制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義

制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第1頁課程介紹污染起源與去除環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測技術(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第2頁什么是環(huán)境監(jiān)測？環(huán)境監(jiān)測是用于評價生產(chǎn)環(huán)境控制效果一個工具。對于有微生物質(zhì)量要求藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過程都是藥品生產(chǎn)確保程序中一個主要部分。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第3頁環(huán)境控制程序?yàn)榱舜_保生產(chǎn)環(huán)境能夠連續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)要求，必須建立完整環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包含：

?合理廠房設(shè)施設(shè)計與維護(hù)

?文件系統(tǒng)

?經(jīng)過驗(yàn)證清潔和消毒程序

?可靠工藝控制

?良好設(shè)施管理

?有效潔凈區(qū)出入控制

?有效培訓(xùn)、資格確認(rèn)和評價程序

?原料與設(shè)備質(zhì)量確保制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第4頁環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)采集執(zhí)行需符合GMP要求?主管環(huán)境監(jiān)測程序人員必須具備足夠科學(xué)知識，并經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)和授權(quán)。?所使用設(shè)備系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證，培養(yǎng)基必須用恰當(dāng)方法制備，全部規(guī)程必須以書面方式確定并遵照執(zhí)行。?取樣點(diǎn)選擇和監(jiān)測頻率。?警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)?建立書面文件體系以確定偏差?對超警戒和/或糾偏數(shù)據(jù)所做任何辦法都應(yīng)該有一個反饋機(jī)制來進(jìn)行跟蹤。全部數(shù)據(jù)應(yīng)該進(jìn)行統(tǒng)計和趨勢分析。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第5頁取樣點(diǎn)選擇取樣應(yīng)有代表性，應(yīng)該有利于找出關(guān)于特定規(guī)程、設(shè)備、原料以及工藝方面真正或潛在污染問題。

不要帶入污染。假如取樣人員自己受到污染，那么在取樣過程中也非?？赡軙Ξa(chǎn)品造成污染。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第6頁取樣點(diǎn)選擇需考慮原因?微生物污染最有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面影響位置。?最能夠表達(dá)在真正生產(chǎn)中最嚴(yán)重微生物增殖位置?是否有統(tǒng)計方面考慮，是否基于網(wǎng)格狀分布?能夠代表在清潔、滅菌或消毒過程中最難以到達(dá)區(qū)域?可能有利于污染擴(kuò)散活動?在指定位點(diǎn)取樣活動是否會干擾環(huán)境，從而造成取樣結(jié)果錯誤或直接污染產(chǎn)品制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第7頁取樣點(diǎn)選擇取樣位置，選擇造成產(chǎn)品生物負(fù)荷增高原因取樣和監(jiān)測。?與產(chǎn)品接觸起源，包含壓縮氣體?室內(nèi)空氣?生產(chǎn)設(shè)備?工具?關(guān)鍵位置表面?存放容器，傳送帶?人員手套?水?不與產(chǎn)品接觸起源，墻壁、地板、天花板、門、椅子、桌子、檢測設(shè)備以及通道。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第8頁取樣頻率?取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)潛在缺點(diǎn)?單一取樣方案并不適合用于全部環(huán)境?依據(jù)實(shí)際操作變更，藥典要求，顯著微生物污染改變趨勢?新增設(shè)備或公用工程和房間新建等原因，能夠進(jìn)行暫時或永久性取樣頻率變更?單個監(jiān)測點(diǎn)頻率能夠低于整個系統(tǒng)或區(qū)域頻率?降低監(jiān)測頻率前，必須對照當(dāng)前與所確定頻率回顧歷史數(shù)據(jù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第9頁警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置用于確定潛在或真實(shí)性能偏差，確定改變及改變程度，方便在產(chǎn)品質(zhì)量受到負(fù)面影響之前及時采取糾偏辦法并不是全部情況都需要設(shè)置警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)普通來說，糾偏標(biāo)準(zhǔn)都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒標(biāo)準(zhǔn)則由環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)分析確定制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第10頁污染菌判定菌落形態(tài)革蘭氏染色結(jié)果自動或手動判定系統(tǒng)等制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第11頁污染菌判定可用于以下情況調(diào)查：?無菌檢驗(yàn)結(jié)果陽性?培養(yǎng)基灌封結(jié)果陽性?警戒糾偏標(biāo)準(zhǔn)偏離?殺菌劑耐受增強(qiáng)微生物引入制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第12頁污染菌判定如檢測到之前未出現(xiàn)菌，表明系統(tǒng)發(fā)生改變，需進(jìn)行調(diào)查。分離菌判定結(jié)果能夠被用作分析污染源有效證據(jù)。比如微球菌經(jīng)常能在皮膚上發(fā)覺，假單胞菌則與水相關(guān)。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第13頁調(diào)查/糾偏辦法調(diào)查和糾偏辦法步驟應(yīng)該以書面計劃形式預(yù)先確定。開始調(diào)查或糾偏辦法前必須排除取樣和試驗(yàn)室誤差可能。?通知恰當(dāng)管理者?開始調(diào)查以確定在特定參數(shù)下產(chǎn)生偏差原因和結(jié)果?進(jìn)行糾偏辦法以處理問題?跟蹤回顧以評定糾偏辦法效果制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第14頁藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測點(diǎn)?水?壓縮空氣?空氣監(jiān)測?設(shè)備表面監(jiān)測?人員監(jiān)測制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第15頁水監(jiān)測?水系統(tǒng)取樣應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)范保持一致性?選擇分配系統(tǒng)取樣點(diǎn)，應(yīng)能夠證實(shí)整個分配系統(tǒng)微生物污染水平?取樣后盡快進(jìn)行微生物檢測。假如無法立刻進(jìn)行，應(yīng)該將樣品于冰箱中冷藏，普通檢測時間不得晚于取樣之后24小時制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第16頁壓縮空氣監(jiān)測?減壓閥?用于加壓或者覆蓋無菌盛液器中產(chǎn)品壓縮氣體應(yīng)該經(jīng)過疏水性空氣過濾裝置過濾后進(jìn)行取樣?用于無菌環(huán)境壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過無菌級過濾器過濾制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第17頁空氣監(jiān)測包含活性和非活性懸浮粒子監(jiān)測監(jiān)測活性微粒技術(shù)主要受限于以下幾點(diǎn)：?可用設(shè)備?在所獲取空氣中證實(shí)微生物存在所需要時間?當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)偏差時無法適時進(jìn)行重新取樣?連續(xù)監(jiān)測困難，比如培養(yǎng)基風(fēng)干制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第18頁空氣監(jiān)測非活性懸浮粒子監(jiān)測：粒子計數(shù)器活性微生物監(jiān)測：沉降碟與主動空氣取樣制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第19頁設(shè)備表面監(jiān)測?接觸碟法?可彎曲薄膜法?擦拭法?表面清洗法制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第20頁人員監(jiān)測人是無菌環(huán)境中最主要污染源。對全部進(jìn)入無菌環(huán)境人員都要進(jìn)行培訓(xùn)：?人員衛(wèi)生?微生物學(xué)介紹?無菌操作?更衣規(guī)范在個人經(jīng)過培訓(xùn)之后，仍需要完成常規(guī)服裝和手套指印微生物監(jiān)測，以連續(xù)評價其無菌操作規(guī)范性。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第21頁人員監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)域人員資格確認(rèn)個人衛(wèi)生和習(xí)慣?頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服清潔?不用化裝品、指甲油、美甲、指甲膠，不食用口香糖和糖果?在潔凈區(qū)內(nèi)不吃、喝或咀嚼任何食品飲料?不抽煙患病?全部感冒、流感、感染、受傷或者曬傷都需要匯報?全部疾病或慢性皮膚癥狀制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第22頁人員監(jiān)測衣著?要求穿著專用車間或潔凈區(qū)制服?不佩戴手表或者外露珠寶首飾?需要穿著有防護(hù)性質(zhì)服裝微生物學(xué)知識介紹?微生物不一樣種類普通起源無菌操作技術(shù)介紹?更衣規(guī)范?參加無菌灌封以證實(shí)人員無菌操作水平?全部培訓(xùn)和資格確認(rèn)活動都應(yīng)該經(jīng)過文件形式統(tǒng)計下來，并作為雇員檔案一部分保留。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第23頁當(dāng)前潔凈度認(rèn)證和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測應(yīng)用和解讀制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第24頁無菌藥品污染起源與控制制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第25頁GMP關(guān)鍵第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系一部分，說藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制基本要求，意在最大程度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混同、差錯等風(fēng)險，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求藥品。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第26頁污染種類污染類型示例起源處理方法非活性粒子金屬斑點(diǎn)服裝纖維設(shè)備員工服裝外界空氣水供給浮游粒子經(jīng)過HEPA過濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細(xì)菌霉菌支原體病毒人員水外界空氣設(shè)備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無菌關(guān)鍵干擾浮游粒子經(jīng)過HEPA過濾液體無菌過濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來自某種生物（通常為水生）細(xì)胞壁殘渣暴露一段時間之后濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）依據(jù)時間決定制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第27頁污染起源與控制—人員A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)該用頭罩將全部頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)該塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)該戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)該戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒腳套，褲腿應(yīng)該塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)該塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)微粒。應(yīng)該按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能降低對潔凈區(qū)污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。風(fēng)箱效應(yīng)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第28頁污染起源與去除—設(shè)備濕熱滅菌

?全部帶滅菌物品均須按要求要求處理，以取得良好滅菌效果，滅菌工藝設(shè)計應(yīng)該確保符合滅菌要求。

?應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品裝載方式。氣體層、水層、金屬層洗瓶機(jī)、隧道式烘箱、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、軋蓋機(jī)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第29頁污染起源與去除—物料無菌連接產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)無菌生產(chǎn)所用包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)該滅菌，并經(jīng)過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)該防止引入污染。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第30頁污染起源與去除—環(huán)境廠房和車間設(shè)計壓差設(shè)計空氣流型環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)清潔與消毒·確保有效接觸時間·防止消毒液失效染菌了還在使用·消毒液濃度

制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第31頁潔凈環(huán)境生產(chǎn)區(qū)域表面消毒技術(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第32頁清洗過程設(shè)計·清洗劑和清洗機(jī)制·清洗參數(shù)·清洗方法·可去除污物·需要清洗設(shè)備·殘留限值制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第33頁清洗-案例分析手工清洗將清洗劑按照體積比配制成對應(yīng)濃度溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按攝影應(yīng)體積分別量好，然后將清洗劑遲緩倒入量好體積水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好溶液能夠進(jìn)行零部件和小器具清洗，能夠采取尼龍刷或潔凈抹布進(jìn)行清洗擦拭。假如油污或殘留較重，能夠采取提升對應(yīng)清洗劑濃度來到達(dá)清洗效果。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第34頁清洗-案例分析攪拌浸泡（適合用于大型罐體設(shè)備）將罐體用水沖洗掉大部分可見殘留，然后向罐體內(nèi)加入水，然后將對應(yīng)清洗劑溶液倒入水中，使得最終濃度，開啟攪拌，讓其工作1小時（假如能夠連接管路，能夠使用循環(huán)泵進(jìn)行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，假如還有部分殘留，需要再人工進(jìn)行刷洗。假如殘留較為嚴(yán)重，能夠提升濃度。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第35頁消毒、滅菌過氧化氫-過氧乙酸混合物·快速、光譜活性，可殺孢子·同效果相當(dāng)氧化劑相比腐蝕性小·對人員較安全·可自滅菌·局限對軟金屬有腐蝕性需要預(yù)先清潔對溫度敏感刺激性氣味制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第36頁擦拭法抹布、拖把材質(zhì)接觸時間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟區(qū)域從頂部到底部從最關(guān)鍵表面到最不關(guān)鍵表面制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第37頁潔凈室環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第38頁潔凈狀態(tài)維持潔凈狀態(tài)維持通常依靠以下幾類屏障·光滑潔凈表面·氣鎖·防護(hù)性著裝（頭罩、護(hù)目鏡、操作服、腳套、手套）·空調(diào)系統(tǒng)除此之外，人員正確行為和恰當(dāng)消毒辦法也必不可少制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第39頁隔離器?較小封閉空間，操作者不進(jìn)入?關(guān)鍵工藝關(guān)鍵區(qū)（A級）位于D級背景環(huán)境下

?操作者只在停產(chǎn)期間打開設(shè)備。人經(jīng)過手套箱進(jìn)行操作，密閉工藝加料?去除微生物污染方式為對隔離器內(nèi)部進(jìn)行氣霧或蒸汽消毒，以及對隔離器內(nèi)部表面局部消毒?操作者與無菌工藝關(guān)鍵相互隔離，使用隔離罩、窗、手套箱、更換配件和部件傳遞口制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第40頁制藥用水系統(tǒng)微生物學(xué)監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第41頁制藥用水種類·飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得水?！ぜ兓簽轱嬘盟?jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備制藥用水?！ぷ⑸溆盟簽榧兓?jīng)蒸餾所得水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求?！缇⑸溆盟簽樽⑸溆盟凑兆⑸鋭┥a(chǎn)工藝制備所得。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第42頁水系統(tǒng)微生物污染起源·原料水有機(jī)物、硬度、堿度、微生物·外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道連接泄漏儲罐上呼吸口為使用過濾器過濾器泄漏倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流排氣口堵塞維護(hù)和維