仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題

1仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題

仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第1頁雜質分類無機雜質—在原料藥及制劑生產過程中帶入無機物。（藥品降解產生無機雜質可能性小，穩(wěn)定性研究普通不考查）殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產過程中使用有機溶劑殘留。有機雜質—包含工藝中引入雜質和降解產物，通常稱為相關物質。2仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第2頁雜質檢測方法普通物理或化學方法光譜法色譜法3仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第3頁雜質研究是一項系統(tǒng)工程與工藝研究、質量研究其它項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著親密關系，直接關系到上市藥品質量及安全性。藥理活性或毒性雜質—安全性普通雜質，控制純度—有效性雜質產生原因—優(yōu)化工藝，提升生產水平4仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第4頁要做到宏觀與微觀結合，理論與實踐齊飛，才能大開大合、融會貫通。即：(1)針對仿制藥與原研制劑共有降解雜質譜，要“厘清思緒”。(2)針對仿制品中存在特有雜質，要把握好研究與控制“度”。5仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第5頁從宏觀講述雜質對于臨床意義若主成份還未吸收，未能到達目標血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”藥品。處理主要矛盾后再來研究雜質。故“雜質不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開技術指標就一定不是高科技，看不到才是高科技。6仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第6頁質量標準中制訂相關物質檢驗項標準★闡述原料藥質量標準中必須確定相關物質原理

★闡述制劑質量標準中可不確定相關物質情形

當原料藥→0天制劑→至效期，兩個步驟相關物質皆未改變，則可不確定。因制劑質量標準僅關注降解雜質。

▲但注射劑必須確定。（因前幾年“藥害事件”）。仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第7頁雜質譜研究思緒原研制劑雜質譜→仿制原料藥雜質譜→仿制制劑雜質譜。切記與原研原料藥雜質譜無任何關系！所以，重點關注各國藥典原料質量標準中與制劑相同降解雜質即可，省得勞民傷財！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不一樣時，也可參考該思緒。8仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第8頁舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：9仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第9頁知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項后即刻派人購置原研品，最少購置來不一樣時間段3個批號，以知曉該時間點時雜質降解情況和含量?！镫S即，取最新批號樣品進行加速或長久試驗（最少6個月考查），深入觀察雜質降解情況和增加速率，同市場流通樣品做綜合比較分析。10仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第10頁六類仿制藥研發(fā)——

“解讀”現(xiàn)有質量標準……查詢全部制劑與原料藥質量標準。（著重看制劑質量標準，解讀試驗條件、雜質種類、雜質程度；至于原料藥，著重看與制劑相同降解雜質）

依據(jù)剖析結果購置雜質對照品。必要時針對本身特點，確定個性化注冊標準更加好地控制產品質量。所謂“仿品種而不是仿標準”標準。

也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第11頁對原研制劑相關物質“剖析”★

綜合分析現(xiàn)有質量標準，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當降低有機相百分比，使各峰分離度增加。

(3)主成份出峰時間最少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)(4)梯度洗脫流動相配制：最科學為“你中有我，我中有你”——A相為高百分比水相-低百分比有機相、B相為低百分比水相-高百分比有機相（提議最少為10%水相）其次是A相為高百分比水相-低百分比有機相、B相為純有機相。最不科學配制方式：A相為純水相、B相為純有機相。

仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第12頁流動相舉例——左氧氟沙星13仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第13頁其它：如認為現(xiàn)有質量標準確定供試品濃度、波長、進樣量等參數(shù)不合理，欲進行更改，可對它優(yōu)化。不過，要記住，基于現(xiàn)有質量標準測定法系統(tǒng)優(yōu)化與改進過程應在申報資料中給予展現(xiàn)，而非僅陳說最終止果。14仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第14頁取得原研制劑雜質譜(1)分別測定原研制劑相關物質情況（關鍵：積分程度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑最新批號，分別進行長久試驗和加速試驗6個月。

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)取得原研制劑“雜質譜”。

(5)順便采取DAD檢測器測定一下主成份純度。仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第15頁ICH對制劑中雜質研究程度要求【匯報限（即雜質積分限）——解讀為最小峰面積設定】16仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第16頁ICH對制劑中雜質研究程度要求【判定限（需定性、知曉結構式雜質量）——解讀為合成人員“技術瓶頸”】17仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第17頁ICH對制劑中雜質研究程度要求【質控限（即質量標準中普通允許雜質程度，如制訂程度高于此程度，則應有充分依據(jù)）——解讀為超出該程度時，要么同原研制劑、要么經過動物藥理毒理試驗，確證出該雜質程度值】18仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第18頁對比仿制制劑與仿制原料藥要求★針對原研制劑中不增加未知雜質

(1)雜質含量在判定限0.2%以上

仿制品中該雜質能夠存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考評結果該雜質量無改變/不增加。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第19頁★針對原研制劑中不增加未知雜質

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥判定限0.10%以下即可。且6個月考評結果，該雜質量無改變/不增加。注；但考慮到最終臨床使用是制劑，故可再依據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜?，仿制品中無，故無需研究。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第20頁★針對原研制劑中不存在雜質

仿制品存在特有雜質，必須在0.10%~0.20%以下，即便在加速試驗時增加，但只要6個月不超出0.2%也可。

強烈不提議：因雜質量大于上述程度，去進行雜質結構確認與定量，甚至藥理毒理研究，推算出其程度，證實本身產品雜質量小于該程度“鉆牛角尖”作法！

處理方法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等伎倆。（交給制劑員或原料廠工作）對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第21頁★針對原研制劑中不停增加雜質

(1)借鑒現(xiàn)有質量程度值（因是共有降解雜質）。

(2)購置來對照品，驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質量標準中所要求程度值，即便超出原研制劑量亦可（經過縮短使用期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。(4)如超出，可考慮更換輔料、精制原料、采取密封性更加好包裝或是其它方法給予處理。

對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第22頁質量標準確定法——雜質定量法★雖雜質對照品法最為準確，但對照品取得較難。

樂于采取“相對保留時間-校正因子結正當”。

(1)雜質對照品僅用于研究時驗證校正因子和系統(tǒng)適用性試驗用。

(2)校正因子在0.9~1.1時可忽略，超出0.5~5.0時應考慮改變檢測波長，如無法調整，應考慮采取雜質對照品法。

仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第23頁雜質校正因子測定(1)主要是針對降解雜質而言。(2)從國外藥典會或某試驗室購置來（必須有純度值），測得該雜質校正因子。(3)如有些較難得到雜質對照品雜質，也可參考文件報道值，則可直接采取。(4)或經過自我合成制備→結構式確認→取得純度值→測得校正因子。需提醒是：不論何種路徑取得雜質對照品，純度值無需很高，只要該值準確、誤差范圍以內即可。24仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第24頁質量標準確定法★質量標準中應盡可能確定系統(tǒng)適用性試驗：(1)采取雜質對照品如采取對照品法測定雜質A，則可要求該雜質峰與主成份峰含有適當分離度，以確保位于中間雜質B與G能與主成份峰分開，而不能僅要求1.5分離度。(2)采取強破壞試驗法(3)采取最難分離雜質。(也能夠是最難分離兩個雜質峰給予驗證）注意：系統(tǒng)適用性試驗溶液制備，普通情況下，雜質-主成份=1：10025仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第25頁質量標準中采取強破壞試驗法驗證系統(tǒng)適用性經典圖譜26仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第26頁舉例——采取強破壞試驗法出處：中國藥典雙氯芬酸鈉緩釋膠囊27仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第27頁系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典以下系統(tǒng)適用性試驗不合理。28仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第28頁系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典以下系統(tǒng)適用性試驗較為合理。29仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第29頁質量標準確定法★雜質和輔料定位對于已知降解雜質A和B，通常采取對照品法或相對保留時間法，前者需制備對照品并供日常檢測用，后者簡便易行，故推薦后者。檢測制劑時有時會出現(xiàn)輔料峰，保留時間通常較短，可采取“扣除主成份峰相對保留時間多少倍前輔料峰”方法。假如輔料峰位于中間位置，則只能在質量標準中要求：取某輔料、配制成某濃度進樣測定，該輔料峰不計入方法。30仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第30頁質量標準確定法★質量標準中怎樣制訂雜質程度比如：雜質A和B是主成份降解雜質，故其程度值在現(xiàn)有質量標準應有要求，參考即可，（如分別不得過0.7%和1.0%），其它雜質無需再參考現(xiàn)有質量標準，可自行確定為：其它最大單個未知雜質不得過0.5%（可針對某一共有雜質而言），其次單個未知雜質不得過0.2%（針對剩下雜質，遵照ICH要求），全部雜質不得過1.5%（參考現(xiàn)有質量標準總雜質程度值）。絕非按現(xiàn)有質量標準照搬照抄??！31仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第31頁舉例：鹽酸普拉克索片仿制進口質量標準：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設定最小峰面積為0.05%。結果僅檢出1個不停增加雜質（加速試驗和長久試驗結果也證實）和2個大于0.10%雜質，其它雜質均未檢出。

第三步：液質聯(lián)用測定出增加雜質結構式，推算出降解路徑；合成并取得該雜質對照品，質量標準中既可確定采取雜質對照品測定該目標雜質、也可確定采取“相對保留時間-校正因子結正當”。

第四步：對于另2個大于0.10%、但不增加雜質，仿制制劑也應不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質量標準中采取籠統(tǒng)法測定即可。仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第32頁當前，很多研究者為了表達自我對“雜質研究深入和控制強大”，將全部雜質均訂入了質量標準。這種作法是因為未能充分了解制劑質量標準僅關注降解雜質理念！對于不改變雜質因為已在原料藥/輔料中加以了控制，故制劑質量標準中便無需再控制。國外藥典中有些制劑品種質量標準、相關物質檢測項下雜質確定得較為簡單，就是出于此種考慮，絕非是他人偷工減料、質量控制不嚴。33仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第33頁強破壞試驗意義★研究主成份雜質譜、降解路徑和幫助建立相關物質測定法?！锟芍獣灾鞒煞菀资芎螚l件影響，從而來指導處方開發(fā)與工藝設計，預防雜質生成。如易受熱降解，則濕法制粒應被排除，而采取干法制粒。（這才是該試驗最大用處）★雜質產生5~15%最正確（沒有硬性要求）。34仿制藥研發(fā)中雜質研究與控制專題第34頁試驗中細節(jié)與技巧——

“相關物質皆未改變”詳細含義★穩(wěn)定性試驗中：含量與相關物質相輔相成性

(1)相關物質與含量間。（相關物質間見上）

(2)各時間點含量間。（無改變，應在±2.0%）

(3)各時間點相關物質間。（無改變，應在±2.0%）

(4)從首張液相圖譜開始，