肺間質(zhì)疾病的診治和進展專家講座

肺間質(zhì)疾病診治及進展

交大一院呼吸科陳明偉1學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第1頁概念

彌漫性肺間質(zhì)性疾?。↖LD）是以彌漫性肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散（DLCO）功效降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)不一樣種類疾病群組成臨床病理實體總稱。

2學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第2頁病變不但累及肺泡壁也能夠涉及細支氣管領(lǐng)域，因為細支氣管領(lǐng)域和肺泡壁纖維化使肺順應(yīng)性降低造成肺容量降低和限制性通氣障礙，細支氣管炎變以及肺小血管閉塞引發(fā)血流百分比失調(diào)彌散能力降低，最終發(fā)生低氧血癥及呼吸衰竭。3學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第3頁臨床特點活動后呼吸困難胸片展現(xiàn)雙肺彌漫性陰影肺功效：限制性通氣功效障礙彌散功效減低肺泡－動脈血氧分壓差P(A-a)O2增大組織學(xué)：纖維化、炎性改變，肉芽腫、血管病變4學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第4頁病因及分類原因明確肺間質(zhì)性疾病有：無機塵肺、矽肺、石棉肺、鋁塵肺、煤塵肺、慢性鈹肺、硬質(zhì)合金塵肺、有機粉塵、外源性過敏性肺泡炎、藥品、藥品性肺炎、毒物、百草枯肺、放射線、放射線肺炎、微生物感染、播散性肺結(jié)核、真菌肺為、病毒性肺炎、卡氏肺囊蟲病、肺水腫、癌性淋巴管炎。5學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第5頁原因未明肺間質(zhì)性疾病有：特發(fā)性肺纖維化癥（又名隱原性致纖維肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎）、結(jié)節(jié)病、肺嗜酸細胞肉芽腫病、膠原性肺病有Goodpasture綜合癥、物發(fā)性含鐵血黃素從容癥、Wegener肉芽腫、Churg-strass綜合癥、血管性免疫母細胞性淋巴瘤病、硬化結(jié)節(jié)癥、神經(jīng)纖維瘤、肺靜脈閉塞癥、強直性脊柱炎、淀粉樣變、慢性嗜酸細胞性肺炎、肺淋巴管肌瘤癥、閉塞性細支氣管淡并機化肺炎、肺泡蛋白癥、組織細胞病X（HX）、ARDS等。6學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第6頁按間質(zhì)性肺炎疾病病理生理學(xué)發(fā)展以及臨床發(fā)病進展特點分為：1、塵肺（矽肺、石棉肺等）2、肉芽腫性間質(zhì)性肺?。ńY(jié)節(jié)病、慢性鈹肺、過敏性肺泡炎、肺嗜酸細胞肉芽腫、閉塞性細支氣管炎并機化肺炎等）。

3、彌漫性致纖維化間質(zhì)性肺病7學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第7頁從臨床角度按病因分類：特發(fā)性肺纖維化膠原血管/結(jié)締組織病和肺-腎綜合征肉芽腫性疾病吸入性疾病遺傳性疾病特殊病因8學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第8頁

原因未明類ILD占全部慢性ILD病例2/3。美國預(yù)計每年約有5～10人/10萬人口患病率，一年約有10000以上患者住院。其中以特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病和膠原血管疾病肺部表現(xiàn)為最常見。組織細胞增多癥X、肺腎綜合征和肺血管炎、特發(fā)性含鐵血黃素從容癥等其次。國內(nèi)對各類間質(zhì)病患病率尚無確切調(diào)查。9學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第9頁發(fā)病機制病因還未完全明確。細胞因子介導(dǎo)細胞間相互作用對肺泡炎和纖維化有主要作用。發(fā)?。悍闻菅组_始纖維化終止10學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第10頁肺泡上皮損傷血液蛋白成份漏出肺泡炎血管內(nèi)皮損傷炎癥細胞肺內(nèi)聚集釋放炎性介質(zhì)免疫效應(yīng)細胞成纖維細胞活化、增殖

肺組織纖維化產(chǎn)生膠原細胞外基質(zhì)11學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第11頁間質(zhì)性肺病臨床表現(xiàn)

一、癥狀進行性呼吸困難：咳嗽干咳胸痛其它：發(fā)燒、乏力、食欲不振、消瘦關(guān)節(jié)疼痛、咯血12學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第12頁二、體征：呼吸急促發(fā)紺杵狀指雙肺底吸氣相Velcro羅音13學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第13頁間質(zhì)性肺病診療技術(shù)及其評價

14學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第14頁胸部X線檢驗

早期無異常發(fā)覺（有作者認為可達5%)）或呈磨玻璃樣。雙肺彌漫性細結(jié)節(jié)樣或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣，間質(zhì)紋理增多。嚴重者呈網(wǎng)狀或如蜂窩狀改變。15學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第15頁ILD為彌漫性陰影，系指兩肺廣泛分布異常陰影?；究煞譃椴ド⑿越Y(jié)節(jié)影、斑狀影、多發(fā)環(huán)形影、異常線狀影等?，F(xiàn)將上述四類異常陰影主要疾病列表供參考。16學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第16頁ILD四類異常陰影播散型結(jié)節(jié)影

多發(fā)性環(huán)型影

異常線狀影

斑狀影過敏性肺泡炎特發(fā)性致纖維間質(zhì)性肺水腫Wegener肉芽腫特發(fā)性致纖維化肺泡炎肺嗜酸性肉芽腫肺泡炎癌性淋巴管炎肺泡蛋白癥膠原病性肺病膠原病性肺病塵肺過敏性肺泡炎藥品性肺病藥品性肺病肺結(jié)節(jié)病BOOP塵肺過敏性肺泡炎肺泡蛋白癥塵肺肺結(jié)節(jié)病肺淋巴管肌瘤彌漫性泛細支肺結(jié)節(jié)病肺嗜酸性肉芽腫氣管炎間質(zhì)性肺水腫病毒性肺炎ARDSARDS17學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第17頁卡氏肺囊蟲病

真菌性肺感染閉塞性肺感染

并機化肺炎（BOOP）

Goodpasture綜合癥

淀粉樣變

18學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第18頁(二)CT檢驗：CT檢驗較X線檢驗密度分辨率高10至20倍。無常規(guī)X線胸片前后結(jié)構(gòu)重合缺點，對肺內(nèi)小病灶、隱蔽部位或一些早期病變發(fā)覺有高敏感性、特異性和準確性，同時對一些細微結(jié)構(gòu)也能清楚顯示。19學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第19頁(三)高分辨薄層掃描(HRCT)

高分辨CT采取薄層掃描、小視野重建等方法，大大提升了圖像空間分辨率。作為常規(guī)CT檢驗補充，對顯示正?；虍惓＜毼⒔Y(jié)構(gòu)和病灶細節(jié)較常規(guī)CT有顯著優(yōu)勢。

HRCT對肺間質(zhì)疾病診療有主要價值。20學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第20頁彌漫性肺疾病經(jīng)常是各種病變性質(zhì)共存，穿刺取材在顯著肺纖維化區(qū)域，對診療意義不大。在肺內(nèi)有結(jié)節(jié)或毛玻璃樣滲出區(qū)域取材，對診療幫助較大。(四)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢：21學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第21頁肺功效檢驗ILD最為顯著肺功效改變是通氣功效異常和氣體交換功效降低。通氣功效是以限制性通氣障礙為主，肺活量降低，殘氣量隨病情進展而降低，隨之肺總?cè)萘恳步档?。氣體交換功效障礙在ILD早期可出現(xiàn)，如彌散功效（DLCO）早期即有降低表現(xiàn)。

22學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第22頁肺功效檢驗?zāi)芊衽袛嗉に鼗蛎庖咭种苿┲委烮LD療效，現(xiàn)還有不一樣看法，認為僅以肺功效改變評價其療效是不夠。唯一能判定短期療效指標為呼吸頻率及PaO2改進而其它肺功效檢驗幫助不大。23學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第23頁支氣管肺泡灌洗技術(shù)（BALF）

灌洗液中細胞種類改變在ILD有診療意義。

用標識T細胞亞群或T細胞、Ｂ細胞活化程度解釋ＩLD活動性預(yù)后，但當前尚無定論。

24學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第24頁

肺活檢及病理學(xué)診療經(jīng)過經(jīng)皮肺活檢、經(jīng)支氣管肺活檢、胸腔鏡肺活檢或開胸肺活檢進行病理學(xué)診療，是ILD診療主要方法之一。ILD病理組織學(xué)可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細胞或類淋巴細胞增殖。UIP被認為是IPF主要病理改變，因為炎癥、纖維化、蜂窩樣損害和正常區(qū)域和病變分布不均一性，故對標本取材代表性、技術(shù)性很強。

25學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第25頁間質(zhì)性肺病治療

及其評價26學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第26頁糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑當前IPF治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑藥品為主。激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對肺泡炎為主要病變IPF患者可能有效，但在廣泛間質(zhì)纖維化期則失去作用。教授們在分析了現(xiàn)有臨床資料后達成以下共識：①現(xiàn)有治療辦法對IPF患者肺功效及生存期改進作用有限或無作用。②當今用于治療IPF藥品大多存在有嚴重副作用。③當前對IPF尚無有效治療方法。所以，IPF治療依然是臨床醫(yī)師面臨一個嚴峻課題。27學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第27頁秋水仙堿被認為是治療肺纖化有效藥品之一，但副作用較大。在大鼠肺纖化模型中，秋水仙堿可使各種酶改變回到正常水平，包含膠原酶、賴氨酸氧化酶和肺氨酸羥化酶，從而使膠原合成趨于正常，膠原Ⅰ和膠原Ⅲ百分比也靠近正常。秋水仙堿劑量為0.6g/d，耐受性良好，可長久服用。

28學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第28頁細胞因子抑制劑白介素-1(IL-1)抑制單核巨噬細胞是IL-1主要產(chǎn)生細胞，在肺纖維化發(fā)病過程中，IL-1既可介導(dǎo)肺泡炎期損傷，又可促進間質(zhì)損傷修復(fù)乃至過分修復(fù)引發(fā)間質(zhì)纖維化。在小鼠肺纖維化模型中，TNF-α抗體幾乎完全阻斷了羥脯氨酸增加，預(yù)防了光鏡下所見彌漫性肺泡損傷。重組人可溶性TNF-α受體也有一定療效，甚至對已形成纖維化也能改進。

29學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第29頁轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)抑制劑在各種纖維增生性疾病中，TGF-β表現(xiàn)出共同促纖維化作用。肺臟是富含TGF-β器官之一，而且TGF-β產(chǎn)生部位和肺中異常細胞外間質(zhì)沉積部位一致。在動物模型研究中，也取得了相同結(jié)果。30學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第30頁抗氧化劑在肺纖維化中，毒性氧產(chǎn)物生成增多。博萊霉素所致肺損傷機制包含了毒性氧產(chǎn)物作用，高氧可加重博萊霉素所致肺纖維化，并深入損傷肺上皮細胞，延緩修復(fù)。谷胱甘肽是細胞內(nèi)主要抗氧化劑，

31學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第31頁N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)是一個還原劑，IPF患者口服、靜脈注射N-乙酰半胱氨酸能使支氣管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽顯著增高。新近報道IPF患者霧化吸入谷胱甘肽可暫時提升它在BAF中含量，同時降低AM釋放超氧陰離子。

32學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第32頁抗粘附分子抗體肺中白細胞經(jīng)過分泌致纖維化因子而參加了肺纖維化發(fā)生和發(fā)展，而巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞及中性粒細胞趨化和活化受許多表面蛋白質(zhì)如粘附分子調(diào)整。CD11/CD18家族作為白細胞整合素參加了許多免疫炎癥反應(yīng)，它們在肺纖維化發(fā)病機制中可能有主要作用。

33學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第33頁抗CD11單克隆抗體治療小鼠肺纖維化，發(fā)覺膠原沉積減輕，纖維性肺泡炎和淋巴細胞浸潤及血小板微栓塞也顯著減輕，機制可能是經(jīng)過改變白細胞移行或活化狀態(tài)而減輕細胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，降低膠原過多產(chǎn)生。在正常小鼠，抗CD11抗體也能降低間質(zhì)淋巴細胞數(shù)量及膠原含量，提醒這是治療肺纖維化一條新路徑。34學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第34頁其它γ-干擾素(IFN-γ)被認為是一個抗纖維細胞因子，它能夠降低成纖維細胞膠原合成，延緩傷口愈合。在體外試驗中可顯著抑制肺纖維化患者LFb增殖和膠原合成。研究表明IFN-γ降低Ⅰ型膠原mRNA水平，與膠原合成降低是平行。在大鼠肺纖維化模型中，IFN-γ可顯著抑制纖維化進展。35學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第35頁血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是近年來研究較多一類藥品，培養(yǎng)LFb中加入Captopril后增殖率降低，而且在成纖維細胞生長因子刺激生長LFb中愈加顯著，但同是ACEILisinopril卻無此作用，所以推測Captopril抗纖維化作用是因為它有一個巰基。

36學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第36頁

肺移植是肺纖維化終末期患者治療方法之一，近年來免疫抑制劑研究進展為器官移植創(chuàng)造了條件。

37學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第37頁特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診療和治療指南中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會38學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第38頁概念特發(fā)性肺纖維化(IPF)是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性病理改變一個慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。39學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第39頁臨床表現(xiàn)中年多見，男∶女＝2∶1，兒童罕見。起病隱襲，主要表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難，活動后顯著。少有肺外器官受累，可出現(xiàn)全身癥狀，如疲憊、關(guān)節(jié)痛及體重下降等，發(fā)燒少見。50%左右出現(xiàn)杵狀指(趾)，多數(shù)患者雙肺下部可聞及velcro啰音。晚期出現(xiàn)發(fā)紺，偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功效不全等。40學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第40頁二、X線胸片(高千伏攝片)1.常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小。伴隨病情進展，可出現(xiàn)直徑多在3～15mm大小多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)。2.病變分布：多為雙側(cè)彌漫性，相對對稱，單側(cè)分布少見。病變多分布于基底部、周圍部或胸膜下區(qū)。3.少數(shù)出現(xiàn)癥狀時，胸片可無異常改變。41學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第41頁三、高分辨CT(HRCT)1.有利于評定肺周圍部、膈肌部、縱隔和支氣管-血管束周圍異常改變，對IPF診療有主要價值。2.可見次小葉細微結(jié)構(gòu)改變，如線狀、網(wǎng)狀、磨玻璃狀陰影。3.病變多見于中下肺野周圍部，表現(xiàn)為網(wǎng)狀和蜂窩肺，亦可見新月型影、胸膜下線狀影和極少許磨玻璃影。嚴重區(qū)域有牽引性支氣管和細支氣管擴張，或胸膜下蜂窩肺樣改變。42學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第42頁四、肺功效檢驗1.經(jīng)典改變?yōu)橄拗菩酝夤πд系K，表現(xiàn)為肺總量(TLC)、功效殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)下降。一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)正?；蛟黾?。2.一氧化碳彌散(DLCO)降低，即在通氣功效和肺容積正常時,DLCO也可降低。3.通氣/血流百分比失調(diào)，PaO2、PaCO2下降,肺泡-動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]增大。43學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第43頁五、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢驗1.意義在于排除其它肺疾病(如腫瘤、感染、嗜酸粒細胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等)。但對診療IPF價值有限。2.IPF患者BALF中中性粒細胞(PMN)數(shù)增加，占細胞總數(shù)5%以上，晚期部分患者同時出現(xiàn)嗜酸粒細胞增加。44學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第44頁六、血液檢驗1.IPF血液檢驗結(jié)果缺乏特異性。2.紅細胞沉降率增快，丙種球蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高。3.抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)等可呈弱陽性反應(yīng)。45學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第45頁缺乏肺活檢資料標準上不能確診IPF。如患者免疫功效正常，且符合以下全部主要診療條件和最少3/4次要診療條件，可臨床診療IPF。46學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第46頁1.主要診療條件:①除外已知原因ILD，如一些藥品毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等;②肺功效表現(xiàn)異常，包含限制性通氣功效障礙(VC降低，而FEV1/FVC正?；蛟黾?和/或氣體交換障礙[靜態(tài)/運動時P(A-a)O2增加或DLCO降低;③HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少許磨玻璃影;④經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或BALF檢驗不支持其它疾病診療。47學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第47頁2.次要診療條件:

①年紀>50歲;②隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難;③病程≥3個月;④雙肺聽診可聞及吸氣性velcro音。48學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第48頁IPF藥品治療迄今尚沒有一個令人滿意治療方法。慣用藥品包含糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑/細胞毒藥品和抗纖維化制劑?？蓡为毣蚵?lián)合應(yīng)用。推薦方案為：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤。49學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第49頁1.糖皮質(zhì)激素：潑尼松或其它等效劑量糖皮質(zhì)激素，天天0.5mg/kg(理想體重)口服4周；然后天天0.25mg/kg,口服8周；繼之減量至天天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。50學(xué)術(shù)資源肺間質(zhì)疾病的診治和進展第50頁2.環(huán)磷酰胺:按天天2mg/kg給藥。開始劑量可為天天25～50mg口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg/d。3.硫唑嘌呤:按天天2～3mg/kg給藥。開始劑量為25～50mg/d，之后每7～14天增力口25mg，