缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物

缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日預(yù)防卒中，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，減少死亡，減少致殘，迫在眉睫！卒中——中國頭號健康“殺手”1，沉重社會家庭負(fù)擔(dān)中國現(xiàn)存卒中患者700多萬2，缺血性卒中約占70%存活者中約3/4喪失勞動能力2平均每3個(gè)卒中患者中，就有1人卒中復(fù)發(fā)2每年用于卒中治療的費(fèi)用高達(dá)200億元1中國腦卒中防治,2011;1(1):4-6衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程工作進(jìn)展匯報(bào)會議資料,2011;3:2第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日相對危險(xiǎn)減少%絕對危險(xiǎn)減少%NNT抗血小板(阿司匹林)131.0100他汀調(diào)脂160.44230抗高血壓(卒中/TIA后，血壓升高)312.245抗凝治療（房顫）678.013頸動脈內(nèi)膜剝離443.826腦卒中的二級預(yù)防效果CerebrovascDis2008;25:457–507每年避免一例嚴(yán)重血管事件所需要治療的人數(shù)（NNT）第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日缺血性卒中二級預(yù)防的三大基石抗血小板藥物第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日1996年發(fā)表證實(shí)Aggrenox優(yōu)于阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機(jī)、雙盲、對照研究ESPS2

1977年發(fā)表首個(gè)證實(shí)阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究三大藥物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫的復(fù)合制劑

波立維1998年在美國上市阿司匹林1988年FDA批準(zhǔn)阿司匹林用于缺血性卒中的防治Aggrenox1998年在歐盟上市1999年在美國上市197719881998-1999199620012011背景介紹-主要抗血小板藥物1996年發(fā)表證實(shí)氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件的隨機(jī)雙盲、對照研究CAPRIE波立維2001年在中國上市20082008年發(fā)表全球規(guī)模最大的IS二級預(yù)防試驗(yàn):Aggrenox和氯吡格雷直接對照隨機(jī)雙盲研究PRoFESS第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日何時(shí)啟動抗血小板藥物防治卒中復(fù)發(fā)？

盡早干預(yù)，更大獲益卒中二級預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實(shí)施第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日DaysNeurology2005;64:817-20.小卒中發(fā)生后48小時(shí)之內(nèi)卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高0510152025303501234567891011121314患者比例％4項(xiàng)隊(duì)列研究，2,416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史超過半數(shù)卒中復(fù)發(fā)在48小時(shí)內(nèi)第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日小卒中后7天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8～12％！CoullA,etal.BMJ.2004;328:326-3287天1個(gè)月3個(gè)月卒中發(fā)生率（%）牛津血管研究，基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，納入英國牛津郡9個(gè)家庭衛(wèi)生中心174例小卒中/TIA患者小卒中/TIA后第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日缺血性卒中發(fā)生后為何需要

早期抗血小板治療？病理生理機(jī)制：多數(shù)缺血性卒中都以大動脈粥樣硬化病變?yōu)橹饕?粥樣斑塊多發(fā)生大血管分叉處，致使管腔狹窄，甚至可完全阻斷某枝動脈；再者因血管內(nèi)膜粗糙（管壁不完全、潰瘍、狹窄）可使血小板發(fā)生粘附、聚集、形成凝集塊，脫落后流向血管末端，使血管栓塞導(dǎo)致短暫性腦缺血，或腦栓塞。抗血小板藥物的作用機(jī)制：抑制各種因素（ADP受體、TXA2）導(dǎo)致的血小板激活、粘附、聚集，和血栓形成?？寡“逅幬锏闹委熌康模涸谌毖宰渲屑毙云诘闹饕委熌康氖亲柚寡“寮せ钫掣骄奂^程，從而避免進(jìn)一步加重血栓負(fù)荷，以預(yù)防缺血事件復(fù)發(fā)，減少下一次缺血發(fā)作帶來的神經(jīng)功能損害，而并非改善或逆轉(zhuǎn)卒中后的神經(jīng)功能缺損。所以：急性缺血性卒中的口服抗血小板治療實(shí)際上屬于卒中的二級預(yù)防范疇。第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日血小板聚集形成白色血栓

血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下血小板粘附到內(nèi)皮下血小板血栓血小板在生理性止血過程中的重要作用動脈粥樣硬化血栓形成事件—AT事件血栓形成第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日動脈粥樣硬化血栓形成的抗血小板治療：

TimeIsBrain!血栓事件后需要急性抗血小板治療早期抗炎、抗氧化、修復(fù)血管壁治療Eisertetal.InMichelsonAD,2nded.Chap63.PlateletsAmsterdam:Elsevier2007:1165–1179.關(guān)鍵所在：血栓形成急性期盡早干預(yù)！第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日ASA=阿司匹林;COX=環(huán)氧化酶;PDE=磷酸二酯酶.cAMP=環(huán)磷酸腺苷,cGMP=環(huán)鳥苷酸SchaferAI.AmJMed.

1996;101:199-209.作用機(jī)制ASA:通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧達(dá)莫：通過增加血小板內(nèi)cAMP濃度而抑制血小板活化和聚集

cGMP

雙嘧達(dá)莫

ASA第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

小卒中發(fā)生后緊急啟動抗血小板治療有效么？第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日歷時(shí)5年觀察,入選所有英國牛津郡的TIA患者,N=1,278;分兩期觀察，每個(gè)觀察期為30個(gè)月;首要終點(diǎn)為90天的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Rothwelletal,Lancet.2007;370:1432-144PhaseI2002年4月1日,至2004年9月30日PhaseII2004年10月1日,至2007年3月31日社區(qū)醫(yī)師接診，日間預(yù)約TIA專病門診醫(yī)師，由神經(jīng)科?？漆t(yī)師傳真治療建議無需預(yù)約，患者立即收入TIA門診，并立即給予治療病情評估延遲（中位時(shí)間）3天(2-5d)1天(0-3d)(p<0.0001)治療建議延遲（中位時(shí)間）20天(8-53d)1天(0-3d)(p<0.0001)EXPRESS研究:目的和設(shè)計(jì)EarlyuseofExistingPREventiveStrategiesforStroke(EXPRESS)第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日EXPRESS研究:延遲治療患者的早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷首次給予降壓藥020406080020406080204060801000卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)%自患者就診到醫(yī)師處方的時(shí)間（天）Phase1-延遲治療，神經(jīng)專科醫(yī)師處方傳真給社區(qū)醫(yī)師Phase2-早期評估，急診治療Rothwelletal,Lancet.2007;370:1432-144第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日小卒中早期預(yù)防能降低卒中早期再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

達(dá)80％EXPRESS(2002-07)RothwellPM,GilesMF,ChandrathevaA,etal.Lancet.Oct202007;370(9596):1432-1442.OCSPP<0.0001RRR*80%牛津血管研究和EXPRESS研究：觀察90天再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日卒中發(fā)生急性期一周 二周 三周 四周啟動二級預(yù)防卒中二級預(yù)防的啟動最佳時(shí)機(jī)2010中國卒中二級預(yù)防指南呼吁：

二級預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實(shí)施！中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154－160抓住卒中二級預(yù)防最佳啟動時(shí)機(jī)：

盡早干預(yù)，更多獲益第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日卒中發(fā)生后緊急啟動抗血小板治療：

單用ASA足夠了么？第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日急性期抗血小板治療的臨床研究證據(jù)目前為止，只有兩項(xiàng)大型隨機(jī)盲法安慰劑對照的臨床研究，觀察缺血性卒中急性期患者的抗血小板療效/安全性。IST和CAST兩項(xiàng)研究招募大約20,000名缺血性卒中患者治療2-4周(IST治療14天，CAST治療30天)，使用阿司匹林用于急性期治療可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%(絕對風(fēng)險(xiǎn)下降0.7%)，同時(shí)伴有一小部分增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)(相對風(fēng)險(xiǎn)增加25%，絕對風(fēng)險(xiǎn)增加0.2%)。48小時(shí)內(nèi)給予ASA可使絕對風(fēng)險(xiǎn)下降1%CAST;Lancet1997;349:1641–1649IST;Lancet1997;349:1569-1581第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)－療效的局限性在不同的研究中，阿司匹林的劑量范圍50~325mg/天，療效在6%-19%之間變化，并與阿司匹林的劑量無線性相關(guān)；大體上ASA使相對危險(xiǎn)性降低(RRR)13%(心梗/卒中/CV死亡)結(jié)論:A.Algra,V.Gijn,JNNP,1999;66:255>30mg以上任何劑量的阿司匹林僅對缺血性腦血管疾病有中等保護(hù)作用劑量增加獲益并未增加需要更多更有效的藥物治療方式第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin

65 23（P<.0001）增加阿司匹林劑量不能進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生率

反而增加出血的危險(xiǎn)需要更多更有效的藥物治療方式!第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日增加阿司匹林劑量卻會增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重出血發(fā)生率%100mgn=5320101-199mgn=3109200mgn=4110阿司匹林劑量Peters.Circulation2003;108:1682InsightsforCURE第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日阿司匹林對缺血性卒中預(yù)防的總結(jié)除溶栓外，目前僅僅有的證據(jù)仍然是IST和CAST關(guān)于阿司匹林的研究；急性期應(yīng)用ASA預(yù)防卒中進(jìn)展療效局限；應(yīng)用阿司匹林仍有相當(dāng)一部分患者再發(fā)腦血管事件；阿司匹林對有高危因素譬如糖尿病者其療效降低；胃腸道反應(yīng)和阿司匹林哮喘等副作用限制臨床應(yīng)用AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1999;66:557-559Primarypreventionofcardiovasculareventswithlow-doseaspirinandvitaminEintype2diabeticpatients:resultsofthePrimaryPreventionProject(PPP)trial.DiabetesCare.2003Dec;26(12):3264-72.阿司匹林是可以預(yù)防卒中的經(jīng)典方法，但并非唯一標(biāo)準(zhǔn)治療需要尋找更有效更安全的治療藥物第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日缺血性卒中抗血小板治療：

比單用阿司匹林更強(qiáng)的抗血小板策略

-單用氯吡格雷？

-合用阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫？

-合用氯吡格雷+阿司匹林?

第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

阿司匹林阿司匹林＋緩釋雙嘧達(dá)莫ESPS-2ESPRITASA+雙嘧達(dá)莫療效優(yōu)于ASA

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三大經(jīng)典抗血小板藥物證據(jù)三角氯吡格雷氯吡格雷療效和胃腸道安全性優(yōu)于ASA氯吡格雷和ASA+雙嘧達(dá)莫比療效相當(dāng)，而且顱內(nèi)出血更少第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日累計(jì)事件發(fā)生率(心肌梗死,缺血性腦卒中或

血管性死亡)隨訪月數(shù)04812160369121518212427303336累計(jì)事件發(fā)生率(%)氯吡格雷75mg

(n=9,599)1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*意向治療分析阿司匹林(n=9,586)總體相對危險(xiǎn)降低*8.7%p=0.043CAPRIE：氯吡格雷vsASA的經(jīng)典臨床試驗(yàn)氯吡格雷顯著降低缺血性事件發(fā)生率優(yōu)于ASA第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs

2000;60:347–77.3.RinglebPAetal.EurHeartJ1999;20:666.臨床事件的預(yù)防/年/1,000名患者(與阿司匹林對比)152200238141172204050100150200250300全體CAPRIE患者1(n=19,825)有缺血事件史的患者(n=8,854)有終點(diǎn)事件史(MI或IS)的患者(n=4,496)事件發(fā)生率*/1000名患者

(平均隨訪時(shí)間,2年)阿司匹林氯吡格雷75mg1128343*指心肌梗死,缺血性腦卒中和血管性死亡的發(fā)生率CAPRIE:氯吡格雷對高危血管事件患者的療效更強(qiáng)第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日1.BhattDLetal.AmJCardiol2002;90:625628.*MI,stroke,vasculardeathorrehospitalizationforischemicevents/bleeding?Numberofeventspreventedper1000patientsperyearcomparedwithASAASAClopidogrel12.7%17.7%21.5%11.8%15.6%17.7%0510152025不伴糖尿病的患者(n=15,233)伴有糖尿病的患者(n=3866)用胰島素治療的患者(n=1134)Eventrate*/year(%)9?21?38?p=0.096p=0.042p=0.106CAPRIE:氯吡格雷對合并糖尿病的患者作用更強(qiáng)第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日ESSEN≥3分的高危患者，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林1DienerHC,etal.ExpertOpinPharmacother,2005,6(5):755-764.缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用的中國專家共識.中華內(nèi)科雜志,2009,48(3):256-258中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-1602010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南高級別IA推薦——氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，高?；颊攉@益更顯著3。第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

CAPRIE:氯吡格雷整體安全性與ASA相當(dāng)，胃腸道安全性優(yōu)于ASA有事件的患者百分?jǐn)?shù)（%）阿司匹林(325mg/日)波立維(75mg/日)顱內(nèi)出血10.490.35胃腸道出血12.66*1.99胃腸道潰瘍21.15*0.68消化不良/惡心/嘔吐117.59*15.01腹瀉13.364.46*皮疹14.616.02*中性粒細(xì)胞減少10.170.101.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997,page12.*p<0.05第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日Antiplateletagent %oddsreduction pvalueDipyridamole -2% NSClopidogrel 10% 0.031.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.In2002,AntithromboticTrialists’Collaboration:

EfficacyofSingleAntiplateletAgentsvs.ASA11.00.50.01.52.0ASAbetterNewerantiplateletagentbetter第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日阿司匹林vs安慰劑2●阿司匹林劑量(75mg-1500mg)●11項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析●95%CI：6%-19%CAPRIE波立維?vs阿司匹林3●前瞻性，隨機(jī)，雙盲研究●19.185例新發(fā)心梗，卒中，外周動脈病患者，6431例缺血性卒中患者●波立維?75mg/dvs.阿司匹林325mg/d●隨訪1-3年●波立維?的安全性與阿司匹林相當(dāng)(已除外對阿司匹林耐受性差的患者)●p=0.043CHARISMA波立維?+阿司匹林vs阿司匹林4●前瞻性，隨機(jī)，雙盲研究●4320例缺血性卒中患者●波立維?75mg/dvs.阿司匹林（75-162mg/d）●平均隨訪28月●聯(lián)合治療顯著增加中度出血比例1.Hankey

GJ,etal.LancetNeurol,2010;9:273–84

2.AlgraA,etal.NeurolNeurosurgPsychiatry,1999;66:2553.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348:1329-394.BhattDL,etal.NEnglJMed,2006;354:1706-17.2010最新Meta分析表明，波立維?降低缺血性事件相對危險(xiǎn)高達(dá)22%，顯著優(yōu)于ASA(僅13%)1！第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

阿司匹林阿司匹林＋緩釋雙嘧達(dá)莫ESPS-2ESPRITASA+雙嘧達(dá)莫療效優(yōu)于ASA

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<2種均比ASA更有效的抗血小板治療，孰優(yōu)孰劣？氯吡格雷氯吡格雷療效和胃腸道安全性優(yōu)于ASA?第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氯吡格雷75mg/d氯吡格雷隨機(jī)分組后的年數(shù)事件%首次卒中復(fù)發(fā)所有顱內(nèi)出血*氯吡格雷*報(bào)告的250例ICH事件中有128例也報(bào)告為主要結(jié)局NEnglJMed,2008359:1238-1251ASA+雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效相當(dāng)，但氯吡格雷顱內(nèi)出血并發(fā)癥更低！第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日ASA+雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷用于卒中早期療效相當(dāng)，但ASA+雙嘧達(dá)莫有更多患者因頭痛而停藥！90天停止服藥因不良反應(yīng)停藥(大多數(shù)因頭痛)患者例數(shù)（n）1.BathPMW,etal.Stroke.2010;41（4）:732-82.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359:1238-1251PRoFESS急性缺血性卒中亞組納入1360例發(fā)病<72h患者，平均NIHSS=2.8

一級終點(diǎn)：波立維和阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑(ASA+ER-DP)30天死亡和神經(jīng)功能缺損結(jié)局無顯著差異波立維組用藥依從性優(yōu)于ASA+ER-DP，頭痛發(fā)生率低，ASA+ER-DP組有36例因不良反應(yīng)（大多數(shù)因頭痛）而停藥，波立維組僅有3例因不良反應(yīng)而停藥ASA+ER-DP氯吡格雷隨機(jī)分組的患者1018110151卒中后的時(shí)間中位數(shù)15.015.0<=10天39.6%40.0%<72h6.6%6.8%TOAST分類大動脈粥樣硬化28.8%28.3%心源性栓塞1.8%1.8%小動脈阻塞(腔隙性卒中l(wèi)acune)52.0%52.1%其它明確病因的急性卒中2.0%2.1%病因未明的卒中15.4%15.6%PRoFESS發(fā)病<72h亞組研究(18%)(12.5%)PRoFESS研究基線特征2P=0.006急性缺血性卒中亞組研究第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

阿司匹林阿司匹林＋緩釋雙嘧達(dá)莫ESPS-2ESPRITASA+雙嘧達(dá)莫療效優(yōu)于ASA

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三大經(jīng)典抗血小板藥物證據(jù)三角氯吡格雷氯吡格雷療效和胃腸道安全性優(yōu)于ASA氯吡格雷和ASA+雙嘧達(dá)莫比療效相當(dāng)，而且顱內(nèi)出血更少第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氯吡格雷和阿司匹林對首發(fā)急性缺血性卒中5年生存率的作用比較-theAthensStrokeOutcomeProjectArchivesofMedicalResearch2011doi:10.1016/j.arcmed.2011.09.001氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中死亡率和心血管事件優(yōu)于阿司匹林對生存率的影響第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日雅典的一項(xiàng)在1228例首發(fā)急性非心源性缺血性卒中患者（動脈粥樣硬化性，腔梗和隱源性卒中）中開展的分析5年生存獨(dú)立預(yù)測因子的回顧性研究；氯吡格雷與阿司匹林相比能提高5年生存率(logranktest:16.4,p<0.0001)；

早在卒中后6月時(shí)即顯示氯吡格雷提高生存率優(yōu)勢(97%CLPvs93.8%ASA,logranktest:4.01,p=0.045)ArchivesofMedicalResearch2011doi:10.1016/j.arcmed.2011.09.001氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中的

死亡率優(yōu)于阿司匹林第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氯吡格雷減少5年復(fù)合心血管事件*發(fā)生優(yōu)于阿司匹林*復(fù)合心血管事件:卒中復(fù)發(fā)，心梗，不穩(wěn)定心絞痛，冠脈重建，主動脈瘤破裂，外周動脈粥樣硬化血管病變，猝死氯吡格雷降低首發(fā)急性非心源性缺血性卒中的

心血管事件優(yōu)于阿司匹林第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日高?；颊?/p>

探索氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥？

注意：抗血小板藥物的臨床用藥請參照中國說明書，包括適應(yīng)癥，用法用量等第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日在氯吡格雷基礎(chǔ)上長期加用ASA，預(yù)防血管事件的療效并未優(yōu)于單用氯吡格雷RRR:6.4%(p=0.244)氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷75mg/dIS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累積事件發(fā)生率0.000.040.080.120.160.20隨訪月數(shù)

0

3

6

9121518主要終點(diǎn)(ITT)DienerH,Lancet2004;364:331-337加用ASA顯著增加危及生命的事件及大出血第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日聯(lián)合治療3個(gè)月內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)未增加越早用藥優(yōu)勢趨勢更明顯DienerH,Lancet2004;364:331-337安慰劑和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷隨機(jī)分組后的時(shí)間（月）累計(jì)事件發(fā)生率（%）高?；颊邎D4Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計(jì)發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日特定高?；颊咴缙诙唐?/p>

氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥？

研究探索：TIA,小卒中

顱內(nèi)外動脈狹窄注意：TIA非波立維的適應(yīng)癥，且在一些臨床研究中的人群，使用方法并非目前已被批準(zhǔn)的，臨床用藥參照中國說明書第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天內(nèi)的卒中發(fā)生率FASTER：盡早啟動積極的氯吡格雷75mg

+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)FASTER:FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence快速評估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā)組中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷75mg與ASA未顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)n(%)風(fēng)險(xiǎn)差異(95%)P*未用氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)顱內(nèi)出血021%(-0.4to2.4)0.5顱外出血重度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0中度02(1.0%)1%(-0.4to2.4)0.5輕度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0所有有癥狀出血06(3.0%)3%(0.6to5.4)0.03所有無癥狀出血27(13.9%)61(30.8%)16.9%(8.8to25)0.0001LancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日對顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性患者

早期聯(lián)合抗血小板治療新近３個(gè)月內(nèi)有TIA或卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實(shí)存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥較阿司匹林單用更有效減少動脈粥樣硬化性狹窄患者的微栓子信號CARESS和CLAIR出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)患者數(shù)的薈萃分析CARESS和CLAIR至少出現(xiàn)1次微栓子信號患者數(shù)的薈萃分析LancetNeurol2010;9:489–97CARESS研究人群為頸動脈狹窄≥50%且MES陽性的缺血性卒中/TIA患者CLAIR研究人群為顱內(nèi)外動脈狹窄≥50%且MES陽性的缺血性卒中/TIA患者，以顱內(nèi)動脈狹窄為主第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

治療組 聯(lián)合治療 單藥治療

(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8)

致命性出血

0 0

大出血包括顱內(nèi)出血

0 0

小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再發(fā)血管事件

TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4)

狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6)

缺血性卒中

0 4(7.1)

心肌梗死 1(2.0) 0

值用n(%)來表示.所有比較的P>0.05.CARESSCARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復(fù)發(fā)

氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/?STROKEAHA.111.63768612個(gè)雙抗vs單抗RCTs；3766例急性IS/TIA患者第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日雙抗vs單抗復(fù)發(fā)卒中危險(xiǎn)下降33%主要指標(biāo)復(fù)發(fā)卒中GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/?STROKEAHA.111.637686第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日卒中,TIA,急性冠脈綜合征,死亡GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/?STROKEAHA.111.637686雙抗vs單抗復(fù)發(fā)心腦血管事件危險(xiǎn)下降29%第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日MajorBleeding（主要出血）GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/?STROKEAHA.111.637686雙抗vs單抗主要出血風(fēng)險(xiǎn)有趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第53頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)論急性缺血性卒中/TIA患者予以雙抗治療似乎可安全并更有效的減少卒中復(fù)發(fā)和