乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念

方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科乳腺癌內(nèi)分泌治療新理念乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第1頁乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第2頁乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第3頁乳腺癌內(nèi)分泌治療新理念背景介紹乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展傾向乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略乳癌內(nèi)分泌治療需注意問題乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第4頁乳腺癌主要治療伎倆手術(shù)放療化療內(nèi)分泌治療生物治療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第5頁內(nèi)分泌治療策略：就是去除腫瘤賴以生存雌激素環(huán)境內(nèi)分泌治療方法降低體內(nèi)雌激素生物合成卵巢去勢(手術(shù),放療,GnRH類藥品）芳香化酶抑制劑抑制雌激素與受體結(jié)合與雌激素競爭受體（他莫昔芬）破壞受體功效:（fulvestrant）其它(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer..乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第6頁腫瘤細胞抑制腫瘤生長抗雌激素芳香化酶抑制劑乳腺癌內(nèi)分泌治療雌激素生物合成雌激素生物合成細胞核乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第7頁Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX?ZOLADEX?+NOLVADEX?乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第8頁PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第9頁乳腺癌內(nèi)分泌治療百年發(fā)展史王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s Beatson首次用卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌放療卵巢去勢雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑(AI)第三代AI(瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第10頁現(xiàn)有內(nèi)分泌治療藥品：(一)抗雌激素藥

1．TAM2．法樂通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制劑：

1．非甾體激素：來曲唑，阿那曲唑

2．甾體激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羥孕酮。(四)雄激素(五）促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa）諾雷德（Zzoladex）3.6mg緩釋植入劑乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第11頁三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪肌肉腎上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受體三苯氧胺依西美坦芳香化酶結(jié)合雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長三苯氧胺和依西美坦作用機制乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第12頁內(nèi)分泌治療vs.化療內(nèi)分泌化療作用機制改變腫瘤內(nèi)環(huán)境抑制腫瘤生長阻斷腫瘤復(fù)制以殺死腫瘤細胞對正常細胞影響影響小，副作用小有殺傷，副作用大療效內(nèi)分泌治療化療起效時間相對較慢，2～8周起效相對較快，1～2周起效緩解率50－60%(ER或PR陽性)50-60%緩解期緩解期長，12個月緩解期短，4～6個月毒性反應(yīng)輕微較重生活質(zhì)量很好較差治療費用治療費用較低,<元/月較高，5000–14000元/3周支持治療通常不需要升白、止吐等支持治療住院費用無經(jīng)常需要住院乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第13頁無病生存率總生存率他莫昔芬輔助治療5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第14頁他莫昔芬輔助治療5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第15頁顯著降低復(fù)發(fā)率（14％）和死亡率（9％）降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率骨保護作用耐藥擬雌激素樣作用子宮內(nèi)膜增厚血栓栓塞不良反應(yīng)熱潮紅陰道出血、排液優(yōu)點缺點他莫昔芬輔助治療10年乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第16頁比TAM更有效子宮內(nèi)膜癌血栓栓塞發(fā)生骨質(zhì)丟失脂質(zhì)代謝心血管事件優(yōu)勢潛在危險芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第17頁AI與TAM療效方面差異

TAM耐藥治療時間≤10年潛在對ErbB2陽性療效差A(yù)Is耐藥比TAM療效更加好潛在對ErbB2陽性療效增加乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第18頁二、乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展傾向：

愈加重視尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)：依據(jù)最新結(jié)果制訂治療方案。對危險分級進行研究、修改；乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第19頁內(nèi)分泌治療敏感性劃分：

對內(nèi)分泌治療敏感對內(nèi)分泌治療敏感性不確定對內(nèi)分泌治療不敏感乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第20頁對內(nèi)分泌治療敏感乳腺癌：受體陽性（免疫組化或生化檢測方法）；內(nèi)分泌治療可能提升DFS和總生存率乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第21頁對內(nèi)分泌治療敏感性不確定受體表示數(shù)量低下（<10％細胞表示）或缺乏孕激素受體表示；一些指標提醒可能對內(nèi)分泌治療抵抗（如Her－2過表示對TAM抵抗），較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但內(nèi)分泌敏感和不確定直接確實切界限仍不確定，可能視不一樣治療階段而不一樣（如：淋巴結(jié)累及情況或月經(jīng)情況）這類患者單獨使用內(nèi)分泌治療效果不佳，提議聯(lián)合化療。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第22頁對內(nèi)分泌治療不敏感未檢測到受體表示：

<1％細胞陽性表示。提議化療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第23頁雌、孕激素受體狀態(tài)

與內(nèi)分泌治療療效關(guān)系908070605040302010078104545%緩解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第24頁危險度分級：

淋巴結(jié)情況依然是危險分級最主要指標淋巴結(jié)陰性是低危

4個或以上淋巴結(jié)是高危

1－3個淋巴結(jié)視Her－2表示而定

（Her2檢測提議FISH方法）腫瘤大小

>2cm劃為中－高危新危險度評定指標

Her－2/neu基因腫瘤周圍血管侵犯（尤其是淋巴血管侵犯）乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第25頁乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險度分級低度危險淋巴結(jié)陰性并同時具備以下全部特征標本中病灶大小（pT）≤2cm，且分級b1級腫瘤周血管未被侵犯cHER－2基因沒有過分表示或擴增d年紀≥35歲中度危險淋巴結(jié)陰性且有以下最少一條：標本中病灶大小（pT）≥2cm，或分級b2-3級有腫瘤周血管腫瘤侵犯cHER2基因過分表示或擴增d年紀<35歲陽性淋巴結(jié)1-3個且無HER2過分表示和擴增。高度危險陽性淋巴結(jié)1-3個且HER2過分表示或擴增。陽性淋巴結(jié)4個或以上轉(zhuǎn)移者。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第26頁輔助治療標準：

兩個決定性原因決定治療選擇：

1、對內(nèi)分泌治療反應(yīng)性

ER+orPR+和受體表示程度？

Her－2過表示？

2、復(fù)發(fā)風險復(fù)發(fā)風險:

低危：淋巴結(jié)陰性、對內(nèi)分泌治療敏感、一些低危原因（如：腫瘤小于1cm,分期較早)

高危：淋巴結(jié)陽性，或淋巴結(jié)陰性但有其它危險原因（如：ER-,腫瘤較大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第27頁治療模式Nilnoadjuvantsystemictherapy乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第28頁三、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略NCCN指南，關(guān)于受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，第三代AIs已經(jīng)向TAM金標準地位發(fā)起挑戰(zhàn)；AIs成為絕經(jīng)后乳腺癌治療選擇之一。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第29頁1、絕經(jīng)前患者者輔助性內(nèi)分泌治療病人可選擇接收或不接收卵巢切除去勢或功效抑制；同時聯(lián)合TAM2-3年作為基本選擇。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第30頁1.1.TAM治療2-3年后仍為絕經(jīng)前狀態(tài)應(yīng)完成5年TAM治療；5年TAM輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后，若病人進入絕經(jīng)狀態(tài)，可再接收5年來曲唑治療；若仍處于絕經(jīng)前期，不需要繼續(xù)內(nèi)分泌治療。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第31頁1.2.TAM治療2-3年后若處于絕經(jīng)狀態(tài)：可選擇繼續(xù)完成5年TAM治療，今后再接收5年來曲唑治療；也可考慮切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年輔助內(nèi)分泌治療。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第32頁2、絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療TAM5年為標準選擇。阿那曲唑或來曲唑5年可作為選擇之一。先接收2-3年TAM治療，其間再切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年內(nèi)分泌治療。先接收TAM5年，再切換到來曲唑5年。若有AIs禁忌證,或病人拒絕接收Ais，或者無法耐受AIs毒性反應(yīng)，TAM5-10年為標準選擇乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第33頁四、晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第34頁一、全部乳腺癌患者必須化療嗎？乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第35頁乳腺癌流行病學(xué)發(fā)覺：

在亞洲，LuminalA型乳腺癌婦女約占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev;18(6):1807-1814.N=1028LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部為陰性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第36頁LuminalA型患者：<50歲顯著多于>50歲LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev;18(6):1807-1814.患者分布P<0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified<50歲>50歲乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第37頁LuminalA型早期乳腺癌患者在標準

輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療不能獲益(S8814)入組時間(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)無病生存率絕經(jīng)后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第38頁LuminalA型早期乳腺癌患者在標準

輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療不能獲益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat;113:137-144.DFS(%)5年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573全部患者均為激素敏感性，淋巴結(jié)1-3個：96%；腫瘤分級<3：77%；腫瘤大小<2cm：54%絕經(jīng)前患者1008060402000246810無病生存率(%)HR=1.0295%CI=0.57-1.83P=0.94入組時間(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)1008060402000246810生存率(%)入組時間(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)HR=0.9795%CI=0.44-2.16P=0.94OS(%)5年他莫昔芬+OFS9485他莫昔芬+OFS+AC9388乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第39頁StGallen全球教授共識

LuminalA型患者是內(nèi)分泌治療高度敏感人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist;15(S5):18-28.內(nèi)分泌反應(yīng)性高不完全缺失化療使用界限難以確定化療適應(yīng)癥1)高“風險”患者*2)若仍存疑慮，可考慮多基因標識*腫瘤大小>5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結(jié)≥4個ER與PR缺失ER與PR中度/高表示乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第40頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療決議全部乳腺癌患者必須化療嗎？對于LuminalA型早期乳腺癌患者，在標準輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療并不能帶來額外獲益在亞洲，LuminalA型約占全部患者60%，且<50歲患者顯著多于>50歲患者全球教授共識現(xiàn)已將LuminalA型作為乳腺癌一個特殊亞型推薦首選內(nèi)分泌治療，是否化療需要看疾病危險程度乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第41頁二、內(nèi)分泌治療

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中有怎樣地位？乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第42頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)在全部乳腺癌患者中，盡管大部分會接收輔助治療，不過仍有30%-40%會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨一大挑戰(zhàn)從確診轉(zhuǎn)移性疾病起中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療目標控制疾病與癥狀延長生存降低毒性確保機體功效、社會功效及生活質(zhì)量HuoberJandThurlimannB.BreastCare;4:367-372.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第43頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療方法內(nèi)分泌治療

除非出現(xiàn)威脅生命急性疾病或癥狀非常嚴重疾病，內(nèi)分泌治療是內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首選1內(nèi)分泌治療毒性相對較低2內(nèi)分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主腫瘤有效2化療

腫瘤不只局限在骨或軟組織激素受體陰性婦女或與顯著內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)、或既往內(nèi)分泌治療失敗激素受體陽性患者可考慮接收化療21HuoberJandThurlimannB.BreastCare;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2..BreastCancer:MS39-41.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第44頁乳腺癌內(nèi)分泌治療藥品作用機制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥品：LHRHa(諾雷得)、AI(瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥品：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥品：芙仕得其它作用機制代表藥品：孕激素、雌激素、雄激素王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床;18(5):358-360.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第45頁瑞寧得二線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌

兩項III期臨床研究合并分析BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.隨機分組(1:1:1)患者隨訪至死亡治療中止/接收標準治療客觀進展患者按研究方案隨訪至瑞寧得10mgpo,qd瑞寧得1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要終點至腫瘤進展時間(TTP)緩解率安全性次要終點至治療失敗時間(TTF)緩解連續(xù)時間生活質(zhì)量總生存期他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)絕經(jīng)后乳腺癌瑞寧得10mg組并沒有顯現(xiàn)出顯著療效和安全性優(yōu)勢乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第46頁瑞寧得二線治療較甲地孕酮顯著延長總生存期BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.總生存率(%)4時間(年)0123020406080100P=0.02526.7瑞寧得1mg(n=263)甲地孕酮40mg(n=253)22.5+4.2乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第47頁瑞寧得一線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌

兩項III期臨床研究合并分析北美(0030)和歐洲(0027)兩項大規(guī)模、多中心、隨機、對照、雙盲研究絕經(jīng)后適用內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)隨機1:1瑞寧得1mg/日

+撫慰劑(n=511)他莫昔芬20mg/日+撫慰劑(n=510)主要研究終點至腫瘤進展時間(TTP)腫瘤客觀緩解率耐受性次要研究終點至治療失敗時間(TTF)緩解/臨床獲益連續(xù)時間總生存期Bonneterreetal.Cancer;92:2247–2256.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第48頁瑞寧得較他莫昔芬顯著延長激素受體陽性患者TTPBonneterreetal.Cancer;92:2247–2256.42061218243036時間(月)無進展率(%)020406080100瑞寧得(n=305)他莫昔芬(n=306)P=0.02210.76.4+4.3乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第49頁絕經(jīng)前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬薈萃分析KlijnJGMetal,JClinOncol;19:343-353.研究概況國際(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)開始入組1988年1988年1988年1994年LHRHa諾雷得布舍瑞林諾雷得諾雷得劑量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa給藥方案每個月起始12周為每6周后每8周每個月每個月他莫昔芬劑量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受體狀態(tài)ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知DFI=無病間期乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第50頁LHRHa+他莫昔芬較他莫昔芬單藥顯著提升療效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期(月)12.92.5中位PFS(月)28.75.4客觀緩解率(%)338.829.7KlijnJGMetal,JClinOncol;19:343-353.1.HR=0.78;95%CI=0.63-0.96;P=0.022.HR=0.70;95%CI=0.58-0.853.P=0.03生存概率(%)036912時間(年)100806040200乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第51頁NCCN指南對激素受體陽性

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌治療NCCNGuidelineversion2..BreastCancer:BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接收抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)內(nèi)分泌治療：AI既往未接收抗雌激素治療或既往抗雌激素治療>1年內(nèi)分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經(jīng)前既往接收抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)手術(shù)、放療或藥品去勢(LHRHa)+內(nèi)分泌治療既往未接收抗雌激素治療單純抗雌激素治療或卵巢功效抑制+內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第52頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療決議內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中有怎樣地位？對于內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌，內(nèi)分泌治療是首選！總體上，第三代芳香化酶抑制劑療效好于他莫昔芬乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第53頁三、為何還需要新藥品？乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第54頁內(nèi)分泌治療對受體陽性患者必要性因為化療相關(guān)毒性，對于適當患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接收連續(xù)內(nèi)分泌治療化療應(yīng)該留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第55頁沒有內(nèi)分泌治療新藥年代治療模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.能夠選擇藥品很有限患者不得不提早接收化療他莫昔芬輔助或一線治療他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)他莫昔芬治療后12個月以上無復(fù)發(fā)瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮瑞寧得輔助治療瑞寧得治療后復(fù)發(fā)瑞寧得治療后12個月以上無復(fù)發(fā)依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑依西美坦直線代表沒有重新接收既往治療虛線代表有重新接收既往治療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第56頁出現(xiàn)內(nèi)分泌治療新藥以后治療模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.能夠選擇藥品增加患者可深入延緩化療他莫昔芬輔助或一線治療他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)他莫昔芬治療后12個月以上無復(fù)發(fā)瑞寧得輔助治療瑞寧得/來曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞寧得治療后復(fù)發(fā)瑞寧得治療后12個月以上無復(fù)發(fā)依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞寧得/來曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞寧得/來曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直線代表沒有重新接收既往治療虛線代表有重新接收既往治療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第57頁內(nèi)分泌治療新藥出現(xiàn)前后可能治療路徑比較RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.510024681012新藥出現(xiàn)前新藥出現(xiàn)后乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第58頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療決議為何還需要新藥品？只要患者為激素敏感型，就應(yīng)該盡可能讓她們接收連續(xù)內(nèi)分泌治療，但他莫昔芬和AI等有限治療選擇可能使得部分患者不得不提早接收化療出現(xiàn)內(nèi)分泌治療新藥后，對于激素敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不論在治療選擇和連續(xù)內(nèi)分泌治療時間上都得到了深入擴充，使得患者防止提早接收化療乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第59頁四、認識芙仕得……乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第60頁芙仕得：轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療全新選擇一個新型雌激素受體(ER)拮抗劑結(jié)合、阻斷并下調(diào)雌激素受體對雌激素受體沒有激動作用同類藥品中第一個與眾不一樣作用機制肌肉注射，每個月一次已在包含美國和歐洲在內(nèi)全球70多個國家/地域獲準，其中亞太地域11個國家/地域已上市，包含中國乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第61頁芙仕得與其它抗雌激素藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式比較ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得(氟維司群)7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亞磺?；?壬烷基]-雌體-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇

7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3FaslodexProductMonograph..乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第62頁

芙仕得：獨特且與眾不一樣作用機制與他莫昔芬或AI不一樣，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導(dǎo)通路1-3芙仕得結(jié)合并阻斷ER信號傳導(dǎo)通路，加速了ER降解與丟失所以，ER經(jīng)過其它被認為能引發(fā)耐藥路徑激活概率更小(如生長因子介導(dǎo)機制)芙仕得獨特作用機制可能帶來臨床獲益4-5取得連續(xù)腫瘤緩解4延緩耐藥產(chǎn)生51.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.

DowsettMetal.BreastCancerResTreat;93:S11-S18.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第63頁輔助治療后復(fù)發(fā)絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性患者疾病危機階段快速進程侵襲性疾病轉(zhuǎn)移至高風險部位，需要馬上進行醫(yī)療干預(yù)需要全身性治療高癥狀性有生命危險中度內(nèi)臟負荷中速病程在主要部位發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移）更高疾病負擔；大范圍/多處/分散轉(zhuǎn)移迫切疾病危機需要對癥治療癥狀低度內(nèi)臟負荷慢速或中速病程有可能發(fā)生骨轉(zhuǎn)移低風險度內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肺轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移等）1至2處離散轉(zhuǎn)移輕微癥狀高骨負荷慢速或中速病程承重骨轉(zhuǎn)移極少癥狀慢速病慢速病程極少骨轉(zhuǎn)移（非承重骨）/低風險軟組織轉(zhuǎn)移（如皮膚/淋巴等）無癥狀A(yù)類患者B類患者D類患者E類患者C類患者64是否能夠?qū)ν砥谌橄侔┗颊哌M行以下分類？乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第64頁A類患者慢速病程B類患者高骨負荷D類患者中度內(nèi)臟負荷E類患者疾病危機階段C類患者低度內(nèi)臟負荷65輔助治療復(fù)發(fā)絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性可能氟維司群治療優(yōu)勢人群乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第65頁芙仕得顯著降低雌激素受體(ER)表示NS=無統(tǒng)計學(xué)差異ERH評分均值±1SEM撫慰劑(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes;61:6739–6746.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第66頁芙仕得顯著降低孕激素受體(PgR)表示NS=無統(tǒng)計學(xué)差異PgRH評分均值±1SEM撫慰劑(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertsonJFR,etal.CancerRes;61:6739–6746.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第67頁未成熟大鼠中子宮營養(yǎng)作用及抗子宮營養(yǎng)作用

芙仕得抑制雌激素受體活性，無激動作用他莫昔芬他莫昔芬+雌二醇芙仕得芙仕得

+雌二醇對照雌二醇子宮重量(mg/100g體重)對照0.010.1110他莫昔芬劑量(mg/kg)050100150200250050100150200對照0.0250.050.10.20.5芙仕得劑量(mg/kg)250單用他莫昔芬增加子宮重量他莫昔芬不完全阻斷雌二醇刺激作用單用芙仕得不增加子宮重量(無激動作用)芙仕得拮抗雌二醇子宮營養(yǎng)作用，呈劑量依賴性，劑量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第68頁芙仕得抑制腫瘤生長時間為他莫昔芬兩倍

他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長抑制作用OsborneCK,etal.JNatlCancerInst1995;87:746–750.平均腫瘤體積(mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第69頁他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長抑制作用

芙仕得能抑制對他莫昔芬耐藥腫瘤生長OsborneCK,etal.CancerChemotherPharmacol1994;34:89–95.0200400020406080100120他莫昔芬+芙仕得100300500天平均腫瘤體積(mm3)他莫昔芬芙仕得乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第70頁芙仕得：新型抗雌激素藥品他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受體下調(diào)雌激素受體無類雌激素樣激動作用他莫昔芬耐藥療效芙仕得更符合激素受體陽性乳腺癌患者理想內(nèi)分泌治療藥品標準乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第71頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療決議：總結(jié)與結(jié)語并非全部乳腺癌患者都需要化療，對于LuminalA型早期乳腺癌，在標準輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療并沒有帶來額外獲益全部乳腺癌患者中約四成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，對于激素受體陽性患者，內(nèi)分泌治療是首選，而且如有可能應(yīng)盡可能延長內(nèi)分泌治療時間芙仕得作為新型抗雌激素藥品，更符合激素受體陽性乳腺癌患者理想內(nèi)分泌治療藥品標準乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第72頁五、乳癌內(nèi)分泌治療需注意問題1、絕經(jīng)期界定問題;2、Her-2在內(nèi)分泌治療中作用;3、AIs輔助治療合理時間?4、AIs可否用于受體陰性乳癌？5、內(nèi)分泌治療骨質(zhì)疏松問題;乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第73頁1、絕經(jīng)期界定問題在乳腺癌臨床研究中，絕經(jīng)界定有著不一樣標準。因為絕經(jīng)是否對于乳腺癌內(nèi)分泌藥品選擇至關(guān)主要，年NCCN指南對此作了明確界定。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第74頁絕經(jīng)標準：停經(jīng)≧2年；既往接收了雙側(cè)卵巢切除術(shù)。

(1)年紀≧60歲。

(2)若年紀<60歲，必須具備以下兩個條件才可界定為絕經(jīng)：①在不接收化療、TAM、托瑞米酚治療或卵巢抑制干預(yù)下，閉經(jīng)≧12個月；②FSH和雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍；假如病人在服用TAM或托瑞米酚過程中出現(xiàn)閉經(jīng)，而且病人年紀<60歲，只有FSH和雌激素到達絕經(jīng)期水平，才可界定為絕經(jīng)。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第75頁化療常造成絕經(jīng)前期病人閉經(jīng)這主要決定于化療方案組成和病人年紀有研究發(fā)覺化療引發(fā)閉經(jīng)，并不意味著卵巢功效障礙，不少化療所致閉經(jīng)病人，其雌2醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。AIs用于絕經(jīng)前病人時，會反饋性引發(fā)病人促性腺激素分泌，在月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑3-7d就可有效誘發(fā)卵巢排卵。一項相關(guān)研究發(fā)覺接收來曲唑治療22例病人中，4例出現(xiàn)意外妊娠。乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第76頁2、Her-2在內(nèi)分泌治療中作用Her-2表示狀態(tài)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療選擇當前尚在探討中。對于Her-2過分表示激素受體陽性絕經(jīng)后病人，AIs較TAM可取得更高臨床緩解率，研究樣本還相對較?。唤淌诮M認為還不宜推薦應(yīng)用Her-2狀態(tài)來指導(dǎo)輔助性內(nèi)分泌治療方案設(shè)計；不少臨床醫(yī)生還是傾向于對Her-2過分表示絕經(jīng)后病人，選擇應(yīng)用AIs.乳腺癌內(nèi)泌治療的新理念第77頁3、AIs輔助治療合理時間?ATAC和MA-17這兩個輔助應(yīng)用AIs最長試驗，當前都還未提供完整治療參數(shù)評價.當前已經(jīng)有兩項試驗擬對AIs治療時限進行評價NSABPB33(依希美坦)和MA-17(來曲唑)兩個隨機對照研究項目，將在AIs繼續(xù)用至10年后，繼續(xù)應(yīng)用該藥至11-15年，并與交慰劑進行比較，以評價AIs輔助應(yīng)用合理