藥物化學擬膽堿藥

藥物化學擬膽堿藥第1頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日掌握:擬膽堿藥物的類型;膽堿酯類M受體激動劑的構效關系;乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點;氯貝膽堿、溴新斯的明的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉:毒蕈堿、尼古丁的結構及作用;毛果蕓香堿的結構和用途。了解:膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。第三章外周神將系統(tǒng)藥物第一節(jié)擬膽堿藥物第2頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥一、膽堿受體激動劑第3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2第4頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日M受體激動劑的臨床應用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。第5頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日膽堿酯類M受體激動劑

氯貝膽堿

BethanecholChloride

（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

第6頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日乙酰膽堿結構改造

ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。

第7頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定第8頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日膽堿酯類M受體激動劑名稱結構式臨床應用

乙酰膽堿Acetylcholine

—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑

卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳

氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第9頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日Bethanechol的手性S-異構體的活性大大高于R-異構體

第10頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日生物堿類M受體激動劑

毛果蕓香堿

Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內仍以質子化的季銨正離子為活性形式。第11頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日Pilocarpine的穩(wěn)定性第12頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效第13頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日選擇性M受體亞型激動劑西維美林

Cevimeline（M1/M3

）

2000年上市，口腔干燥癥

呫諾美林

Xanomeline（M1

）阿爾茨海默病

第14頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(了解)乙酰膽堿酯酶復活劑(了解)第15頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體（Ser-His-Glu）。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域第16頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

第17頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

第18頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明（重點學習）第19頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

溴新斯的明

NeostigmineBromide3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留第20頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日NeostigmineBromide的結構特點第21頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性

第22頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)第23頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明

NeostigmineBromide

溴吡斯的明

PyridostigmineBromide

芐吡溴銨

BenzpyriniumBromide

地美溴銨

DemecariumBromide

第24頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林

Tacrine

多奈哌齊

Donepezil

卡巴拉汀

Rivastigmine

第25頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏

Galantamine

石杉堿甲

HuperzineA

美曲膦酯

Metrifonate

敵敵畏

Dichlorvos，DDVP第26頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日一、單項選擇題3-1、下列哪種敘述與膽堿受體激動劑不符乙酰膽堿的乙酰基部分為芳環(huán)或較大分子量的基團時，轉變?yōu)槟憠A受體拮抗劑B.乙酰膽堿的亞乙基橋上位甲基取代，M樣作用大大增強，成為選擇性M受體激動劑C.Carbachol作用較乙酰膽堿強而持久D.Bethanecholchloride的S構型異構體的活性大大高于R構型異構體E.中樞M受體激動劑是潛在的抗老年癡呆藥物第27頁，共28頁，2023年，2月20日，星期日3-2、下列有關乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘B.Neostigminebromide