心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)專家講座

心力衰竭治療當(dāng)代觀點(diǎn)心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第1頁(yè)序言在過去十年中，心力衰竭治療概念有了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)辦法，轉(zhuǎn)為長(zhǎng)久修復(fù)性策略，目標(biāo)是改變衰竭心臟生物學(xué)性質(zhì)心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第2頁(yè)20世紀(jì)90年代中期以后，已認(rèn)識(shí)到造成心力衰竭發(fā)生和發(fā)展基本機(jī)制是心肌重塑。心肌重塑是因?yàn)橐幌盗袕?fù)雜分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功效和表型改變。這些改變包含：心肌重量增加、心室容量增加和心室形狀改變（橫徑增加呈球型）。心力衰竭發(fā)生機(jī)理（一）心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第3頁(yè)心力衰竭發(fā)生機(jī)理（=）長(zhǎng)久以來(lái)，心衰治療一直是從增加心肌收縮力和減輕心臟負(fù)荷著手。1986年-1997年十年間，有很多臨床試驗(yàn)應(yīng)用非洋地黃類正性肌力藥品和血管擴(kuò)張劑，然而，結(jié)果都是令人失望。這些藥品在早期，都能改進(jìn)臨床癥狀，但長(zhǎng)久應(yīng)用卻造成死亡率增加。一些試驗(yàn)還使心律失常造成猝死率增加。其確切機(jī)理雖還不太清楚，但普通認(rèn)為：是因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌激活，加速了心衰進(jìn)展，對(duì)心肌生物學(xué)功效產(chǎn)生了不良作用。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第4頁(yè)心力衰竭發(fā)生機(jī)理（三）

從80年代末期到90年代早期開始，越來(lái)越多證據(jù)表明：一些內(nèi)科針對(duì)心肌重塑機(jī)制治療方法，可延緩或預(yù)防心肌重塑發(fā)展，對(duì)心肌有長(zhǎng)久生物學(xué)效應(yīng)，即使在治療早期，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變不顯著，甚至惡化。比如ACE-I和?受體阻滯劑。當(dāng)前也有大量試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資料證實(shí)，能夠預(yù)防心肌重塑發(fā)展并降低死亡率。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第5頁(yè)心力衰竭發(fā)生機(jī)理（四）

心衰生物學(xué)治療就是抑制心室重塑相關(guān)刺激、介導(dǎo)原因，從而改進(jìn)心肌生物學(xué)功效，現(xiàn)將相關(guān)介導(dǎo)原因介紹以下：心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第6頁(yè)一、腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)（RAS）

RAS以組織內(nèi)分泌和循環(huán)內(nèi)分泌方式起作用。心衰時(shí)，心肌內(nèi)ACE活性增高，血管擔(dān)心素II受體密度增加，試驗(yàn)研究更表明：血管擔(dān)心素II引發(fā)培養(yǎng)細(xì)胞凋亡、增加心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞DNA和蛋白合成。

ACE-I：當(dāng)前ACE-I已經(jīng)有39個(gè)臨床治療心衰試驗(yàn)。全部入選病人均為收縮功效減退心衰，LVEF<35%-45%，除了同時(shí)應(yīng)用利尿劑，部分還并用地高辛，試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第7頁(yè)

亞組分析深入表明，ACE-I能延緩心室重塑、阻止心腔擴(kuò)大發(fā)展，更主要是，ACE-I使死亡危險(xiǎn)性下降24%?；谏鲜龃罅吭囼?yàn)，美國(guó)和歐洲心衰治療指南一直認(rèn)為：全部心衰患者，包含NYHAI級(jí)、無(wú)癥狀性心衰，均需應(yīng)用ACE-I，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無(wú)限期終生使用。血管擔(dān)心素II受體拮抗劑（ARB）：關(guān)于ARB在心衰治療中作用，世界著名VAL-HEFT試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)揭曉并公布于世，其主要結(jié)果是心衰患者死亡率和致殘率危險(xiǎn)性下降了13.3%。次要重點(diǎn)如再住院率下降了27%。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第8頁(yè)二、?腎上腺素能系統(tǒng)

心衰患者機(jī)體內(nèi)?腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，所以，NE水平顯著增高，且與心衰程度成正相關(guān)。試驗(yàn)表明：NE可使心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、纖維化增生。截至當(dāng)前為止，國(guó)際上已經(jīng)有20個(gè)以上應(yīng)用?受體阻斷劑治療心力衰竭隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。其中最著名臨床試驗(yàn)以下：心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第9頁(yè)*Lechat等1997年前匯總分析總死亡數(shù)危險(xiǎn)物品治療組對(duì)照組降低32%（<0.003),因?yàn)椴∏閻夯枳≡喝藬?shù)降低41%(<0.001)1.β受體阻滯劑治療CHF患者匯總分析心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第10頁(yè)2.140例擴(kuò)張型心肌病患者卡維地洛治療前后血液動(dòng)力學(xué)改變2.Carvedilol試驗(yàn)心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第11頁(yè)

Packer匯報(bào)一組大型臨床試驗(yàn),共1094例CHF患者,其中缺血性心臟患者48%，NYHA心功效Ⅱ-Ⅲ,LVEF值<35%,結(jié)果總死亡率顯著較對(duì)照組低，危險(xiǎn)性降低66%(P<0.001),病情惡化需住院者降低72%2.2Carvedilol美國(guó)多中心試驗(yàn):心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第12頁(yè)3.1CIBISⅡ用比索洛爾治療CHF大型前瞻性雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入選2647里患者均屬NYHA心功效Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心臟病患者50%，LVEF值均<35%，結(jié)果總死亡率較對(duì)照組降低34%，病情惡化住院降低20%心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第13頁(yè)CIBISⅡ研究結(jié)果3.2CIBISⅡ心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第14頁(yè)4.1Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）由歐洲及美國(guó)共14國(guó)參加入選3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前結(jié)束。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第15頁(yè)

4.2Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）入選病人特征：平均年紀(jì)64歲平均射血分?jǐn)?shù)0.28NYHAⅢ/Ⅳ59%

男性案77%缺血性心臟病62%有MI史47%高血壓44%糖尿病25%心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第16頁(yè)4.3Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）MERIT-HF結(jié)果：顯著降低總死亡率34%顯著降低心血管病總死亡率38%顯著降低心臟性猝死發(fā)生率41%顯著降低心衰惡化造成死亡率49%心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第17頁(yè)卡維地洛前瞻性隨機(jī)累計(jì)生存率（COPERNICUS)試驗(yàn)(1)入選2289例，LVEF≤25%(平均19.8%）嚴(yán)重心力衰竭患者（三級(jí)或四a級(jí)）,平均63歲。入選時(shí)正在服用利尿劑和ACEI

卡維地洛組：1156例撫慰劑組：1133例心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第18頁(yè)卡維地洛前瞻性隨機(jī)累計(jì)生存率（COPERNICUS)試驗(yàn)(2)卡維地洛起始劑量為3.125mgBid,該試驗(yàn)也因主動(dòng)治療組總死亡率顯著降低而提前終止，在平均10.4個(gè)月隨訪中，卡維地洛組死亡率降低35%（p=0.0014)。另外，卡維地洛組全部原因死亡和住院并發(fā)率降低24%（p≤0.001)。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第19頁(yè)

上述試驗(yàn)均因治療組死亡率顯著降低而提前結(jié)束，值得注意上述試驗(yàn)還對(duì)心衰患者猝死危險(xiǎn)性降低尤其顯著，約為41%-44%。當(dāng)前?阻滯劑已確立在心衰治療中地位，1999年，美國(guó)提議全部NYHAII、III級(jí)病情穩(wěn)定患者均需應(yīng)用?阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法無(wú)效時(shí)再用。

?阻滯劑急性藥理學(xué)作用與長(zhǎng)久治療作用是截然不一樣，這被稱為是對(duì)內(nèi)源性心肌功效“生物學(xué)效應(yīng)”，而且是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間依賴性生物學(xué)效應(yīng)。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第20頁(yè)

β受體阻滯劑治療心力衰竭方法及注意事項(xiàng)

長(zhǎng)久應(yīng)用β受體阻滯劑劑，因?yàn)樗?fù)性肌力作用及交感活性減退，可使左心室功效短暫減退，臨床上有可能出現(xiàn)CHF惡化心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第21頁(yè)

β受體阻滯劑治療心力衰竭方法及注意事項(xiàng)1、患者沒有β受體阻滯劑禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周到達(dá)所需要用量3、務(wù)必與常規(guī)治療CHF藥品如地高辛，利尿劑聯(lián)用4、嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等改變，并調(diào)整劑量心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第22頁(yè)

β受體阻滯劑選取問題當(dāng)前β受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無(wú)心臟選擇性，在CHF時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特征，在CHF時(shí)耐受性相當(dāng)好第三代，系非選擇性，但有附加特征，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性者心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第23頁(yè)β受體阻滯劑作用心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第24頁(yè)β受體阻滯劑作用心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第25頁(yè)1、心力衰竭病因與療效是否相關(guān)2、哪些心臟病患者不宜使用β受體阻滯劑3、β受體阻滯劑是否能夠取代CHF某種常規(guī)治療4、β受體阻滯劑治療CHF是改進(jìn)癥狀，提升其功效，還是能夠挽救生命β受體阻滯劑治療心力衰竭還有待探索問題心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第26頁(yè)5、β受體阻滯劑主要是降低泵衰竭引發(fā)死亡，還是降低心律失常所致死亡6、早期應(yīng)用β受體阻滯劑可否阻抑心衰進(jìn)程，推遲心衰到來(lái)7、嚴(yán)重CHF患者（NYHAⅣ級(jí)），治療風(fēng)險(xiǎn)較大是否應(yīng)作為β受體阻滯劑適應(yīng)癥β受體阻滯劑治療心力衰竭還有待探索問題心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第27頁(yè)B受體阻滯劑只適合用于慢性心衰長(zhǎng)久治療，“絕對(duì)”不能作為搶救治療急性失代償性心衰，難治性心衰需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥和因大量液體潴留需強(qiáng)心利尿者。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第28頁(yè)三、醛固酮；已證實(shí)人體心肌有醛固酮受體，研究表明，醛固酮有獨(dú)立于AII和相加于AII對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功效不良作用，除引發(fā)低鉀、低鎂外，醛固酮可造成自主神經(jīng)功效失調(diào)，及交感激活而副交感活性降低，尤其在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起主要作用，而促進(jìn)心衰發(fā)展。心衰患者短期應(yīng)用ACE-I，可降低醛固酮水平，但長(zhǎng)久應(yīng)用?？沙霈F(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象，及血中醛固酮水平不能保持穩(wěn)定連續(xù)降低。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第29頁(yè)

1999年RALAS試驗(yàn)，入選1663例NYHAIV級(jí)患者，應(yīng)用醛固酮拮抗劑-螺旋內(nèi)脂治療，結(jié)果心源性死亡危險(xiǎn)性降低了31%。這一試驗(yàn)因療效顯著而提前結(jié)束。當(dāng)前提議：小劑量螺旋內(nèi)脂可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用于NYHAIV級(jí)心衰患者。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第30頁(yè)

利尿劑：適合用于所用有癥狀心衰，NYHAI級(jí)，無(wú)癥狀性心衰無(wú)須應(yīng)用。利尿劑必須與ACE-I聯(lián)合應(yīng)用，因ACE-I可抑制利尿劑引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌激活，而利尿劑可加強(qiáng)ACE-I緩解心衰作用。利尿劑普通也需無(wú)限期使用，劑量宜選緩解癥狀最小劑量。輕度心衰選取雙氫克尿塞，中度以上心衰，選取速尿，必要時(shí)，二者聯(lián)合應(yīng)用，因二者有協(xié)同作用。真正難治性心衰，可用速尿連續(xù)靜脈滴注（1-5mg/hr)。保鉀利尿劑糾正低鉀血癥，因?yàn)檠a(bǔ)充鉀鹽。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第31頁(yè)

與ACE-I適用，需注意監(jiān)測(cè)血肌酐和血鉀，每5-7天1次，直到穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)脂是醛固酮受體拮抗劑，在心衰治療中有特殊地位，試驗(yàn)證實(shí)，小量（〈50mg/天）與ACE-I以及速尿聯(lián)合使用是安全，不引發(fā)高血壓。

心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第32頁(yè)

地高辛：1997年發(fā)表DIG試驗(yàn)，入選竇性心律心衰病人6801人，平均LVEF28%，NYHAII級(jí)者占50%，IV級(jí)者占2%，在標(biāo)準(zhǔn)治療（ACE-I和利尿劑）基礎(chǔ)上，加地高辛治療28-58個(gè)月，平均37個(gè)月，70%病人用地高辛0.25mg/天。結(jié)果：總死亡率是中性，在3.5年隨訪中，心衰惡化而死亡危險(xiǎn)性，地高辛組有降低趨勢(shì)，地高辛顯著降低了因心衰住院危險(xiǎn)性28%（P<0.01）。深入分析表明，高?；颊撸↙VEF<25%NYHAIII或IV級(jí)，或心臟顯著擴(kuò)大者），危險(xiǎn)性降低更顯著。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第33頁(yè)

這一試驗(yàn)表明，即使地高辛對(duì)總死亡率影響是中性，但它是正性肌力藥品中唯一能長(zhǎng)久治療不增加死亡率藥品。其次，必定了地高辛長(zhǎng)久臨床療效，尤其是重癥患者，還深入確立了對(duì)竇性心律患者療效，美國(guó)FDA1997年正式同意了這一爭(zhēng)議了200多年老藥，用于治療心衰問題。國(guó)際上，心衰治療指南意見：地高辛可用于治療心衰患者伴心房顫動(dòng)和有癥狀竇性心律患者。心力衰竭治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)培訓(xùn)第34頁(yè)當(dāng)前有爭(zhēng)議或不主張用于治療心衰藥品一、消心痛+肼苯噠嗪二、鈣通道阻滯劑三、cAMP依賴性正性肌力藥品四、抗心律失