抗慢性心功能不全藥專題知識講座專家講座

31抗慢性心功效不全藥

Treatmentofchronicorcongestiveheartfailure孫強醫(yī)學院藥理學系抗慢性心功能不全藥專題知識講座第1頁慢性心功效不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引發(fā)各種心臟疾病終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對降低，不能滿足機體、組織所需一個病理狀態(tài)，同時它又是一個超負荷心臟病,心肌收縮/舒張功效下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第2頁CHF藥品治療演變心臟模式（洋地黃，20世紀20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）當代治療目標：緩解癥狀、預防或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提升生活質(zhì)量

抗慢性心功能不全藥專題知識講座第3頁心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功效不全）體循環(huán)淤血（右心功效不全）（擴血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥品）CHF病理生理機制及藥品作用步驟抗慢性心功能不全藥專題知識講座第4頁治療CHF藥品分類強心苷類地高辛等利尿藥與血管擴張藥

噻嗪類、硝普鈉等血管擔心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等受體阻斷藥卡維地洛等其它治療CHF藥

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯藥：氨氯地平

受體激動藥：多巴酚丁胺

抗慢性心功能不全藥專題知識講座第5頁強心苷類

cardiacglycosides

起源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥品。臨床慣用有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。抗慢性心功能不全藥專題知識講座第6頁甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元作用強度和時間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。不然苷元失去強心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD抗慢性心功能不全藥專題知識講座第7頁【EffectandMechanisms】對心臟作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特征影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟作用地高辛（digoxin）抗慢性心功能不全藥專題知識講座第8頁

①Positiveinotropicaction:

心肌收縮靈敏而有力表現(xiàn)：（1）等張收縮：↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑

。（2）等長收縮：↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功效曲線上升，左移，射血分數(shù)↑。特點：（1）直接↑心肌收縮性；（2）對正常及CHF心臟都有作用；（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。

1.對心臟作用抗慢性心功能不全藥專題知識講座第9頁心室功效曲線抗慢性心功能不全藥專題知識講座第10頁抗慢性心功能不全藥專題知識講座第11頁 強心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease抗慢性心功能不全藥專題知識講座第12頁1.對心臟作用②Negativechronotropicaction：特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結(jié)狀N節(jié)及SAN對ACh敏感性。大量直接抑制竇房結(jié)意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌本身供血↑；心肌獲充分休息→心功效改進?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第13頁1.對心臟作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;（3）負性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；抗慢性心功能不全藥專題知識講座第14頁④對心肌電生理特征影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫機制）1.對心臟作用與增加迷走神經(jīng)活性相關(guān)抗慢性心功能不全藥專題知識講座第15頁地高辛電生理特征竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導性↓ERP↓↓地高辛對心肌電生理作用抗慢性心功能不全藥專題知識講座第16頁⑤地高辛對心電圖影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短相關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導↓Q-T間期縮短，反應浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引發(fā)各種心律失?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第17頁2.對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長久應用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改進預后中毒量：增強交感活性（經(jīng)過中樞和外周作用），有利于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復ANP受體敏感性而反抗RAS，產(chǎn)生利尿作用抗慢性心功能不全藥專題知識講座第18頁3.對血管及腎臟作用血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，降低對Na+再吸收↑→直接利尿?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第19頁【臨床應用】一、治療CHF：各型藥理學基礎(chǔ)：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改進心臟泵血功效強心苷抗慢性心功能不全藥專題知識講座第20頁強心苷對不一樣病因引發(fā)CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風濕活動期，效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床應用】強心苷抗慢性心功能不全藥專題知識講座第21頁

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導↓→房室結(jié)隱匿性傳導↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)強心苷【臨床應用】房撲房顫fff抗慢性心功能不全藥專題知識講座第22頁不良反應與注意事項胃腸道反應：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)分CNS：眩暈、頭痛、疲憊、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復視等，停藥指征）心臟反應：各種心律失常，危險！??！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+相關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導阻滯?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第23頁〔中毒救治〕停藥??！

①補鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，降低強心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強心苷引發(fā)室性心動過速。使與強心苷結(jié)合Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴重中毒?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第24頁

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥品相互作用：

奎尼丁：90%患者血藥濃度提升一倍—適用時降低地高辛用量30-50%。

排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補鉀；

鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓?！局卸绢A防辦法】抗慢性心功能不全藥專題知識講座第25頁給藥方法經(jīng)典給藥法：較少采取每日維持量法：當前傾向于小劑量化，普通采取無負荷量(no-loadingdose)維持量法，可降低中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d到達Css?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第26頁利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前負荷

②血管擴張↓后負荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯抗慢性心功能不全藥專題知識講座第27頁血管擴張藥

特點：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長久療效不佳（2）不良反應多：反射性心率加緊，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥品，利尿藥無效頑固性心衰病人?？孤孕墓δ懿蝗帉ｎ}知識講座第28頁血管擴張藥【抗CHF機制】擴張V→回心血量↓→心臟前負荷↓→肺楔壓↓、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓顯著升高，肺淤血顯著者）擴張小A→外周阻力↓→后負荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO顯著降低而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。

硝普鈉：擴A、V。哌唑嗪：擴A、V。抗慢性心功能不全藥專題知識講座第29頁

血管擔心素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF作用機制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復心鈉肽含量及去除自由基改進血流動力學：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)抗慢性心功能不全藥專題知識講座第30頁效應AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥品主要作用抗血管增殖抗生長抗慢性心功能不全藥專題知識講座第31頁ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚機制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參加細胞生長、分化、增生調(diào)控。1、ACEIAngII細胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表示細胞生長增殖

抗慢性心功能不全藥專題知識講座第32頁AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點不但拮抗ACE路徑產(chǎn)生AngⅡ，一樣拮抗非ACE路徑(食糜酶)產(chǎn)生AngⅡ；不良反應少，不易引發(fā)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥品有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）抗慢性心功能不全藥專題知識講座第33頁-Blocker【EffectandMechanism】①拮抗CHF時過高交感神經(jīng)活性

（HR、心肌收縮力、腎素分泌、RAS）②上調(diào)受體，抗心律失常③carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長久應用降低死亡率，提升生存率?？蛇x取受體藥品：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）抗慢性心功能不全藥專題知識講座第34頁ClinicalUses:

以NYHA心功效分類Ⅱ-Ⅲ級患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為適當 用于已采取了標準利尿劑+ACEI+digoxin治療非臥床、穩(wěn)定心衰患者。

注意：

應用早期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功效惡化，須小量給藥，逐步增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突停。-Blocker抗慢性心功能不全藥專題知識講座第35頁其它抗CHF藥品磷酸二酯酶抑制藥

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和擴血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時間支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應差者。長