間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座

間充質(zhì)干細(xì)胞

功效及臨床應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第1頁MSC簡(jiǎn)介MSC安全性評(píng)價(jià)MSC功能與應(yīng)用中國的政策間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第2頁間充質(zhì)干細(xì)胞介紹1#間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第3頁間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcells，MSC），起源于發(fā)育早期中胚層，1968年MSC在骨髓中發(fā)覺，后發(fā)覺其含有多向分化潛能、造血支持和促進(jìn)干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)而日益受到人們關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第4頁BM-MSC接種在珊瑚狀羥基磷灰石微載體（3小時(shí)后掃描電鏡500X）——TissueEng;8(6):911-920間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第5頁間充質(zhì)干細(xì)胞沒滿4X長(zhǎng)滿4X間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第6頁間充質(zhì)干細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)特定表面標(biāo)志

陽性(≧95%)陰性(≦2%)CD105CD45CD73CD34CD90CD14orCD11bCD79orCD19HLA-DR多向分化潛能

體外分化能力:軟骨，成骨，脂肪TheInternationalSocietyForCellTherapyCytotherapy,8:315-317,判定標(biāo)準(zhǔn)（最低標(biāo)準(zhǔn)）：間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第7頁AnnuRevPathol;6457-478間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第8頁無處不在MSC脂肪骨髓臍帶臍帶血牙髓外周血胸腺羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第9頁富含MSC人體組織圖片來自網(wǎng)絡(luò)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第10頁年紀(jì)與骨髓MSC含量改變間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第11頁研究里程碑安全1，1995年間充質(zhì)干細(xì)胞首次應(yīng)用于臨床治療，評(píng)價(jià)血液腫瘤患者使用后安全性和有效性。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第12頁研究里程碑2，1999年science發(fā)表文章，首次證實(shí)MSC多向分化能力！分化間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第13頁研究里程碑3，年ExpHematol和blood發(fā)表文章，首次證實(shí)MSC含有免疫抑制能力！免疫調(diào)整間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第14頁研究里程碑4，年國際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ISCT）頒布了間充質(zhì)干細(xì)胞定義（最低判定標(biāo)準(zhǔn)）。統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第15頁研究里程碑5，年Osiris企業(yè)申報(bào)MSC作為藥品上市得到加拿大FDA同意，MSC臨床應(yīng)用到達(dá)一個(gè)歷史性高度！MSC藥品間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第16頁1，活性差、功效低間充質(zhì)干細(xì)胞（自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）2，臍血單個(gè)核細(xì)胞（mononuclearcell，不是monocytes）冒充間充質(zhì)干細(xì)胞（部分醫(yī)院和企業(yè)）3，干細(xì)胞制劑里添加各種藥品（激素）4，治療方案沒有經(jīng)過優(yōu)化5，各種忽悠干細(xì)胞類型，比如：外周血干細(xì)胞（外周血含有少許間充質(zhì)干細(xì)胞，但當(dāng)前無法擴(kuò)增到臨床所需細(xì)胞數(shù)）、母乳干細(xì)胞（退一步說，即使母乳里含有干細(xì)胞，但經(jīng)過胃酸和腸道消化，早就死翹翹了）、植物干細(xì)胞、心臟干細(xì)胞（專業(yè)上有心肌干細(xì)胞）等負(fù)面消息（包含無效）特點(diǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第17頁MSC新了解CellImmunol;272(2):112-116MSC是機(jī)體免疫系統(tǒng)安全信號(hào)起源！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第18頁血液病1994年Matzinger提出“dangermodel”關(guān)鍵：免疫系統(tǒng)只關(guān)心其是否受到損壞來開啟免疫反應(yīng)或誘導(dǎo)免疫耐受受到損壞（dangerous）活化APC活化T-cell未受到損壞（notdangerous）誘導(dǎo)免疫耐受signals遺憾：當(dāng)初沒有明確包括dangeroussignals和safesignals定義和內(nèi)涵。DangerModel間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第19頁應(yīng)用受限年Matzinger提出詳細(xì)“dangeroussignals”SignalsDangeroussiganlsSafesignalsendogenous:Hsp,DNA,RNA,TNF,CD40L

exogenous:unmethylatedCpGsequencesinmicrobial（年）??意義：能夠解釋更多免疫學(xué)現(xiàn)象，成功地解釋了壞死細(xì)胞為何能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)。DangerModel間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第20頁應(yīng)用受限MSCs是免疫系統(tǒng)“安全信號(hào)”起源acutephasechronicphasesafesignalsself-MSCsCellImmunol.;272(2):112-6MSC在免疫中作用間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第21頁思考人體含豐富的MSCMSC具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能為何還會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾?。块g充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第22頁間充質(zhì)干細(xì)胞安全性評(píng)價(jià)2#間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第23頁“成瘤性/致癌”擔(dān)憂和恐懼是干細(xì)胞臨床應(yīng)用最大障礙！擔(dān)憂和恐懼最早起源是胚胎干細(xì)胞強(qiáng)致癌性，包含以后iPS。Whataboutmesenchymalstemcell(間充質(zhì)干細(xì)胞)？Thinkabouthemopoieticstemcell(造血干細(xì)胞)！不是全部干細(xì)胞都含有成瘤性/癌變！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第24頁1，間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛存在于人體中，包含外周血、骨髓、脂肪、全部組織器官基質(zhì)（AnnMed;37(7):469-479）。假如間充質(zhì)干細(xì)胞含有成瘤性，那么腫瘤一定伴伴隨每個(gè)人完整人生！2，每次患者輸血或造血干細(xì)胞移植（骨髓移植），都伴伴隨輸入少許間充質(zhì)干細(xì)胞。但從來沒有證據(jù)證實(shí)輸血和造血干細(xì)胞移植能造成腫瘤出現(xiàn)！3，間充質(zhì)干細(xì)胞作為藥品，已經(jīng)在國外上市，那是否意味著安全性已經(jīng)得到國外認(rèn)可？能否得到中國教授、醫(yī)生、民眾認(rèn)可？值得反思三點(diǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第25頁安全性評(píng)價(jià)臨床使用安全性報(bào)道：------JGastroenterolHepatol;27Suppl2112-120------StemCellsTranslMed;1(10):725-731間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第26頁安全性評(píng)價(jià)臨床使用安全性報(bào)道：------StemCellsDev;22(24):3192-3202------JTissueEngRegenMed;5(2):146-150間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第27頁安全性評(píng)價(jià)臨床使用安全性報(bào)道：8個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs）發(fā)覺MSC治療組和對(duì)照組感染率沒有差異，明確提出MSC治療不會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，MSC治療組和對(duì)照組在惡液質(zhì)和成瘤方面沒有差異。JInvasiveCardiol18:552–556；ChinMedJ(Engl)117:1443–1448；JAmCollCardiol54:2277–2286；StemCells28:1099–1106；ClinPharmacolTher83:723–730；Leukemia22:593–599；ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi34:107–110(Chinese)；JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearch11:1277–1279(Chinese)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第28頁安全性評(píng)價(jià)臨床使用安全性報(bào)道：

對(duì)當(dāng)前大量臨床試驗(yàn)文件進(jìn)行分析（Meta-Analysis），發(fā)覺MSC輸入治療與發(fā)燒存在一定關(guān)聯(lián)性，而與其它文件所報(bào)道不良反應(yīng)沒有必要聯(lián)絡(luò)，認(rèn)為MSC治療是安全。

PLoSOne;7(10):e47559間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第29頁

MSC治療軟骨損傷，41個(gè)病人45個(gè)關(guān)節(jié)軟骨，最長(zhǎng)觀察11年5個(gè)月，沒發(fā)覺患者得腫瘤等副作用，證實(shí)了MSC長(zhǎng)久安全性！

JTissueEngRegenMed;5(2):146-150.安全性評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第30頁風(fēng)險(xiǎn)控制基因組穩(wěn)定性體外擴(kuò)增導(dǎo)致的基因突變微生物病毒細(xì)菌支原體輔料素內(nèi)毒素胎牛血清殘留穩(wěn)定性評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第31頁Array-CGHandcytogeneticanalysesshowedthatBM-MSCsexpandedinvitrodidnotshowchromosomalabnormalities.TelomeraseactivityandhTERTtranscriptswerenotexpressedinanyoftheexaminedculturesandtelomeresshortenedduringthecultureperiod.(CancerRes;67(19):9142-9149)P14P18穩(wěn)定性評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第32頁穩(wěn)定性評(píng)價(jià)P30AlthoughhUC-MSCswithgenomicalterationsdonotundergomalignanttransformation,periodicgenomicmonitoringanddonormanagementfocusingongenomicstabilityarerecommendedbeforethesecellsareusedforclinicalapplications.

(CellDeathDis;4e950)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第33頁生產(chǎn)工藝管理要求《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（試行）——干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制》明確提出要求：“應(yīng)制訂干細(xì)胞采集、分離和干細(xì)胞（系）建立標(biāo)準(zhǔn)操作及管理程序，并在符合GMP要求基礎(chǔ)上嚴(yán)格執(zhí)行?！盙MP級(jí)車間間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第34頁歐盟GMP關(guān)鍵點(diǎn)（Cytotherapy;17(2):128-139）間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第35頁間充質(zhì)干細(xì)胞功效及應(yīng)用3#間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第36頁多向分化免疫調(diào)整能力消炎能力促進(jìn)器官特異性干細(xì)胞增殖修復(fù)組織器官軟骨損傷/缺損、血管新生GVHD、自免肝、RA、SLE、移植排斥各種炎癥、腦水腫、潰瘍性結(jié)腸炎肝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再障心梗、中風(fēng)間充質(zhì)干細(xì)胞功能應(yīng)用多重治療機(jī)制，但有偏重！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第37頁MSC研究差異性CellCycle;9(15):2923-2924間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第38頁MSC分泌趨化受體（綠色）和趨化因子（藍(lán)色）——StemCells;26(9):2287-2299MSC含有很強(qiáng)趨化性間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第39頁CellStemCell;5(1):54-63MSC在肺部滯留，激活TSG-6高表示。MSC在肺部去除和激活間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第40頁ControlNudeNOD/SCIDNudeBalb/cBalb/cMSCMSCFibroblastFibroblastMSC體內(nèi)代謝ZangiL,etal.StemCells;27:2865-2874天數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第41頁Circulation;112(10):1451-1461Cytotherapy;肺部沒有損傷肺部有損傷間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第42頁Circulation;112(10):1451-1461間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第43頁臍帶MSC和骨髓MSC（細(xì)胞因子表示）BiologyofBloodandMarrowTransplantation

13:1477-1486,我們結(jié)果:Haematologica.;91:1017-26CytokineUC-MSCBM-MSCIL-6+++LIF++IL-3--GM-CSF++-G-CSF+-SDF-1+++M-CSF++VEGF++++FLt-3++SCF++++β2MG++++間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第44頁評(píng)價(jià)MSC質(zhì)量克隆形成能力細(xì)胞大小免疫調(diào)節(jié)能力分泌細(xì)胞因子的量間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第45頁MSC免疫調(diào)節(jié)因子趨化因子營養(yǎng)因子血管再生因子抑制疤痕因子抗凋亡因子HGF、TGF-β1、PGE2、IDORANTES、SDF-1α、MIP-1α、MCP-1HGF、NGF、FGF-2、PDGF-AA、PDGF-BB、EGFVEGF165、FGF-2、EGF、PDGF-AA、PDGF-BB、HGF、FGF-2VEGF165、FGF-2、HGFStemCells;33(6):1878-1891間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第46頁空氣潔凈度臍帶>脂肪>骨髓影響MSC質(zhì)量原因MSC功效來源病理生理細(xì)胞活率體外培養(yǎng)健康>患者培養(yǎng)營養(yǎng)年青>年老活率越高越好間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第47頁概念差異臨床研究：clinicalstudy

是以人體疾病診療、治療、預(yù)后、病因和預(yù)防為主要研究?jī)?nèi)容。臨床試驗(yàn)：clinicaltrial指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥品作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥品吸收、分布、代謝和排泄，目標(biāo)是確定試驗(yàn)藥品療效與安全性。臨床試驗(yàn)普通分為I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)和EAP（expandedaccessprogram）臨床試驗(yàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第48頁間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)：全球（554+115項(xiàng)）-11-1搜索詞結(jié)果間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第49頁間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)：中國（109+9項(xiàng)）-11-1搜索詞結(jié)果間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第50頁全球分布（區(qū)域）間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第51頁Upto-11-01MSC全球clinicaltrials項(xiàng)目間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第52頁完成臨床試驗(yàn)發(fā)表文章病種MSC免疫系統(tǒng)心血管造血系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)GVHD、腎移植Crohn’s病、RA急性心梗、心肌缺血、心衰難治性心絞痛、擴(kuò)張型心肌病下肢缺血再障、GVHD帕-羅二氏綜合征脊髓損傷、MS膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨缺損骨發(fā)育不全支氣管肺發(fā)育不全COPD間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第53頁MSC質(zhì)量最佳治療方案最佳治療效果間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第54頁間充質(zhì)干細(xì)胞美國FDA對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療支持！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第55頁間充質(zhì)干細(xì)胞國家年份企業(yè)細(xì)胞起源適應(yīng)癥加拿大FDA美國Osiris企業(yè)骨髓GVHD韓國FDAFCB-Pharmicell企業(yè)自體骨髓急性心梗韓國FDAMedi-post企業(yè)臍帶血退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷韓國FDACuepistem企業(yè)自體脂肪復(fù)雜性Crohn病并發(fā)肛瘺新西蘭FDA美國Osiris企業(yè)骨髓GVHD瑞士FDA美國Osiris企業(yè)骨髓GVHD作為藥品上市：間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第56頁慎用癥：嚴(yán)重精神病史，當(dāng)前病情仍未穩(wěn)定者；腫瘤或癌癥患者（取決于使用目標(biāo)）；高度過敏體質(zhì)或有嚴(yán)重過敏史（產(chǎn)品輔料）；極個(gè)別期望值過高，或者不切合實(shí)際要求者；間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第57頁免疫性疾病間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第58頁WorldJStemCells;6(5):526-539間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第59頁WorldJStemCells;6(5):526-539間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第60頁Thebalancebetweentheseopposingpathwaysmayservetopromotehostdefenseononehandandatthesametimecreatealoopthatpreventsexcessivetissuedamageandpromotesrepair.

(CellStemCell;13(4):392-402.)間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第61頁不一樣起源MSC免疫功效比較臍帶MSC免疫抑制功效優(yōu)于健康人和SLE患者骨髓MSC，而且MHC-I類抗原表示量最低。JImmunol;193(9):4381-4390間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第62頁思考現(xiàn)在免疫學(xué)認(rèn)識(shí)是否足以解釋MSC臨床現(xiàn)象？間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第63頁MSC免疫調(diào)整能力aGVHD組MSC治療組小鼠GVHD臨床表現(xiàn)：倦怠、納差、消瘦、體重下降、

弓背、脫毛、腹瀉等間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第64頁免疫重建胸腺組織含有可塑性，可經(jīng)過治療阻止或恢復(fù)胸腺功效。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第65頁我們證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)胸腺發(fā)育和免疫系統(tǒng)重建！CellMolImmunol;11(3):275-284間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第66頁骨髓MSC治療GVHDaphaseIIstudy.Lancet;371(9624):1579-1586間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第67頁中國第一例-9-26造血干細(xì)胞移植治療后，出現(xiàn)移植物抗宿主病（GVHD），表現(xiàn)為腹瀉、皮疹瘙癢、肝臟損傷等，外周靜脈輸入間充質(zhì)干細(xì)胞后，腹瀉及皮疹消失、肝功效正常，血象顯示造血干細(xì)胞正常造血。臍帶MSC治療GVHD病例1間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第68頁肝功效改進(jìn)12/12（100%）腹瀉次數(shù)降低5/6（83.3%）皮疹消退12/12（100%）口干眼干1/1（100%）血象改進(jìn)3/3（100%）道培醫(yī)院治療12例患者情況GVHD表現(xiàn)：生存率100%間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第69頁類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）T細(xì)胞介導(dǎo)全身性本身免疫性疾病，因?yàn)椴∪嗣庖吣褪軝C(jī)制缺失，造成關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第70頁患者，女性，26歲，類風(fēng)濕病史10年。癥狀：頭昏,疲勞乏力、頸椎僵硬,雙手指骨關(guān)節(jié)變形、腫脹，活動(dòng)受限，胃腸功效也減退，食欲不振，精神萎靡。08年8月5日，進(jìn)行UC-MSC移植治療。第二天，手指顯著消腫，其它關(guān)節(jié)腫脹也消退，全身癥狀顯著減輕，胃腸功效逐步恢復(fù)，精神狀態(tài)良好，現(xiàn)在可正常工作。MSC治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎《悲喜孕事》間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第71頁MSC治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎StemCellsDev;22(24):3192-3202治療方案：前三個(gè)月，每個(gè)月一次，再隔2-3個(gè)月，第4次治療。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第72頁異體骨髓MSC治療Crohn’s病多中心、II臨床研究ClinGastroenterolHepatol;12(1):64-71間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第73頁臍帶MSC治療SLE40名活動(dòng)期SLE患者（死亡3例），1x106/kg，在第0天和第7天各靜脈注射一次。沒有對(duì)癥組。amulticenterclinicalstudy.ArthritisResTher;16(2):R79間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第74頁MSC在腎移植中應(yīng)用ARandomizedControlledTrial.JAMA;307(11):1169-1177腎移植2周后，外周靜脈輸入自體骨髓MSC(1?2)x106/kg間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第75頁間充質(zhì)干細(xì)胞組織器官損傷性疾病間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第76頁異體骨髓MSC治療COPD（慢阻肺）QualityofLife？每個(gè)月一次，連續(xù)4次，1x108MSC/次。Chest;143(6):1590-1598間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第77頁自體骨髓MSC治療多發(fā)性硬化癥（MS）anopen-labelpre-test:post-teststudywithblindedoutcomeassessments10名患者，8名健康者，治療一次，(1-2)x106/kg，觀察1年。Trials;1262間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第78頁自體脂肪MSC治療膝骨關(guān)節(jié)炎1x108AD-MSC關(guān)節(jié)腔注射能有效改進(jìn)膝蓋關(guān)節(jié)功效，降低疼痛。StemCells;32(5):1254-1266間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第79頁異體骨髓MSC治療心肌梗塞隨機(jī)、雙盲臨床研究：心肺功效顯著改進(jìn)，左心室射血分?jǐn)?shù)顯著提升。沒有統(tǒng)計(jì)再次心臟血管堵塞情況。急性心梗再通后，外周靜脈輸入(0.5-5)x106/kgMSC，一次治療。JAmCollCardiol;54(24):2277-2286間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第80頁臍帶MSC治療心肌梗塞多中心II期研究：心肌活力顯著增強(qiáng)，左心室射血分?jǐn)?shù)顯著提升。沒有統(tǒng)計(jì)再次心臟血管堵塞情況。。急性心梗再通后，冠脈介入注射6x106MSC，一次治療。BMCMed;13162間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第81頁自體骨髓MSC治療慢性脊髓損傷損傷局部介入注射5x106MSC，一次治療。StemCellResTher;5(6):126間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第82頁異體骨髓MSC治療兒童骨發(fā)育不全MSC治療后，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和骨密度增加。三個(gè)病人，沒有對(duì)照組，沒提及治療方案。NatMed1999;5(3):309-313間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第83頁骨髓MSC治療心肌缺血12個(gè)月后，6-minutewalktest31個(gè)病人MSC細(xì)胞數(shù)為(2-20)x107/人治療一次經(jīng)心內(nèi)膜干細(xì)胞注射（TESI）短期效果：提升生活質(zhì)量，改進(jìn)心臟功效。JAMA;308(22):2369-2379間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第84頁模型鼠治療組正常鼠MSC治療腦中風(fēng)臍帶MSC治療，缺血區(qū)血管密度增加，提升缺血區(qū)血供！MCAO(中腦動(dòng)脈閉塞)ratmodel間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第85頁患者，男性，26歲，突發(fā)大面積腦梗塞，全身癱瘓，著名教授診療，“他們可能不能再坐起來了”。07年12月，08年7月5日兩次輸入患者兒子臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，當(dāng)前患者恢復(fù)了四肢知覺，談笑自若，與正常人沒有區(qū)分?；颊咦孕行凶叩结t(yī)院進(jìn)行第二次干細(xì)胞治療。MSC治療腦梗塞間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第86頁MSC治療糖尿病足間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第87頁

田某某，女，22歲，因面部紅斑，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，經(jīng)激素沖擊治療無效，出現(xiàn)雙側(cè)股骨頭壞死，今后患者出現(xiàn)頭暈、疲乏，經(jīng)第四軍醫(yī)大學(xué)從屬醫(yī)院診療為再生障礙性貧血。

患者于年元月份入院檢驗(yàn)，

血常規(guī)提醒：WBC2.8×109/L，Hb：76g/L，PLT31×109/L，血沉80mm/h，MR提醒雙側(cè)股骨頭無菌性壞死。MSC治療再障間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第88頁診療：

1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡；

2.慢性再生障礙性貧血中度貧血；

3.雙側(cè)股骨頭無菌性壞死。處理及效果：

經(jīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞8×107靜脈輸注，六周后再次輸注，復(fù)查血常規(guī)提醒：WBC3.7×109/L，Hb：90g/L，PLT45×109/L，血沉下降至40mm/h，腹部B超提醒肝膽腎胰未見顯著異常。MR提醒雙側(cè)股骨頭無菌性壞死，與原片對(duì)照無進(jìn)展。十二周后第三次輸注，全身靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞4×107靜脈輸注，雙側(cè)股骨頭插管（髂外動(dòng)脈內(nèi)旋支），分別給予1×107干細(xì)胞，局部酸困不適減輕，面部紅斑消退，面色紅潤(rùn)，半年后生化及血常規(guī)正常。

間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第89頁任xx，男76歲，因患銀屑病，經(jīng)各方治療效果不佳，長(zhǎng)久服用甲氨蝶呤，3年前出現(xiàn)腹脹，下肢水腫，于年入院診療為銀屑?。t皮病型），肝硬化失代償期大量腹水，低蛋白血癥，下肢水腫重度，經(jīng)肝動(dòng)脈插管注入間充質(zhì)干細(xì)胞1×108/80ml，術(shù)中無不良反應(yīng)，次日全身皮膚瘙癢停頓，脫屑大幅降低，兩月后患者皮膚呈局灶恢復(fù)。MSC治療銀屑病并發(fā)肝硬化間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第90頁患者治療前后體征改變統(tǒng)計(jì)前后間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第91頁朱××：女，27歲，年開始身體不適，年3月確診為卵巢早衰。去過多家三甲醫(yī)院診治，醫(yī)生提議服用雌激素治療，直至50歲。年5月開始服用雌激素。

年9月，經(jīng)朋友介紹，來醫(yī)院進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療。兩周后潮熱癥狀顯著減輕，1個(gè)月后停用雌激素。到當(dāng)前為止，應(yīng)用干細(xì)胞治療3次（1次/月）。提議治療6次以上。當(dāng)前月經(jīng)周期基本正常，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好。間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第92頁治療后骨密度增加大約5.7%

治療后骨密度增加大約2%<Before> <After>BMD0.5217g/cm2BMD0.5309g/cm2<Before> <After>BMD0.5601g/cm2BMD0.5918g/cm2<SpineRegion>松質(zhì)骨Mrs.Na(Female/78)<HipRegion>密質(zhì)骨間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第93頁MSC治療放射性肺損傷MSC尾靜脈注射，治療放射性肺損傷大鼠模型。28天后，組化染色提醒MSC治療降低肺部炎癥滲出、降低肺纖維化形成。Cytotherapy;17(5):560-570間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第94頁MSC治療放射性肺損傷MSC治療放射性肺損傷，在于降低肺部炎癥、降低肺上皮細(xì)胞凋亡；降低促纖維化因子表示，從而預(yù)防肺纖維化形成。Cytotherapy;17(5):560-570間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第95頁MSC治療放射性腸損傷CellDeathDis;4e685間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第96頁MSC治療肝病在clinicaltrials登記注冊(cè)項(xiàng)目數(shù)（-11-1）間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第97頁應(yīng)用受限MSCs及其向肝細(xì)胞分化后肝細(xì)胞樣細(xì)胞（HLCs）功效比較：間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第98頁MSCsHLCs免疫調(diào)整能力減弱分泌HGF降低趨化能力減弱急性肝衰竭療效減弱MSCs及其向肝細(xì)胞分化后肝細(xì)胞樣細(xì)胞（HLCs）功效比較：結(jié)論：直接用MSCs治療急性肝衰竭療效優(yōu)于分化后HLCs。Cytotherapy;16(3):309-318.間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第99頁我國肝衰竭患者2年死亡率1，我國報(bào)道肝衰竭病死率為73.9%，其中急性肝衰竭為87.8%、亞急性肝衰竭為69.3%、慢性肝衰竭為66.5%，凝血功效越差，病死率越高（臨床肝膽病雜志,25(5):352-354）；2，中山大學(xué)傳染病醫(yī)院（3附院）肝衰竭2年死亡率到50%（和MSCs治療組沒差異）（Peng,L.,D.Y.Xie,etal.().Hepatology54(3):820-828.）。3，北京302醫(yī)院肝衰竭2年死亡率到60%，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療后降低到30%（Shi,M.,Z.Zhang,etal.().StemCellsTranslMed1(10):725-731）。間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第100頁肝衰竭患者選擇肝衰竭肝移植間充質(zhì)干細(xì)胞失敗成功優(yōu)先間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第101頁MSC治療肝病多重機(jī)制StemCellRes;11(3):1348-1364間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第102頁1#文件題目:AutologousbonemarrowmesenchymalstemcelltransplantationinliverfailurepatientscausedbyhepatitisB:short-termandlong-termoutcomes(Hepatology;54(3):820-828)結(jié)論:短期內(nèi)能改進(jìn)肝功效，但長(zhǎng)久沒有效果。治療方案:

骨髓起源MSC，治療1次，肝動(dòng)脈介入，但沒有細(xì)胞數(shù)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭文件分析P=0.715臨床大樣本數(shù)據(jù)直接證實(shí)自體骨髓MSC治療肝衰竭無效！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第103頁2#文件題目:Humanmesenchymalstemcelltransfusionissafeandimprovesliverfunctioninacute-on-chronicliverfailurepatients(StemCellsTranslMed;1(10):725-731.)結(jié)論:間充質(zhì)干細(xì)胞能改進(jìn)肝功效，提升肝衰竭患者生存率，減低MELD評(píng)分。治療方案:

臍帶起源MSC,治療3次，每個(gè)月一次，外周靜脈，0.5x106/kg間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭文件分析間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第104頁3#文件題目:Clinicaltherapeuticeffectsofhumanumbilicalcord-derivedmesenchymalstemcellstransplantationinthetreatmentofend-stageliverdisease(TransplantProc;47(2):412-418)結(jié)論:在24周觀察期內(nèi)，肝功效改進(jìn)顯著，但凝血功效沒有改進(jìn)。治療方案:

臍帯起源MSC，治療一次，肝動(dòng)脈介入，3x107/每人MELDScore:from8.49to7.57不過，本文沒有提及肝衰竭患者生存率！間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭文件分析間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第105頁文件MSC起源細(xì)胞數(shù)治療次數(shù)輸入路徑生存率MELD評(píng)分1#骨髓----1次肝動(dòng)脈介入50%沒改變2#臍帶0.5x106/kg3次外周靜脈70%下降3#臍帶3x107/每人1次肝動(dòng)脈介入----沒對(duì)照組總結(jié)表：體會(huì):療效與三方面親密相關(guān)：①治療方案，②MSC起源，③適應(yīng)癥選擇注:第二個(gè)文件所用MSC是我企業(yè)提供干細(xì)胞產(chǎn)品。間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭文件分析間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第106頁年以來4名肝衰竭患者間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第107頁年以來4名肝衰竭患者經(jīng)過6-8次UC-MSC治療，全部擺脫肝衰竭病理狀態(tài)，凝血功效達(dá)不到診療肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)！間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第108頁MSC治療肝衰竭1#-12-3北京302醫(yī)院肝硬化診療中心治療時(shí)間：-8至-11。治療方案：每個(gè)月一次，

每次6x107臍帶MSC診療：乙肝肝硬化（失代償期）

肝衰竭（慢加急）

肝性腦病

食管胃底靜脈曲張破裂大出血

脾切除術(shù)后間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第109頁肝硬化&肝衰竭1#時(shí)間ALT/AST（U/L）白蛋白（g/L）總膽紅素（umol/L）凝血酶原時(shí)間（S）凝血酶原活動(dòng)度INRB超-7-306/2935.660.226.730%2.52肝硬化（肝門靜脈主干和左右支內(nèi)栓子形成）-8-1112/3936.540.719.847%1.96-1-1235/774319.415.562.7%1.34-6-1723/3732.735.214.978%1.17肝硬化（肝門靜脈主干和左右支內(nèi)栓子形成）-9-2550/8036.43911.782%1.06肝臟彌漫性病變，無血栓

-11-229/4637.926.311.593%1.04肝臟彌漫性病變，無血栓正常值0-40/0-5040-553.4-20.511-1580-120%間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第110頁肝病專業(yè)評(píng)分1#時(shí)間Child-PughMELD-7-3012分（C級(jí)）20分-6-179分（B級(jí)）11分-11-25分（A級(jí)）4分間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第111頁MSC治療肝衰竭2#診療：1，肝衰竭，慢加急2，肝硬化失代償期3，肝性腦病4，肺炎5，膽囊結(jié)石間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第112頁MSC治療肝衰竭2#檢驗(yàn)項(xiàng)目治療前2次治療后4次治療后6次治療后谷丙ALT158661.741.342.5谷草AST2753104.265.166.9總膽紅素44.432.714.724.1白蛋白27.43628.531.6凝血酶原時(shí)間PT21.116.216.415.9國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR1.861.391.411.36間充質(zhì)干細(xì)胞功能和應(yīng)用專家講座第113頁MSC治愈肝硬化第一例國內(nèi)首次從人臍帶中分離培養(yǎng)出間充質(zhì)干細(xì)胞！1，影像學(xué)未發(fā)覺肝硬化跡象；2，HBV病毒拷貝數(shù)陰性；3，