肺真菌病臨床病例

肺真菌病臨床病例第1頁/共66頁現(xiàn)行IFI指南的診斷模式基于三種核心因素的綜合診斷宿主危險因素臨床特征微生物學及病理組織學檢查結果分級診斷Proven-----確診Probable---臨床診斷Possible-----擬診第2頁/共66頁診斷的核心因素之一：

發(fā)病危險因素第3頁/共66頁IFI的診斷依據(jù)：發(fā)病危險因素外周血白細胞<0.5×109/L，中性粒細胞減少或缺乏，持續(xù)>10d。體溫>38℃或<36℃，并伴有下列情況之一：①此前60d內出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（≥10d）；②此前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；⑤存在移植物抗宿主??；⑥持續(xù)應用糖皮質激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病；⑧創(chuàng)傷、大手術、長期住ICU、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等（任何一項）中華醫(yī)學會呼吸病分會專家共識（2007年）——第4頁/共66頁罹患IFI的宿主危險因素：存在的問題部分危險因素仍有待于進一步細化持續(xù)使用皮質類固醇激素超過3周：劑量？？慢性基礎疾?。悍N類？？長期機械通氣或長期住ICU或長期廣譜抗生素治療：時間？？部分危險因素只是專家意見或共識，缺乏循證醫(yī)學依據(jù)支持基礎疾病、機械通氣、住ICU、留置靜脈導管、全胃腸外營養(yǎng)等無法反映不同危險因素在預測價值方面的差異持續(xù)的中性粒細胞減少=全胃腸外營養(yǎng)？？？第5頁/共66頁ClinicalCharcteristicofpatientswithIAMeerssemanW.AJRCCM2004;170:621（INCLUDING89ptsWITHOUTMALIGNANCY

）第6頁/共66頁非惡性疾病繼發(fā)的IA：主要基礎疾病MeerssemanW.AJRCCM2004;170:621第7頁/共66頁如何恰當?shù)卣莆账拗魑ｋU因素注意平衡特異性和敏感性只考慮關鍵的危險因素？特異性↑，敏感性↓全面考慮各種危險因素？特異性↓，敏感性↑注意不同危險因素在預測價值方面的差異不同真菌感染的危險因素可能存在一定差別第8頁/共66頁診斷的核心因素之二：

臨床特征第9頁/共66頁侵襲性肺真菌病的診斷依據(jù)：臨床特征主要臨床特征（至少一項）IPA：暈征（halosign）或空氣新月征（air-crescent）肺孢子菌?。簭浡悦Ａ臃伍g質浸潤+低氧血癥次要臨床特征（至少兩項）持續(xù)發(fā)熱>96h，經積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征不符合主要臨床表現(xiàn)的新的肺部浸潤影第10頁/共66頁IPA的早期表現(xiàn)：HaloSign病理基礎：出血性結節(jié)粒細胞減少的IPA患者陽性率較高（~80%）粒細胞正常的IPA患者陽性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halosign的其他疾病和情況嗜酸細胞性肺炎BOOP結核或鳥分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內結節(jié)活檢后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview2005第11頁/共66頁IPA的局限期表現(xiàn)：Air-CrescentSign病理基礎：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細胞減少患者中較少見粒細胞正常的IPA患者陽性率較高（~50%）可能是感染局限、預后較好的標志可出現(xiàn)Air-crescentsign的其他疾病結核奴卡菌病肺癌空洞形成細菌性肺膿腫Abramson

D,Radiology.2001;218:230-232

第12頁/共66頁IPA的影像表現(xiàn)—CTSCANCaillotD.JClinOncol2001D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign第13頁/共66頁主要臨床表現(xiàn)僅適用于特定真菌感染IPA：halosign、air-crescent、cavity肺孢子菌：彌漫性肺間質浸潤+低氧血癥念珠菌？？隱球菌？？毛霉菌？？次要臨床表現(xiàn)缺乏特征性肺部感染的臨床癥狀和體征不符合主要臨床表現(xiàn)的新的肺部浸潤影持續(xù)發(fā)熱超過96h，恰當抗生素治療無效作為診斷依據(jù)的臨床特征：存在的問題第14頁/共66頁肺CT至少發(fā)現(xiàn)以下一種特異性影象表現(xiàn)邊界銳利具有暈征的結節(jié)影邊界銳利沒有暈征的結節(jié)影楔形浸潤影空氣新月征空洞形成非特異性肺部浸潤影且至少伴有以下一種臨床表現(xiàn)胸膜摩擦音胸痛咯血有診斷價值的臨床特征：EORTC的改進第15頁/共66頁診斷的核心因素之三：

微生物學檢查及組織病理學檢查第16頁/共66頁有意義的微生物學檢查結果氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性;合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌;乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；血清1，3-β-D-葡聚糖抗原檢測（G試驗）連續(xù)2次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續(xù)2次陽性。中華醫(yī)學會呼吸病分會專家共識（2007年）——第17頁/共66頁對BALF陽性培養(yǎng)結果的爭議英國BSMM：對除念珠菌屬外的其他真菌，BALF應視為非污染標本EORTC/MSG及我國指南：BALF應視為污染標本,其陽性培養(yǎng)結果不能作為確診標準，可以做為診斷IPFI的微生物學標準之一第18頁/共66頁1-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標本：血、BALF（？）、CSF（？）Cut-off值Fungitec-G法(中華鱟試驗)：陽性:≥20pg/mlFungitell法(美洲鱟試驗)：陰性:<60pg/ml可疑:60--79pg/ml陽性:≥80pg/mSensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%第19頁/共66頁G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術后早期標本接觸紗布第20頁/共66頁G試驗：出現(xiàn)假陰性的原因分析第21頁/共66頁半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續(xù)2次>=0.5，單次>=0.8？有望用于治療反應的監(jiān)測可接受的臨床標本：血、BALF？、CSF？第22頁/共66頁GM試驗：特異性和敏感性在惡性血液病患者中具有較高的敏感性(50%to93%）和特異性（94%to99%)在粒缺患者中的敏感性遠高于非粒缺患者假陽性率較高的人群新生兒和兒科患者異體骨髓抑制患者菌血癥患者自身抗體陽性患者使用半合成青霉素的患者第23頁/共66頁確診依據(jù)：組織病理學檢查結果肺組織標本病理學檢查除見真菌所致炎癥和肉芽腫外，鏡下發(fā)現(xiàn)真菌，并根據(jù)其形態(tài)特征大體區(qū)分其種屬。組織標本研磨后真菌培養(yǎng)，作出菌種鑒定。第24頁/共66頁2007年“肺真菌病診斷和治療專家共識”：

提高了擬診標準的特異性provenprobablepossible確診及臨床診斷標準的敏感性仍有待于提高排除了有危險因素、微生物學檢查陽性、但無臨床表現(xiàn)的患者，提高了擬診標準的特異性第25頁/共66頁經驗性抗真菌治療的要點時機:達到擬診標準即開始抗真菌治療目的:避免延遲治療導致病死率增加適用人群(同時滿足以下條件)有高危因素，尤其是免疫缺陷

(包括長期接受大劑量激素治療)不明原因發(fā)熱適當?shù)膹V譜抗生素治療無效療程：治療應持續(xù)至粒細胞缺乏緩解（IDSA）Pappasetal.ClinInfectDis2004;39:161-89第26頁/共66頁臨床診斷治療與確診治療臨床診斷治療時機：符合臨床診斷標準后進行的抗真菌治療藥物選擇：以微生物學檢測結果為依據(jù)確診治療時機：符合確診標準后進行的抗真菌治療藥物選擇：以病理組織學及微生物學檢測結果為依據(jù)HostfactorsClinicalfeaturesMycologyHostfactorsClinicalfeaturesMycologytissue第27頁/共66頁呼吸道念珠菌病的治療

第28頁/共66頁IC的特點由念珠菌屬引起的侵襲性真菌感染，包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心內膜、腦膜的念珠菌病成為血液感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。白色念珠菌感染有所減少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出現(xiàn)耐藥第29頁/共66頁一般資料：男性，72歲,職業(yè):干部現(xiàn)病史：因“反復咳嗽、喘息10+年，復發(fā)加重10+天?！庇?009-9-15入院。10+年前患者在我院門診確診為“支氣管哮喘”，先后用萬托林，舒利迭50/100癥狀可控制。

10+天前患者受涼后氣緊，喘息加重并出現(xiàn)咳嗽、咳膿痰、發(fā)熱，體溫高達

38.4℃，在外院用“左氧氟沙星”、“氨茶堿”等治療無明顯好轉入我院?；颊呋疾∫詠砭?、食欲、大小便均正常，體重無明顯變化。過去史：否認肝炎、結核病史以及結核接觸史，否認高血壓、糖尿病史，無藥物及食物過敏個人史：否認有毒有害氣體接觸史，吸煙10+，25支/天病例1：Caspofungin第30頁/共66頁查體T：37°C，P：145次/分，R：28次/分，BP：163/110mmHg。神志清楚，無病容。皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。頸靜脈正常。心界不大。心律齊。各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓桶狀胸。雙肺叩診呈清音。雙肺呼吸音降低，散在干濕啰音。第31頁/共66頁輔助檢查血常規(guī)：WBC23.11*109/L，中性粒細胞百分比92%，Hb149g/L，PLT281*109/L。肝功及電解質示：肝酶、蛋白均正常，葡萄糖16.55mmol/L，K3.38mmol/L

血氣：PH7.346，PCO262mmHg，PO246mmHg，HCO333.9mmol/L

結核抗體陰性。痰涂片：少G+鏈球菌，較多G-桿菌和較多量似酵母樣菌。尿常規(guī)：白細胞2個/HP，紅細胞4個/HP。第32頁/共66頁入院時CT：第33頁/共66頁先后用可樂必妥、舒普深抗感染，甲強龍抗炎，胰島素控制血糖，邁普新增強抵抗力，患者體溫正常，喘息減輕，仍咳嗽，咳較多膿痰，雙肺聞及散在干濕啰音痰培養(yǎng)：再次培養(yǎng)出較多白色念珠菌復查血常規(guī)：血常規(guī)：WBC21.23*109/L，中性粒細胞百分比86.6%，余正常?？股馗臑樘┠芎痛蠓隹档?4頁/共66頁泰能用至5天后改為他唑仙治療，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱查G試驗為陰性，PCT屬正常再次復查血常規(guī)：WBC19.55*109/L，中性粒細胞百分比77%，余正常。血腫瘤標志物未見升高骨髓穿刺涂片及活檢未見異常痰培養(yǎng)：少量肺炎克雷伯氏菌，對多種抗生素均敏感第35頁/共66頁用藥前查CT：第36頁/共66頁換用科賽斯抗真菌治療?；颊哂盟幍?天體溫正常，3天后咳嗽減輕，痰變?yōu)榘咨骋禾怠２轶w：雙肺仍可聞見散在干啰音，未聞及濕啰音用藥7d后復查血常規(guī)：WBC11.15*109/L，中性粒細胞百分比77.7%，余正常連續(xù)用藥十多天均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常，復查CT第37頁/共66頁用藥15天后復查CT：第38頁/共66頁患者無發(fā)熱，咳嗽、咳痰明顯好轉，左肺呼吸音清，右上肺可聞及少量干啰音。復查血常規(guī)：WBC10.58*109/L，中性粒細胞百分比76%，余正常復查肝腎功，未見異常后改為口服伊曲康唑第39頁/共66頁序貫治療13天后CT：第40頁/共66頁復查血常規(guī)示：WBC9.14*109/L，中性粒細胞百分比71.7%，余正常監(jiān)測肝腎功均無異常患者好轉出院第41頁/共66頁IDSA2009年指南:念珠菌病治療診斷首選治療替代治療療程念珠菌血癥粒細胞減少卡泊芬凈AmBFlu800mg/天伏立康唑末次陽性血培養(yǎng)和癥狀、體征消退后14天

非粒細胞減少卡泊芬凈Flu400-800mg/天Flu6mg/kg/天AmB或L-AmB末次陽性血培養(yǎng)和癥狀、體征消退，及嗜中性粒細胞恢復正常后14天經驗性治療粒細胞減少卡泊芬凈AmB或L-AmB

伏立康唑Flu800mg/天伊曲康唑AmB或L-AmB非粒細胞減少卡泊芬凈Flu400-800mg/天AmB或L-AmB第42頁/共66頁治療路線圖：

確診念珠菌病的非中性粒細胞減少患者中-重度疾?。孔罱邮苓^三唑類治療？確定念珠菌株很可能為三唑類耐藥菌株？棘白菌素如卡泊芬凈棘白菌素如卡泊芬凈棘白菌素如卡泊芬凈氟康唑是否是否是否ClinicalInfectiousDiseases2009;48:000–000第43頁/共66頁肺曲霉病的治療第44頁/共66頁IA的特點有逐漸增多的趨勢，曲霉菌是繼念珠菌之后第二常見的真菌病原體肺曲霉菌感染約占70%~90%多見于血液腫瘤化療和造血干細胞移植的患者，發(fā)病率約40%。肝臟、肺、心臟移植患者的曲霉菌感染發(fā)生率達30%，病死率高達60%~90%第45頁/共66頁一般資料：患者金**,男，74歲，職業(yè)：翻譯官現(xiàn)病史：因“反復咳嗽、喘息20年，復發(fā)加重10+天”入我院ICU。入院后予氣管插管，有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，先后用可樂必妥，拜復樂，特治星，泰能抗感染，地塞米松抗炎及解痙平喘對癥處理后，患者平穩(wěn)脫機轉入我科。過去史：既往高血壓病10+年，用“三精施樂平”血壓控制在150/90mmHg左右，有糖尿病史5年，胰島素控制血糖可。否認肝炎、結核病史以及結核接觸史。個人史：否認有毒有害氣體接觸史，吸煙50+，20支/天病例2：Caspofungin第46頁/共66頁查體T：36.5°C，P：120次/分，R：20次/分，BP：126/75mmHg。鼻導管吸氧（5L/分）氧飽和度維持在90%以上，神志清楚，精神差，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈正常。口腔有較多白膜，口腔粘膜有數(shù)個小潰瘍心界不大。心律齊。各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓桶狀胸，肋間隙增寬。雙肺叩診呈清音。雙肺散在干啰音。腹部（-）。雙下肢無水腫。第47頁/共66頁輔助檢查血常規(guī)示：WBC19.9*109/L，中性粒細胞百分比76%，余正常血氣正常肝腎功示：白蛋白稍低，為31.4g/L，余正常痰培養(yǎng)：較多鮑曼溶血不動桿菌（23日）G試驗“-”第48頁/共66頁給與泰能與大扶康加強抗感染，加強龍抗炎，及祛痰等對癥治療。加強口腔護理，短效胰島素控制血糖，安博維控制血壓?；颊呖人钥忍蛋Y狀減輕，氣促明顯好轉，雙肺未聞及干啰音，改甲強龍為口服強的松治療。泰能用藥9天后改為特治星抗感染，但患者出現(xiàn)發(fā)熱（23日）體溫為38℃，血沉39mm/h再次痰培養(yǎng)示（24日）：較多肺炎克雷伯氏菌，對多種抗生素耐藥第49頁/共66頁第50頁/共66頁換用科賽斯（24日）+可樂必妥抗感染。用藥第2天，體溫降至正?；颊呖人钥忍禍p輕9.1日復查G試驗“-”監(jiān)測肝腎功：白蛋白26g/L，余未見異常輸入人血白蛋白支持治療第51頁/共66頁用藥7d后復查血常規(guī)：WBC7.06*109/L，中性粒細胞百分比78.9%，余正常第52頁/共66頁9.2日用藥10d后復查CT第53頁/共66頁用藥20d后患者無咳嗽咳痰，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音復查血常規(guī)：WBC7.40*109/L，中性粒細胞百分比74.2%，余正常肝腎功無異常第54頁/共66頁用藥20d后再次患者再次復查CT第55頁/共66頁13日科賽斯使用20d后改為口服伊曲康唑，患者轉至當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療第56頁/共66頁出院后30d復查CT第57頁/共66頁研究設計多中心、開放標簽、非對比性研究，研究終點評價臨床療效、安全性和耐受性，卡泊芬凈第1天應用70mg，以后每日一次50mg患者特征(N=83可評價患者)大多數(shù)(86%)患者標準療法難以治療77%的患者患有肺曲霉菌病基礎條件血液系統(tǒng)惡性病(72%) 器官移植(11%)實質臟器腫瘤(4%)應用皮質類固醇激素以及其它危險因素(13%)23%的患者中性粒細胞減少（<500

細胞/μl）AdaptedfromMaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.卡泊芬凈在侵襲性曲霉病中的療效與安全性8

第58頁/共66頁59卡泊芬凈對侵襲性曲霉菌感染療效顯著8.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.在一項開放的非對照、多中心臨床試驗（n=83）中第59頁/共66頁突破性曲霉感染的治療仍是難題第60頁/共66頁抗真菌治療的藥物選擇原則廣譜：同時覆蓋酵母菌和霉菌耐藥率低安全：較小的肝腎毒性較少的藥物相互作用藥物的性價比第61頁/共66頁唑類交叉耐藥ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐藥菌株對伏立康唑的敏感性

菌屬菌株數(shù)%S%SDD%R

白念128928.88.362.9

光滑