腎素－血管經(jīng)張素系統(tǒng)分子藥理學

腎素－血管經(jīng)張素系統(tǒng)分子藥理學第1頁/共78頁腎素－血管緊張素系統(tǒng)及其

抑制劑的分子機制第2頁/共78頁腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）包括：

腎素

血管緊張素原

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

血管緊張素

血管緊張素受體。

RAS是循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)。第3頁/共78頁RAS存在于許多局部組織。如血管、腦、心、腎、腎上腺等組織。以旁分泌腺、自分泌腺和胞內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)器官、細胞的功能。第4頁/共78頁第一節(jié)RAS的生物學一、RAS的生物化學（一）腎素renin為天冬氨酸或酸性絲氨酸蛋白水解酶?？拷I小球入球小動脈壁上的顆粒細胞（球旁細胞）前腎素原（preprorein）進入血液球旁細胞腎素合成儲存釋放降解為有活性的第5頁/共78頁（1）腎內(nèi)機制①腎小球入球小動脈灌注壓降低（<11.33kPa）② 遠曲小管中Na＋濃度降低（2）神經(jīng)機制腎交感神經(jīng)張力增高（3）體液機制AngⅡ濃度，血漿Na＋，K＋，ADH濃度，雌激素，孕激素。促進腎素合成和釋放的調(diào)節(jié)因素第6頁/共78頁（4）細胞內(nèi)機制胞內(nèi)Ca2+，細胞內(nèi)cAMP濃度｛多肽（AM）、腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶（PDE）活性抑制、多巴胺｝。AngⅡ可產(chǎn)生強大負反饋作用而抑制其釋放。腎素在RAS中的作用促進AngⅡ合成，為AngⅡ合成的重要第一步，使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ。第7頁/共78頁（二）血管緊張素原（Angiotensinogen）肝、腦、腎中的α2球蛋白。血管緊張素原合成和釋放的調(diào)節(jié)因素(1)促進：胰島素、AngⅡ、雌激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、炎癥。(2)抑制：腎素血管緊張素原在RAS中的作用：為血管緊張素的合成原料。第8頁/共78頁（三）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）

為二肽羧肽酶或肽基二肽酶。廣泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各種細胞膜上。其中血管內(nèi)皮細胞膜上最多?；竟δ埽?1)水解去掉AngI羧基端的二肽－His9和Leu10，使AngI(10肽)AngⅡ(8肽)(2)降解緩激肽，也降解腦啡肽、神經(jīng)緊張素、P物質(zhì)、促黃體素釋放激素。第9頁/共78頁影響ACE合成和釋放的調(diào)節(jié)因素(1)遺傳因素(2)疾?。航Y(jié)節(jié)病，甲狀腺毒，心肌梗死，炎癥和修復過程中(3)激素：糖皮質(zhì)激素，雄激素，內(nèi)皮素，生長因子(4)藥物：ACEI第10頁/共78頁(四)血管緊張素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ

血管緊張素Ⅱ腎素ACE（14肽）（10肽）（8肽）第11頁/共78頁(五)血管緊張素受體1.命名AT。亞型則在右下角加上數(shù)字。如AT1、AT2……等。2.分布AT1：血管、腎上腺、心、肝、腦、腎。AT2：胚胎組織、腦組織、腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢。第12頁/共78頁

AT1受體亞型組織分布心臟1A>>1B肺、肝、腦1A>>1B腎1A>1B動脈1A>1B腎上腺1A>=1B腦垂體1B>1A

第13頁/共78頁3.AT1的生物學特性所有已知的血管緊張素Ⅱ作用都是通過AT1介導。包括：刺激心肌組織的細胞生長及正性變時、變力效應(yīng)；刺激血管平滑肌細胞分裂、增殖，收縮血管平滑??；刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放，控制水及尿鈉排泄。第14頁/共78頁AT2受體可能與腎小管的重吸收功能、飲水行為的調(diào)節(jié)以及組織修復有關(guān)?？赡苓€參與腦血流的自動調(diào)節(jié)，介導內(nèi)皮細胞合成NO。此外，還參與生長、細胞增殖、凋亡和不同組織的再生。如抗細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞凋亡的過程。第15頁/共78頁

AT的作用類型及特點分型AT1AT2作用類型G蛋白偶聯(lián)受體－與配基親和力AngⅡ>AngⅢAngⅡ=AngⅢ特異性激動劑－CGP42122特異性拮抗劑LosartanPD123117EXP3174PD123119SKF108566放射性受體[3H]Losartan

[3H]EXP985[3H]SKF108566對巰基保護劑的影響親和力消失親和力增強信號轉(zhuǎn)導機制IP3/DAG↑cGMP↓cAMP↓PTPase↑基因359個氨基酸，7個跨膜區(qū)363個氨基酸第16頁/共78頁二、RAS的信號傳導途徑(一)AT1受體后的信號傳導途徑1.磷脂酶的激活路徑（早期）①磷脂酶C（PLC）PIP2IP3、DAG

激活PKC，胞內(nèi)儲存Ca2+釋放②激活PLD:AngⅡPLD

激活PKCDAG膽堿、磷脂酸水解生成磷酯酰膽堿激活水解水解（快速、短暫途徑-幾秒鐘內(nèi)激活，2分鐘內(nèi)恢復）（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)1h）第17頁/共78頁③激活PLA2:AngⅡPLA2

前列腺素花生四烯酸白三烯羥基二十碳四烯酸脂氧素膜磷脂釋放環(huán)氧酶途徑脂氧酶途徑脂氧酶途徑脂氧酶途徑激活水解（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)30min）第18頁/共78頁2.酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路3.受體脫敏和信號傳導域的建立4.長時信息活動：氧化狀態(tài)的調(diào)控(1)PLD反應(yīng)途徑(2)NADH/NADPH氧化酶激活途徑NADH/NADPH氧化酶O2超氧陰離子

脂質(zhì)過氧化物H2O2生長相關(guān)基因表達

PLA2、MAP激酶等途徑（二）AT2受體后的信號傳導途徑eSOD歧化第19頁/共78頁三、RAS的生物學作用(一)血管作用1.收縮血管（腎、腸系膜、冠狀血管）AngⅡAT1（交感神經(jīng)末梢突觸前膜）促進NE釋放

2.舒血管反應(yīng)AngⅡ內(nèi)皮細胞AT1釋放EDRF／NO、3.緩慢升壓效應(yīng)局部AngⅡ引起。PGI2第20頁/共78頁4.間接調(diào)節(jié)血管平滑肌的生長通過刺激血小板衍生生長因子（ODGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGFβ1

）、堿性成纖維細胞生成因子（bFGF）等生長因子的釋放而產(chǎn)生。作為心血管生長刺激因子促進原癌基因（c-fos，c-jun，c-myc）表達，引起血管增生、重構(gòu)。第21頁/共78頁（二）促進心肌肥厚機制：促進內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素－1mRNA表達；促進心臟去甲釋放；刺激成纖維細胞增殖，增加TGF-β1釋放，繼而促進心臟胞外基質(zhì)蛋白合成、冠脈血管平滑肌和心肌細胞增殖；活化PKC途徑而增加Ca2＋濃度，誘導心肌細胞凋亡。第22頁/共78頁(三)腎臟作用1.維持腎小球濾過率低血容量下有意義。2.抗利尿作用3.直接或促進醛固酮釋放增加Na+重吸收；4.抑制腎素釋放，對RAS產(chǎn)生強大負反饋作用。第23頁/共78頁(四)腎上腺作用促進醛固酮分泌，兒茶酚胺的釋放(五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1.產(chǎn)生飲水行為2.產(chǎn)生升壓效應(yīng)3.參與中樞自主神經(jīng)的傳遞與壓力反射弧調(diào)節(jié)4.促進垂體加壓素和催產(chǎn)素的釋放，促進促皮質(zhì)激素釋放因子作用，雙向調(diào)節(jié)催乳素釋放第24頁/共78頁四、局部組織RAS(一)心臟RAS各部位均有血管緊張素原、腎素、ACE基因表達。以右心房最多，心室次之，左心房最少。(二)血管RAS(三)腦內(nèi)RAS(四)腎臟RAS第25頁/共78頁(五)局部RAS與循環(huán)RAS的關(guān)系局部RAS獨立于循環(huán)RAS目前認為還可通過胞飲作用從血液中攝取腎素，以促進RAS作用第26頁/共78頁

第二節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)

與心血管疾病一、RAS與慢性充血性心力衰竭（CHF）AngⅡ強力縮血管，并誘導去甲釋放、誘導內(nèi)皮素-1(ET-1)生成，導致外周阻力增加而后負荷增加；促醛固酮釋放而使體內(nèi)水鈉潴留，增加心臟前負荷；影響心肌球蛋白ATP酶活性，加重心肌能量利用障礙；第27頁/共78頁其中，局部RAS起重要作用：AngⅡ促進心肌細胞mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成;或通過心肌細胞ET-1生成，間接介導心肌肥大；該過程可能與激活PLC活化DAG、IP3等第二信使系統(tǒng)有關(guān)，由該系統(tǒng)再激活L-型鈣通道，增加鈣濃度而促進原癌基因表達及肽類生長因子表達。第28頁/共78頁二、RAS與高血壓直接或間接強烈收縮血管；激活NADH/NADPH氧化反應(yīng)途徑，促進超氧離子產(chǎn)生，氧化滅活舒血管因子EDRF/NO，減弱舒血管效應(yīng)；促進血管平滑肌細胞增殖和增加膠原合成第29頁/共78頁三、RAS與動脈粥樣硬化（AS）誘導血管滲透因子（VPF）mRNA表達，血管壁通透性增加；VPF促進組織因子釋放，誘導單核細胞趨化，遷移至內(nèi)皮細胞表面，致內(nèi)皮細胞功能不全；激活NADH/NADPH氧化途徑，滅活NO而加重內(nèi)皮損傷；受損內(nèi)皮細胞吸附單核細胞，經(jīng)間隙進入內(nèi)皮下，化學修飾的LDL可被間隙下巨噬細胞攝取、吞噬，并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎逊e于血管內(nèi)膜下；第30頁/共78頁誘導病變血管內(nèi)膜下平滑肌細胞增殖；誘導內(nèi)皮細胞凋亡。四、RAS與缺血性心臟病收縮冠脈血管，促進去甲效應(yīng)；誘導纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）生成，引起血栓；心臟重構(gòu)：心肌細胞肥大、增生，間質(zhì)增生、膠原合成增多，內(nèi)皮細胞和冠脈小血管增生，左室擴張。第31頁/共78頁

血管緊張素原激肽原腎素腎素ACEI

激肽釋放酶抑制劑

緩激肽釋放血管緊張素Ⅰ(ACE)EDRF／NO

激肽酶ⅡPG

血管緊張素ⅡAT1受體阻斷劑

ATⅡ受體心肌肥大降解血管擴張管壁增厚醛固酮分泌血管收縮外周阻力順應(yīng)性水鈉潴留血壓下降血壓升高（－）（＋）（＋）（－）第32頁/共78頁第三節(jié)腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）卡托普利、依拉普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、貝那普利、美西普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利等。（一）降壓作用⒈舒張動脈和靜脈

2.增加心、腦、腎血流量

3.逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)第33頁/共78頁4.促進內(nèi)皮細胞保持完整的功能[作用機制]第34頁/共78頁

血管緊張素原激肽原腎素腎素ACEI

肽釋放酶抑制劑

緩激肽釋放血管緊張素Ⅰ(ACE)EDRF／NO

激肽酶ⅡPG

血管緊張素ⅡAT1受體阻斷劑

ATⅡ受體心肌肥大降解血管擴張管壁增厚醛固酮分泌血管收縮外周阻力順應(yīng)性水鈉潴留血壓下降血壓升高（－）（＋）（＋）（－）第35頁/共78頁

ACEI活性與卡托普利結(jié)合示意圖Zn2+

HO-SCH2CHCNCHCOCH3O-+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

卡托普利第36頁/共78頁（二）抗充血性心力衰竭1.降低心臟前后負荷，由此降低舒張期室壁張力和收縮期張力，改善心功能。2.降低外周阻力和平均動脈壓，提高運動耐受量，增加心臟指數(shù)。3.預防和逆轉(zhuǎn)左室肥厚使PKC－α、γδ無法激活，降低細胞內(nèi)鈣釋放和鈣內(nèi)流，由此抑制早期應(yīng)答基因c-fos，c-jun，c-myc表達，抑制DNA合成而防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。第37頁/共78頁4.抑制交感神經(jīng)末稍釋放NE和內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素－1，防止細胞內(nèi)Ca2＋超負荷，降低心衰時心律失常發(fā)生率。（三）抗心肌缺血作用1.同抗充血性心力衰竭1、2、4作用；2.保護組織細胞抗氧化機制，減輕氧自由基對缺血性心肌細胞損傷；3.誘導預適應(yīng)以減輕心肌缺血損傷。

第38頁/共78頁（四）抗動脈粥樣硬化1.抑制循環(huán)和局部組織RAS活性：巨噬細胞膜ATPLA2、PLC胞內(nèi)

Ca2+LDL氧化修飾原癌基因表達血管平滑肌細胞增殖、移行2.預防經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）再狹窄。AngⅡ激活促進誘導促進ACEI第39頁/共78頁[臨床應(yīng)用]高血壓充血性心力衰竭冠心病糖尿病性腎病第40頁/共78頁二、AT拮抗劑有關(guān)AT拮抗劑的研究始于1976年。第一個被發(fā)現(xiàn)的藥物是肽類化合物：Saralasin(沙拉新)。80年代初，日本學者首先發(fā)現(xiàn)了某些甲基咪唑的非肽類化合物，將其命名為S-8307,S-8308。并進行了結(jié)構(gòu)修飾，由此得到了EXP6155，EXP6803。后兩個化合物分別較前兩個化合物的效能強10倍和100倍。且產(chǎn)生劑量依賴性降血壓作用。第41頁/共78頁DuPontMerck制藥公司以這類化合物為先導物，在90年代研制成可供口服、無激動活性的系列藥物。Losartan(洛沙坦)為第一個上市的AT拮抗劑。作為抗高血壓藥于1994年在瑞典用于臨床。1998年在中國上市（商品名COZAAR，科素亞）。第42頁/共78頁與AT1有高度親和力，是強有力的、競爭性的、特異性的、無內(nèi)在活性的AT1拮抗劑的代表藥。能與AT1產(chǎn)生高親和力的結(jié)合而有效阻斷AngⅡ的生理病理作用，但不影響ACE或腎素活性，不增強緩激肽舒張血管反應(yīng)，也不阻斷其他在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用的激素受體、酶和離子通道。目前用于臨床的AT1拮抗劑已有十幾種。第43頁/共78頁（一）分類按藥物化學結(jié)構(gòu)分類：1.二苯四咪唑類，以Losartan為代表。2.非二苯四咪唑類，以Eprosartan為代表。3.非雜環(huán)類二苯四咪唑類，以Valsartan為代表。也可按作用于不同受體亞型進行分類：1.選擇性AT1拮抗劑2.選擇性AT2拮抗劑3.AT1/AT2雙重（平衡型）受體拮抗劑第44頁/共78頁

科素亞（洛沙坦Losartan）美國默沙東（MerckSharpDohme）公司生產(chǎn)1.對腎臟血流動力學的影響與ACEI相似，能拮抗AngⅡ?qū)δI臟入球小動脈與出球小動脈的收縮作用。2.對高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者有保護作用。3.促進尿酸排泄作用，對減輕高血壓病人用利尿藥后可能引起的高尿酸血癥是有利。4.長期應(yīng)用能抑制左室肥厚和血管壁增厚。第45頁/共78頁

海捷亞氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg與其他抗高血壓藥物比，科素亞和海捷亞的主要優(yōu)勢是其良好的耐受性，副作用低?？扑貋喓秃＝輥喪欠请念愌芫o張素II受體拮抗劑類藥物中處方量最大的藥物，在全世界抗高血壓藥物中銷量排位第三。

第46頁/共78頁

代文Diovan

配方：纈沙坦80mg+氫氯噻嗪12.5mg1996年5月上市，瑞士Novatis公司生產(chǎn)。

阿瓦普Avapro（依貝沙坦Irbesartan）1997年9月上市，法國Sanofi公司生產(chǎn)?？裳泳徧悄虿∵M展70%以上。能突出地保護腎臟；副作用少而輕，類似于纈沙坦。

第47頁/共78頁

彌卡斯Micardis（替米沙坦Telmisartan）1998年1月上市，德國BoehringerIngelheim公司生產(chǎn)。

泰瓦坦Teveten（依普沙坦Eprosartan）1997年7月上市；美國SmithKineBeecham公司生產(chǎn)。

維迪阿Verdia（泰壽沙坦Tasosartan）1998年1月上市，美國HomeProducts公司生產(chǎn)。第48頁/共78頁全球主要血管緊張素II受體阻斷劑類抗高血壓藥品概況類別藥品名商品名開發(fā)及上市廠商全球首次上市時間血管緊張素II受體阻斷劑氯沙坦(Losartan)科索亞(Cozzar)DuPount/Merck公司1994(瑞典)伊貝沙坦（Irbesartan）安博維(Aprove1)Sanofi公司(法國)1997纈沙坦（valsartan）代文（Diovan）瑞士氣巴公司1997纈沙坦(valsaartan)(片劑)代文（Diovan）瑞士諾華(Novartis)2001年7月坎地沙坦（Cadesartan）Amias日本武田公司1997（瑞典）他索沙坦Vordla美國家庭日用品公司1998依普羅沙坦(Eprosartan)TevetonSmithlineBeechan公司(美國)1998替米沙坦(telmisartan)美卡素（Micardis）德國BoehringerIngetheim公司1998年12月2002年在中國上市奧美沙坦(olmesartanmedoxomil)Benicar（美國）Olmetec（德國）日本三共（SankyoPharma），F(xiàn)orestLaboratories2002年6月美國，2002年10月德國上市血管緊張素II受體阻斷劑復方替米沙坦--氫氯噻嗪(telmisartan-hydrochlorothiazide)MicardisHCT勃林格殷格翰，葛蘭素-史克2001年12月依普羅沙坦--氫氯噻嗪(eprosartan-hydrochlorothiazide)TevetenHCTUnimedPharmaceuticals2001年11月坎地沙坦一氫氯噻嗪(candesartanCilexetil-hydrochlorothiazide)AtacandHCT武田，阿斯特拉2000年3月氯沙坦-氫氯噻嗪（Losartan-hydrochlorothiazide）海捷亞默克第49頁/共78頁

目前國內(nèi)主要使用的AT阻斷劑品種商品名藥物英文通用名上市廠商安博維伊貝沙坦Irbesartan杭州賽諾菲圣德拉堡民生，吉林修正藥業(yè)科蘇伊貝沙坦Irbesartan江蘇揚子江藥業(yè)格平伊貝沙坦Irbesartan吉林修正藥業(yè)科索亞氯沙坦Losartan中美杭州默克制藥代文纈沙坦Valsartan北京諾華(Novartis)美卡素替米沙坦Telmisartan勃林格殷格翰（德國BoehringerIngetheim）海捷亞氯沙坦-氫氯噻嗪Losartan-hydrochlorothiazide中美杭州默克制藥安博諾厄貝沙坦-氫氯噻嗪Irbesartan-hydrochlorothiazide法國賽諾菲圣德拉堡制藥復代文纈沙坦-氫氯噻嗪Valsartan-hydrochlorothiazide瑞士諾華第50頁/共78頁

(二)AT拮抗劑的藥理作用1.降壓作用在抗高血壓方面至少與其他同類藥一樣有效。與ACEI比較，其優(yōu)勢還在于：(1)幾乎沒有禁忌癥。并且與其他很多抗高血壓藥物都能合用。不引起皮膚過敏、中性白細胞降低、消化道反應(yīng)等副作用。(2)不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫；無誘發(fā)腎功能衰竭的危險。第51頁/共78頁阻斷其循環(huán)和局部組織中的AngⅡ所致的動脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應(yīng)。由此引起顯著降壓作用。Gohlke等用洛沙坦長期干預有中風趨向的自發(fā)性高血壓大鼠，在出生前至出生后20周，給予口服洛沙坦30mg/kg/d，與安慰劑組比較，可明顯減少高血壓的發(fā)生。第52頁/共78頁Medina等比較了卡托普利與洛沙坦對高血壓的影響?？诜迳程?5mg/kg/d，療程2周，與安慰劑組比，正常血壓WKY大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠均產(chǎn)生有統(tǒng)計學意義的血壓下降，并呈劑量依賴性，強壓程度和持續(xù)時間優(yōu)于卡托普利。他們認為原因之一是洛沙坦對AT1的阻斷作用更完全。第53頁/共78頁Tsunode等對住院的原發(fā)性高血壓患者給予洛沙坦口服治療，于2～４周內(nèi)逐漸增加劑量至舒張壓降至12.0Kpa以下，平均用藥量為59.4±4.7mg/kg/d，結(jié)果顯示對心率和腎功能無明顯影響?？倲?shù)約2900例原發(fā)性高血壓患者的臨床研究顯示，50mg/d的AT阻斷藥其抗高血壓作用與依那普利20mg/d相當。與氫氯噻嗪合用，能產(chǎn)生相加性降壓效果。第54頁/共78頁2.改變心力衰竭血流動力學特征，減輕左心室肥厚在高血壓和心力衰竭患者中，AngⅡ合成增加是促成心肌肥厚的主要原因之一。AT拮抗劑可拮抗由AT受體介導的病理生理反應(yīng)，抑制新及細胞增生，延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。并通過改變病人血管阻力、降低動脈血壓、左室充盈壓、肺毛細血管楔壓、心率、以及去甲腎上腺素水平，增加心指數(shù)而改善心力衰竭癥狀。其效果與ACEI相當。第55頁/共78頁用冠狀動脈結(jié)扎引起的心肌梗死小鼠（面積>4%），每天灌胃給予Losartan40mg/kg，共14天，結(jié)果使左心室末期舒張壓及容積下降，靜脈順應(yīng)性增加，15mg/kg使心肌肥厚減輕，但心臟功能未見明顯改變。大鼠口服Irbesastan60mg/d，共16周，結(jié)果顯示能防止總的、區(qū)域性的血管阻力增加，動脈管壁和心肌肥大以及心臟纖維化。第56頁/共78頁對心衰的治療結(jié)果表明，Losartan與卡托普利對改善充血性心力衰竭心肌的作用相似，但Losartan治療組的總死亡率為4.8%(病例總數(shù)為352)，而卡托普利為8.7%(總數(shù)為370例)。提示Losartan在該方面比卡托普利優(yōu)越。第57頁/共78頁3.心肌梗死的對抗作用使心肌缺血大鼠的心肌乳酸脫氫酶、肌酐激酶活性降低。離體大鼠心臟灌流結(jié)果亦顯示，Losartan能在灌流時給藥情況下有效減少心臟室性心動過速的持續(xù)時間，而卡托普利、腎素抑制劑（如remikiren、enalkiren）等藥物必須在灌流前和灌流時均給藥情況下才有前述作用。第58頁/共78頁4.腎臟保護作用改善血流動力學，減輕腎血管阻力，選擇性擴張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓力，降低蛋白尿。對腎臟?。I炎、腎病綜合征、腎功衰）的阻斷AngⅡ作用較ACEI更徹底，更具特異性。如使出、入球小動脈阻力下降，致單個腎小球濾過率增加。第59頁/共78頁目前認為，Losartan的腎臟保護作用主要在于減輕腎小球節(jié)段性硬化、蛋白尿等癥狀的發(fā)展。而對廣泛性腎損害、并伴有明顯腎臟血流動力學改變的病人則可使之加重。第60頁/共78頁AT1拮抗劑對緩解腎病模型中的腎小球硬化作用強于ACEI。此外，抑制腎間質(zhì)炎癥，緩解間質(zhì)纖維化，刺激利鈉效應(yīng)，增加腎血流和腎小球濾過率，保護腎臟而延緩慢性腎功能不全的過程，延緩腎功能惡化。由此可見，AT1拮抗劑具有較ACEI更好的保護腎臟作用。第61頁/共78頁三、腎素抑制劑包括：腎素抗體（抗血清、單克隆抗體、Fab片段）；腎素前體的前片段合成衍生物；Pepstain(肽胺)同類物和血管緊張素原同類物。血管緊張素原同類物為目前最為有效的腎素抑制藥。第62頁/共78頁腎素抑制藥：1.肽類－依那吉侖（enalkiren）降低高血壓患者血中AngⅡ與醛固酮水平，但該藥口服生物利用度低，臨床應(yīng)用受限。2.非肽類－瑞米吉侖(remikiren)

降壓作用強于依那吉侖，降壓同時增加有效腎血流量，顯著降低平均動脈壓和增加心輸出量。第63頁/共78頁四、抗血管緊張素原與抗AT1的

基因治療有可能成為治療高血壓的新途徑。抗血管緊張素原的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS），使動物肝臟血管緊張素原mRNA降低或抑制其表達，由此降低血中AngⅡ水平，血壓下降。ATmRNA的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS）給予動物腦室內(nèi)注射引起血壓下降。第64頁/共78頁第四節(jié)其他與RAS有關(guān)的藥物

（一）作用于5-HT的降壓藥5-羥色胺(5-HT)主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞、交感神經(jīng)末稍及平滑肌細胞上，介導血管擴張，而5-HT2受體則導致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如PGF2α、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素的釋放增多而使縮血管作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。第65頁/共78頁酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻斷作用，能干擾5-HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血壓下降，尚能阻斷5-HT導致的血管平滑肌細胞增殖。第66頁/共78頁烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體，兼有興奮中樞5-HT1A

受體、抑制外周交感神經(jīng)張力作用，增強副交感神經(jīng)活動而降壓。本類藥具有較強的血管擴張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。由于5-HT在高血壓的發(fā)病機制中的作用尚未完全闡明，因而尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報道。第67頁/共78頁（二）神經(jīng)肽Y抑制劑神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細胞增殖和心肌肥厚。第68頁/共78頁在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區(qū)密度尤大，介導升壓反應(yīng)。Y1主要分布于皮層，介導降壓反應(yīng)。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%。這些均提示NPY在高血壓病發(fā)病中具相當重要的作用。NPY的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點是穩(wěn)定性差，藥效持續(xù)時間短。第69頁/共78頁Benextramine（貝那曲明）是一種較早出現(xiàn)的具有阻斷NPY的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時非特異副作用較多，臨床應(yīng)用受限。