腦脊液和它的生理

腦脊液和它的生理第1頁/共45頁1.腦脊髓液（CSF）腦脊髓液（CSF）是一種透明，無色的液體，充滿大腦的腦室、顱內(nèi)和脊髓蛛網(wǎng)膜下腔。除了為大腦提供流體的機(jī)械支持之外，它還在維持神經(jīng)元代謝活動中發(fā)揮重要作用。第2頁/共45頁2.CSF的生成腦脊液主要由脈絡(luò)叢產(chǎn)生，像葉子一樣突入腦室的腔中。脈絡(luò)叢的總質(zhì)量僅為2g，但它們產(chǎn)生大量的CSF，每天分泌400-600毫升。來自脈絡(luò)膜以外的細(xì)胞外液和大腦毛細(xì)血管僅分泌產(chǎn)生少量的CSF。第3頁/共45頁2.CSF的生成脈絡(luò)叢的功能單位是一簇的有孔毛細(xì)血管網(wǎng)，它被單層的上皮細(xì)胞延續(xù)形成的室管膜所包繞。壓力梯度將水和溶質(zhì)沿壓力梯度穿過毛細(xì)血管的開孔，從血液中到達(dá)上皮細(xì)胞。然而，CSF不僅僅是一種超濾液，而是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和多巴胺，5-羥色胺和加壓素等配體來嚴(yán)格控制地、通過上皮細(xì)胞的溶質(zhì)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)。相鄰的上皮細(xì)胞通過緊密連接相互連接，以防止分子通過細(xì)胞間隙進(jìn)入CSF。第4頁/共45頁3.腦脊液循環(huán)CSF充滿腦室和蛛網(wǎng)膜下腔。通常為150-250毫升，約25％在腦室內(nèi)，75％在蛛網(wǎng)膜下腔。分泌到側(cè)腦室的腦脊液通過室間孔到第三腦室，通過大腦導(dǎo)水管進(jìn)入第四腦室。并經(jīng)第四腦室的外側(cè)孔和正中孔流入枕大池。在此處，路徑分開，CSF可以在頭部的頭側(cè)流入顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔或尾側(cè)流入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔中循環(huán)。第5頁/共45頁3.腦脊液循環(huán)少量的CSF流入脊髓的中央孔（圖1）。CSF的流動是單向的，但是隨著心臟和呼吸周期而產(chǎn)生搏動。第6頁/共45頁循環(huán)圖示第7頁/共45頁標(biāo)本第8頁/共45頁示意圖第9頁/共45頁染色標(biāo)本第10頁/共45頁第11頁/共45頁第12頁/共45頁腦室側(cè)腦室

室間孔第三腦室

中腦水管第四腦室

正中孔

外側(cè)孔蛛網(wǎng)膜下腔第13頁/共45頁第14頁/共45頁CT斷層片側(cè)腦室第15頁/共45頁第16頁/共45頁循環(huán)圖第17頁/共45頁三層后部層三層上部層第18頁/共45頁3D圖第19頁/共45頁腦脊液取樣第20頁/共45頁4.CSF再吸收腦脊液由蛛網(wǎng)膜顆粒重新吸收到靜脈流出系統(tǒng)。這些是通過硬腦膜輻射狀深入到靜脈竇或硬膜外靜脈叢的內(nèi)腔中的小的，內(nèi)皮襯里的蛛網(wǎng)膜結(jié)節(jié)。跨蛛網(wǎng)膜顆粒的小壓力梯度是腦脊液引流所必須的，且再吸收率隨著ICP的增加而增加。如果靜脈壓超過CSF壓力，則不會出現(xiàn)反向流動，血液不能進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。另外的蛛網(wǎng)膜下腔吸收途徑，CSF可以流經(jīng)顱神經(jīng)鞘和脊髓神經(jīng)鞘，篩板和腦動脈外膜排入淋巴系統(tǒng)。在病理性靜脈壓升高時，可能通過第三個單獨(dú)的途徑排出CSF。第21頁/共45頁5.CSF的功能大腦浸泡在CSF中幾乎是懸浮的，盡管它不會漂浮，但有效地將大腦的重量降低到大約50g。這會最大限度地減少剪切力以保護(hù)大腦免受加速傷和鈍傷的影響。

第22頁/共45頁5.CSF的功能CSF的高流轉(zhuǎn)所需的能量消耗表明CSF除了其機(jī)械性能之外還具有重要的代謝作用。營養(yǎng)底物如葡萄糖和氨基酸等通常直接通過血腦屏障（BBB）直接進(jìn)入血液，但一些微量營養(yǎng)素如葉酸和維生素C無法彌散通過BBB。這些底物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液中，然后擴(kuò)散到間質(zhì)，再被腦細(xì)胞吸收。CSF也是許多激素的重要運(yùn)輸介質(zhì)。例如，甲狀腺激素不能自由地穿過BBB而是轉(zhuǎn)運(yùn)到CSF中。其他激素如胰島素樣生長因子-2（IGF2）直接在脈絡(luò)叢中合成并分泌到CSF中。第23頁/共45頁5.CSF的功能大腦中沒有淋巴系統(tǒng)，CSF循環(huán)使得間質(zhì)液和蛋白質(zhì)回流至（血液）循環(huán)中。CSF也滲入實(shí)質(zhì)中，并將廢物通過細(xì)胞間隙沖洗到體循環(huán)中。在衰老的過程中，CSF周轉(zhuǎn)減少可能與大腦中代謝產(chǎn)物的積累有關(guān)。

在腦損傷或感染中，白細(xì)胞穿過脈絡(luò)叢并在腦脊液中積聚。第24頁/共45頁6.CSF的組成所述CSF是通過血腦屏障中分離出來的血漿。這樣就可以維持二者之間組成的顯著差異（表1）。CSF中的蛋白質(zhì)含量是非常低的，這限制了它的酸堿緩沖能力。因此，與血漿相比，pCO2很小變化就會引起CSF更大的pH變化。第25頁/共45頁7.CSF的壓力CSF的壓力定義為水平位置的ICP，是分泌，吸收和阻力之間動態(tài)作用的結(jié)果。正常的CSF壓力為10-15mmHg，并伴隨心臟和呼吸周期的脈動。壓力也因靜脈壓，腦活動和姿勢而異。CSF壓力也可以在病理上高或低。MonroeKellie假說稱顱內(nèi)的內(nèi)容物（腦，腦脊液和顱內(nèi)血容量）的容積總和是不變的。如果一個容積的增加不能通過其他一個或兩個容積的減少來補(bǔ)償，那么ICP將會上升。腦脊液約占顱內(nèi)容積的10％，因此對ICP具有重要影響。第26頁/共45頁7.CSF的壓力CSF壓力的持續(xù)增加可能會超過補(bǔ)償機(jī)制，發(fā)生腦積水（表2）。如果CSF壓升高，但（腦脊液）進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔保持不變（原文：remainspatent），則會發(fā)生交通性腦積水。腦室外排系統(tǒng)發(fā)生阻塞可引起阻塞性腦積水。

第27頁/共45頁發(fā)現(xiàn)BBB20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨(dú)腦組織沒有它的蹤跡。注射臺盼藍(lán)（錐蟲藍(lán)）涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)很多藥物和染料注入動物體后，都有類似的分布情況。這些事實(shí)都啟示人們想到有保護(hù)腦組織的“屏障”存在。向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)谷氨酸能迅速進(jìn)入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進(jìn)入。初生兒腦毛細(xì)血管的通透性遠(yuǎn)較成年人為高，得重癥黃疸后，膽汁色素很快透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并破壞基底神經(jīng)節(jié)形成核黃疸。而在成人黃疸患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)則不受膽汁色素的污染。以上事實(shí)說明血腦屏障結(jié)構(gòu)功能的完善，是隨動物個體發(fā)育的完善而形成的。第28頁/共45頁血腦屏障（BloodBrainBarrier,BBB）血腦屏障（BloodBrainBarrier,BBB）由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）、基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞軸突構(gòu)成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒有胞飲泡，細(xì)胞間緊密連接，具有抗電性，細(xì)胞內(nèi)含有豐富的酶系統(tǒng)及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構(gòu)筑起B(yǎng)BB的機(jī)械性屏障和酶屏障。血腦屏障是血-腦、血-腦脊液和腦脊液-腦三種屏障的總稱。第29頁/共45頁結(jié)構(gòu)特征與其他組織器官的毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血管及其鄰近地區(qū)在結(jié)構(gòu)上確有一些明顯的特點(diǎn)：腦毛細(xì)血管缺少一般毛細(xì)血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內(nèi)皮細(xì)胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密，能有效地阻止大分子物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞連接處通過。內(nèi)皮細(xì)胞還被一層連續(xù)不斷的基膜包圍著?；ぶ飧性S多星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85%的表面包圍起來。這就形成了腦毛細(xì)血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了腦組織的防護(hù)性屏障。在病理情況下，如血管性腦水腫時，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密粘合處開放，由于內(nèi)皮細(xì)胞腫脹重疊部分消失，很多大分子物質(zhì)可隨血漿濾液滲出毛細(xì)血管，這會破壞腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，造成嚴(yán)重后果。第30頁/共45頁正常功能但是三種成分在完成正常功能時哪個起主要作用則有不同觀點(diǎn)。日本藥理學(xué)家中井健五認(rèn)為：“屏障中起主要作用的是星形膠質(zhì)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞在一定程度上也起重要作用”。按顯微結(jié)構(gòu)來看，腦毛細(xì)血管周足包圍血管面積不過85%左右，還有相當(dāng)大裸露部分可供有害物質(zhì)的滲出，顯然這種說法是有缺陷的。第31頁/共45頁屏障部位根據(jù)電子顯微鏡和酶標(biāo)記法的研究結(jié)果證明，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是屏障起主要作用的關(guān)鍵部位。①用分子量較小的辣根過氧化酶（一種蛋白質(zhì)，分子量約40000，分子直徑約500～600納米）或其片段作為通透毛細(xì)血管壁的標(biāo)記物，小分子量的辣根過氧化酶片段可以很快通過肌肉的毛細(xì)血管進(jìn)入肌肉組織，但在腦毛細(xì)血管的這種酶片段則被阻于血管內(nèi)而不能進(jìn)入腦組織。這種屏障作用中，基底膜和血管周足膜只起輔助作用。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用微弱。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦組織間的物質(zhì)交換也少。動物經(jīng)電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障的通透性也有所提高。第32頁/共45頁鏡下染色圖第33頁/共45頁第34頁/共45頁血腦屏障的臨床意義BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質(zhì)自由通過，以適應(yīng)腦代謝需要。BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質(zhì)通過，包括大多數(shù)化療藥和生物制劑，對維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。BBB尚存在外排系統(tǒng)，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內(nèi)分布。第35頁/共45頁血腦屏障的臨床意義在顱內(nèi)炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過BBB，如抗生素進(jìn)入CNS治療顱內(nèi)感染。甘露醇不能透過完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內(nèi)水分，降低顱內(nèi)壓的原理。當(dāng)由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時，BBB遭到破壞，此時甘露醇進(jìn)入腦間質(zhì)內(nèi)，增加了腦細(xì)胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。BBB通透性具有可調(diào)節(jié)性，某些藥物或制劑可一過性開放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。第36頁/共45頁決定因素1：物質(zhì)的脂溶性血中溶質(zhì)必須通過腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞才能到腦組織，而內(nèi)皮細(xì)胞膜是以類脂為基架的雙分子層的膜結(jié)構(gòu)，具有親脂性，脂溶性物質(zhì)容易通過。因此血中溶質(zhì)的脂溶性高低決定其通過屏障的難易和快慢。脂溶性越高的溶質(zhì)通過屏障進(jìn)入腦組織的速度也越快。根據(jù)這一規(guī)律可將某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物加以改造，使之更容易進(jìn)入腦組織以便更快發(fā)揮藥物的效果。例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進(jìn)入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有較強(qiáng)的親脂性，故能更容易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較容易通過親脂性內(nèi)皮細(xì)胞膜到達(dá)腦組織更快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。類胡蘿卜素是一種脂溶性的色素，但是類胡蘿卜素家族中只有蝦青素是唯一能通過血腦屏障的物質(zhì)。第37頁/共45頁決定因素2：物質(zhì)的親水性不論帶正電荷或負(fù)電荷的溶質(zhì)，溶于水時即與水分子的氧原子形成氫鍵，溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強(qiáng)，水溶性也越強(qiáng)，通過血腦屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶質(zhì)因分子量很小，可通過內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的連接部入腦。腎上腺素和去甲腎上腺素由于水溶性強(qiáng)而且羥基多，很難通過屏障入腦。氨基酸能通過血腦屏障，但胺則很難。第38頁/共45頁決定因素3：與血漿蛋白的結(jié)合程度血漿中許多化合物是與血漿蛋白結(jié)合的。小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發(fā)揮其生理效應(yīng)；必須待其游離以后才能通過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。例如甲狀腺素，在血漿中有99%以上與血漿蛋白結(jié)合，游離的不到1%；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中游離的甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理的需要。游離的甲狀腺素很容易進(jìn)入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合的藥物，都可以增加血漿中游離的甲狀腺素，增加通過屏障的劑量。第39頁/共45頁決定因素4：載體運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有多種載體蛋白，能將血中物質(zhì)運(yùn)出內(nèi)皮細(xì)胞。載體蛋白有較高的選擇性，一對一的，例如葡萄糖是腦組織代謝的主要能源，本來通過血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體可以很快通過血腦屏障及時滿足腦代謝需要。已經(jīng)肯定的載體有：己糖載體、中性氨基酸載體、堿性氨基酸載體和短鏈的單羧基酸載體，它們都有利于合適轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)順利通過血腦屏障。第40頁/共45頁病理變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。如前已提及的新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白（分子量為69000）這樣的大分子物質(zhì)都可通過屏障。嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴(yán)重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進(jìn)入腦組織。隨損傷的修復(fù)，大分子物入腦首先停止。完全恢復(fù)后小分子物交換加快現(xiàn)象也會消失，此時血腦屏障功能已經(jīng)正常。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加。第41頁/共45頁血腦屏障對不同抗生素通透性分類大多數(shù)藥物在腦脊液中的濃度明顯低于血清中的濃度。根據(jù)血腦屏障對不同藥物的通透性不同，將抗菌藥物大致分為以下三類：第一類，無論腦膜是否有炎癥均易透過血腦屏障，這一類藥一般均具有較高的脂溶性，如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類、氯霉素以及利福平等。第二類，腦膜炎癥時，藥物