制劑工藝學(xué)專題講座

第三篇藥品制劑工藝學(xué)定義:研究藥品劑型、進行制劑設(shè)計和制備技術(shù)科學(xué)。

制劑工藝學(xué)專題講座第1頁第十二章緒論主要術(shù)語藥品劑型分類藥品劑型選擇標準藥劑工作依據(jù)制劑工藝學(xué)專題講座第2頁中藥制劑技術(shù)地位/作用

綜合性學(xué)科聯(lián)絡(luò)中醫(yī)與中藥橋梁中藥當代化主要載體制劑工藝學(xué)專題講座第3頁第一節(jié)主要術(shù)語藥品:

預(yù)防、治療、診療疾病物質(zhì)，包含原料和制劑藥品:原料藥經(jīng)加工制成成品，可直接應(yīng)用劑型:

原料藥經(jīng)加工制成、適合于應(yīng)用形式制劑：依據(jù)標準制成、含有一定規(guī)格、可直接應(yīng)用藥品；劑型中詳細品種制劑工藝學(xué)專題講座第4頁中藥：傳統(tǒng)醫(yī)藥理論天然藥品：當代醫(yī)藥理論中成藥：中藥成藥成藥：處方：制劑處方Formulation——廣義，藥品數(shù)量、名稱或制備醫(yī)師處方Prescription——狹義，開具、審核、調(diào)配、查對后醫(yī)療文書非處方藥：OTCDrug——OverTheCounter制劑工藝學(xué)專題講座第5頁物料——原料、輔料、包裝材料原料藥——無法直接服用半成品——需深入加工成品——完成并檢驗合格新藥——未在我國國內(nèi)上市銷售過藥品或已銷售過藥品凡增加新適應(yīng)證、改變給藥路徑和改變劑型亦屬新藥范圍。國家食品藥品監(jiān)督管理局/衛(wèi)生部網(wǎng)站/

制劑工藝學(xué)專題講座第6頁通用名——按中國國家藥典委員會藥品命名標準制訂藥品名稱，含有通用性，國家藥典或藥品標準采取通用名成為法律名稱。通用名特點是它通用性，即不論何處生產(chǎn)同種藥品都能夠采取。所以，凡上市流通藥品標簽、說明書或包裝上必須要用通用名稱。其命名應(yīng)該符合《藥品通用名稱命名標準》要求，不可用作商標注冊。制劑工藝學(xué)專題講座第7頁商品名——商品名是藥品生產(chǎn)廠商自己確定，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準產(chǎn)品名稱，含有專有性質(zhì)，不得仿用。在一個通用名下，因為生產(chǎn)廠家不一樣，可有多個商品名稱。

注冊商標——藥品商標取得大多是經(jīng)過商標注冊或申請專利來到達制劑工藝學(xué)專題講座第8頁制劑工藝學(xué)專題講座第9頁同意文號——生產(chǎn)新藥或者已經(jīng)有國家標準藥品，須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門同意，并在同意文件上要求該藥品專有編號，此編號稱為藥品同意文號。藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品同意文號后，方可生產(chǎn)該藥品。藥品同意文號格式——國藥準字+1位字母+8位數(shù)字，國藥試字＋1位字母＋8位數(shù)字。制劑工藝學(xué)專題講座第10頁（1）“準”字代表國家同意正式生產(chǎn)藥品，“試”字代表國家同意試生產(chǎn)藥品。（2）國藥準（試）字后1位漢語拼音字母代表藥品類別，分別是H代表化學(xué)藥品，S代表生物制品，J代表進口分裝藥品，T代表體外化學(xué)診療試劑，F(xiàn)代表藥用輔料，B代表保健藥品，Z代表中藥。制劑工藝學(xué)專題講座第11頁（3）漢語拼音字母后8位阿拉伯數(shù)字中第1、2位代表同意文號起源，其中10代表原衛(wèi)生部同意藥品，19、20代表國家食品藥品監(jiān)督管理局同意藥品各省、自治區(qū)、直轄市數(shù)字代碼分別是11－北京市，12－天津市，13－河北省，14－山西省，15－內(nèi)蒙古自治區(qū)，21－遼寧省，22－吉林省，23－黑龍江省，31－上海市，32－江蘇省，33－浙江省，34－安徽省，35－福建省，36－江西省，37－山東省，41－河南省，42－湖北省，43－湖南省，44－廣東省，45－廣西壯族自治區(qū)，46－海南省，50－重慶市，51－四川省，52－貴州省，53－云南省，54－西藏自治區(qū)，61－陜西省，62－甘肅省，63－青海省，64－寧夏回族自治區(qū)，65－新疆維吾爾自治區(qū)。制劑工藝學(xué)專題講座第12頁批號——生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過程中，將同一次投料、同一次生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)藥品用一個批號來表示。批號表示生產(chǎn)日期和批次,可由批號推算出藥品使用期和存放時間長短，同時便于藥品抽樣檢驗,還代表該批藥品質(zhì)量。批生產(chǎn)統(tǒng)計——統(tǒng)計一個批號產(chǎn)品制造過程中使用原輔材料與所進行操作文件，包含制造過程中控制細節(jié)。

制劑工藝學(xué)專題講座第13頁毒性中藥——毒性猛烈、致人中毒或死亡麻醉中藥——依賴性、成癮性貴細藥——用量小，療效高/作用特異/價格較高標準操作規(guī)程——企業(yè)單位對每一項獨立生產(chǎn)作業(yè)所制訂書面標準程序。

生產(chǎn)工藝規(guī)程——原料、輔料、制劑、包裝工藝、注意事項等文件物料平衡制劑工藝學(xué)專題講座第14頁藥品制劑發(fā)展階段三效高效、速效、長期有效三小劑量小、毒性小、副作用小三定--定量、定時、定位五方便--服用、攜帶、生產(chǎn)、運輸、貯藏

普通制劑緩釋\長期有效制劑控釋制劑靶向制劑智能給藥制劑工藝學(xué)專題講座第15頁中藥藥劑研究進展中藥制劑新技術(shù)；超細粉碎技術(shù)提取分離純化技術(shù)濃縮、干燥技術(shù)制粒技術(shù)包衣技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)其它新劑型研究；新輔料研究；中藥制劑質(zhì)量標準研究；指紋圖譜生物藥劑學(xué)和藥品動力學(xué)；中藥制劑基礎(chǔ)理論研究；制劑工藝學(xué)專題講座第16頁第二節(jié)藥品劑型一、劑型主要性劑型能夠適應(yīng)不一樣臨床要求劑型可適應(yīng)藥品性質(zhì)要求劑型能夠改變藥品生物利用度或改變作用性質(zhì)藥品制成不一樣劑型能夠降低或消除藥品毒副作用一些藥品劑型含有靶向作用制劑工藝學(xué)專題講座第17頁二、藥品劑型分類制劑工藝學(xué)專題講座第18頁按物態(tài)液體劑型——湯劑、酒劑、露劑、注射劑半固體劑型——軟膏劑、糊劑固體劑型——顆粒劑、片劑、栓劑、膜劑氣體劑型——氣霧劑、吸入劑比如固體制劑制備時多需粉碎、混合；半固體制劑制備時多需熔化或研勻；液體制劑制備時多需溶解、攪拌。這種分類方法在制備、貯藏和運輸上較為有用，但這種分類方法不能反應(yīng)給藥路徑對劑型要求。

制劑工藝學(xué)專題講座第19頁按制備方法采取一樣方法制備劑型列為一類。浸出制劑——用浸出方法制備（湯劑、合劑、酊劑、酒劑、流浸膏劑與浸膏劑等）滅菌制劑——采取滅菌方法或無菌操作法制備（注射劑、滴眼劑）此分類方法因帶有歸納不全等不足，故較少應(yīng)用。制劑工藝學(xué)專題講座第20頁按分散系統(tǒng)按劑型分散特征將劑型分為真溶液類——芳香水劑、溶液劑、甘油劑等膠體溶液類——膠漿劑、涂膜劑等乳濁液類劑型——乳劑等混懸液類劑型——合劑、洗劑、混懸劑等氣體分散——氣霧劑固體分散——散劑、丸劑、片劑等該分類方法便于應(yīng)用物理化學(xué)原理說明各類劑型特點，但不能反應(yīng)給藥路徑與用藥方法對劑型要求。制劑工藝學(xué)專題講座第21頁按給藥路徑與方法胃腸給藥——合劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、片劑等直腸給藥——灌腸劑、栓劑等非胃腸給藥注射——靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)及穴位注射劑皮膚——洗劑、搽劑、軟膏劑、糊劑、涂膜劑、透皮貼膏等黏膜——滴眼劑、滴鼻劑、口腔膜劑、舌下片劑、含漱劑等呼吸道——氣霧劑、吸入劑等這種分類方法與臨床用藥聯(lián)絡(luò)很好，能反應(yīng)給藥路徑與方法對劑型制備工藝要求，但同一劑型往往有各種給藥路徑，可能屢次出現(xiàn)于不一樣分類給藥劑型中。上述分類方法各有特點與不足，實際工作中常采取綜合分類法。

制劑工藝學(xué)專題講座第22頁三、藥品劑型選擇標準制劑工藝學(xué)專題講座第23頁劑型是藥品使用必備形式。藥品療效主要決定于藥品本身，但在一定條件下，劑型對藥品療效發(fā)揮也起到關(guān)鍵作用，同一藥品，因為劑型不一樣，即使其含量相同，給藥路徑不變，療效和不良反應(yīng)仍會有差異。藥品劑型選擇，在制劑開發(fā)研究、工業(yè)生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用中都有主要意義，在創(chuàng)制、改進劑型時，普通應(yīng)依據(jù)下述標準綜合考慮。制劑工藝學(xué)專題講座第24頁

藥品制劑設(shè)計目標：1.依據(jù)臨床用藥需要2.藥品理化性質(zhì)確定適當給藥路徑和藥品劑型。藥品制劑設(shè)計內(nèi)容：①處方前工作：理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動學(xué)。②確定最正確給藥路徑選擇適當劑型。③選擇輔料、處方和工藝優(yōu)選、質(zhì)量指標。制劑工藝學(xué)專題講座第25頁

（一）臨床用藥目標及給藥路徑和劑型確實定1.口服給藥：經(jīng)口攝入全身作用。最慣用。適于慢性病長久用藥。（片、散、丸、膠囊、液體）設(shè)計要求：①胃腸道吸收好（崩解、溶出）②對胃腸道無刺激③首過作用?、芸诟泻帽阌谕萄盛葸m于特殊用藥人群（吞咽困難小體積）制劑劑型與藥品吸收速度靜脈注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或口服給藥>皮膚給藥制劑工藝學(xué)專題講座第26頁

2.注射給藥：皮下、肌肉、血管內(nèi)、脊髓腔等。起效快多起全身作用。用于搶救或需快速起效。設(shè)計要求：①依據(jù)需要和藥品性質(zhì)制成溶液劑、混懸劑、乳劑、無菌粉末、凍干制劑、緩釋。②無菌、無熱原、無刺激3.皮膚或粘膜給藥：局部或全身作用。設(shè)計要求：①與皮膚有親和性、鋪展性、粘著性，無刺激性不影響正常功效。②用于粘膜腔道要容量小、劑量小、刺激性小制劑工藝學(xué)專題講座第27頁

（二）藥品理化性質(zhì)及給藥路徑和劑型確定1.溶解度：易溶于水，適于各種給藥路徑，可制成各種固體或液體劑型。難溶于水溶出是吸收限速過程。不適于制成溶液劑，更不適于制成注射劑。如必須制要增溶。2.穩(wěn)定性：遇水不穩(wěn)定要制成固體劑型。光線不穩(wěn)定避光、包衣。遇熱不穩(wěn)定，低溫、冷凍。制劑工藝學(xué)專題講座第28頁

3.安全性：胃腸道刺激性大或首過作用大不宜制成口服制劑，可制成栓劑。治療指數(shù)低，要制成緩控釋制劑，降低峰谷現(xiàn)象，維持穩(wěn)定血濃，降低副作用。4.有效性：與給藥路徑、劑型、劑量相關(guān)。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（長期有效）、普通片吸收慢，首過作用強，不宜搶救。5.可控性：制劑質(zhì)量可預(yù)知性和重現(xiàn)性。6.順應(yīng)性：指病人及醫(yī)護人員接收程度。制劑工藝學(xué)專題講座第29頁第三節(jié)藥品制劑處方前工作一、處方前工作主要內(nèi)容原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)研究劑型和給藥路徑確實定臨床治療需要、順應(yīng)性文件調(diào)研、試驗處方前工作制劑工藝學(xué)專題講座第30頁二、藥品理化性質(zhì)溶解度（Solubility）和pKa分配系數(shù)（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸濕性（hygroscopicity）粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究藥品配伍研究藥品生物藥劑學(xué)特征制劑工藝學(xué)專題講座第31頁三、給藥路徑和劑型選擇

藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)臨床治療需要臨床用藥順應(yīng)性制劑工藝學(xué)專題講座第32頁四、處方組成考查（一）原料藥（二）輔料1.理化性質(zhì)2.生物學(xué)特征3.相容性研究：藥品-輔料、藥品-藥品1.輔料選擇普通標準2.相容性研究：輔料-輔料，輔料-藥品3.理化性質(zhì)研究4.合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便所要求最低用量無不良影響制劑工藝學(xué)專題講座第33頁五、處方設(shè)計

列出幾個基本合理處方（預(yù)試驗）→初步確定六、處方篩選和優(yōu)化1.篩選優(yōu)化指標制劑基本性能（不一樣制劑考查項目不一樣）制劑穩(wěn)定性臨床藥動學(xué)、藥效學(xué)研究制劑工藝學(xué)專題講座第34頁2.優(yōu)化方法優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）正交設(shè)計（多原因、多水平）均勻設(shè)計（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）單純形優(yōu)化法（多原因優(yōu)化法）…………制劑工藝學(xué)專題講座第35頁七、處方確實定八、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究制劑工藝學(xué)專題講座第36頁九、藥品注冊

依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進行藥品臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進口藥品而決定審批過程，包含對變更藥品同意證實文件申請及其附件中申明內(nèi)容審批。第四節(jié)藥品注冊制劑工藝學(xué)專題講座第37頁

第三節(jié)藥劑工作依據(jù)制劑工藝學(xué)專題講座第38頁藥品標準國家標準：藥典Pharmacopoeia國家藥品監(jiān)督管理局標準衛(wèi)生部標準新藥轉(zhuǎn)正標準藥品管理法規(guī)制劑工藝學(xué)專題講座第39頁中國藥典Ch.P1930中華藥典1985TLC正式應(yīng)用1990TLC始設(shè)對照藥材HPLC,GC,TLCS用于含量測定1995

首次收入生物技術(shù)產(chǎn)品：重組人胰島素各類制劑微生物程度新增有機氯類農(nóng)殘測定法第一個注射用中藥粉針：雙黃連凍干粉針制劑工藝學(xué)專題講座第40頁世界上其它藥典PharmacopoeiaoftheUnitedStates,U.S.PBritishPharmacopoeia,B.P.PharmacopoeiaofJapan,J.P.PharmacopoeiaInternationals,Ph.Int.EuropeanPharmacopoeia,E.P.制劑工藝學(xué)專題講座第41頁藥品管理法規(guī)中華人民共和國藥品管理法規(guī)19.15實施條例新藥審批方法.12.1藥品注冊管理方法GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP：藥品非臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GCP：藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GSP：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GAP：中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范制劑工藝學(xué)專題講座第42頁我國GMP1982參考，試行本1985修訂1988衛(wèi)生部頒布1992修訂1993年2月16日正式實施1995開展GMP認證ChinaCertificationCommitteeforDrugs,CCCD成立1998SDA，認證管理中心制劑工藝學(xué)專題講座第43頁GMP思想與內(nèi)容

藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來，不是檢驗出來預(yù)防為主質(zhì)量確保體系制劑工藝學(xué)專題講座第44頁GMP三大要素

人員素質(zhì)要素：指對全體人員（包含各級人員、工人和廠長）管理；物質(zhì)要素：指對全部物質(zhì)（包含生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、機器、廠房、器械）管理；管理要素：指對全過程（從原輔料購置到生產(chǎn)再到售后服務(wù)）管理。

制劑工藝學(xué)專題講座第45頁

湯劑酒劑酊劑流浸膏劑與浸膏劑煎膏劑丸劑、散劑中藥傳統(tǒng)制劑制劑工藝學(xué)專題講座第46頁湯劑制備方法制備方法12345煎器選擇：砂鍋、陶器、搪瓷、不銹鋼藥材加水量：藥材量5～10倍飲片浸泡時間和煎煮時間、煎煮次數(shù)藥材加工：切制成飲片或粗顆粒藥品加入次序與尤其處理制劑工藝學(xué)專題講座第47頁二、酒劑酒劑(medicinalliquor)：指藥材用蒸餾酒浸取澄清液體制劑，又名藥酒。藥酒多供內(nèi)服，為矯味著色可加適量糖或蜂蜜。制備方法：（1）冷浸法（2）熱浸法（3）滲漉法（4）回流提取法注意事項：①澄清度②蒸餾酒濃度制劑工藝學(xué)專題講座第48頁

酊劑與酒劑比較

①酊劑濃度有一定要求，而酒劑多按驗方或秘方制成，沒有一定濃度要求；②酊劑：浸出、稀釋法、溶解法制備，而酒劑普通采取浸出方法；③酊劑以不一樣濃度乙醇為溶劑，而酒劑則以蒸餾酒為溶劑。內(nèi)服酒劑中有時添加糖或蜂蜜作矯味劑，而酊劑則不加矯味劑。制劑工藝學(xué)專題講座第49頁四、流浸膏劑與浸膏劑流浸膏劑(fluidextracts)：系指藥材用適宜溶劑浸出有效成份，蒸去部分溶劑，調(diào)整濃度至要求標準而制成液體制劑，如甘草流浸膏。浸膏劑(extracts)：系指藥材用適宜溶劑浸出有效成份，蒸去全部溶劑，調(diào)整濃度至要求標準所制成膏狀或粉狀固體制劑，如刺五加浸膏。制劑工藝學(xué)專題講座第50頁流浸膏劑、浸膏劑流浸膏劑：蒸去部分溶劑液體制劑1ml：1g原藥品溶劑為乙醇作其它制劑原料浸膏劑：蒸去全部溶劑固體制劑（膏狀、粉末狀）1g：2-5g原藥品作其它制劑原料制劑工藝學(xué)專題講座第51頁流浸膏劑、浸膏劑流浸膏劑：滲漉法：滲漉、濃縮、調(diào)整含量三個步驟

浸膏劑：煎煮法浸出、精制、濃縮、干燥、調(diào)整濃度五個步驟。稠浸膏劑、干浸膏劑制劑工藝學(xué)專題講座第52頁穿心蓮浸膏制劑工藝學(xué)專題講座第53頁甘草浸膏制劑工藝學(xué)專題講座第54頁五、煎膏劑煎膏劑(electuary)：系指中藥材用水煎煮，去渣濃縮后，加糖或煉蜜制成稠厚半流體狀制劑，亦稱膏滋。特點：濃度高、體積小、保留性好，便于服用；藥性滋潤，適合用于慢性病治療。制備方法：煎煮法舉例：益母草膏、二冬膏、秋梨膏制劑工藝學(xué)專題講座第55頁酊劑制備方法：①溶解法按處方稱取藥品，加入要求濃度乙醇溶解至需要量，即得。適合用于制備化學(xué)藥品及少數(shù)中藥酊劑。②稀釋法以藥品流浸膏或浸膏為原料，加入要求濃度乙醇稀釋至需要量，混合后靜置至澄明，分取上清液，殘液濾過，合并即得。③浸漬法