食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座

食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序與規(guī)范廣州藍(lán)韻醫(yī)藥研究有限企業(yè)專注于中藥新藥臨床前研究，保健食品研究，項(xiàng)目申報(bào)注冊(cè)食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第1頁(yè)第一節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)概述一、基本概念

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群觀察，說(shuō)明食品中某種物質(zhì)（含食品固有物質(zhì)、添加物質(zhì)或污染物質(zhì)）毒性及潛在危害，對(duì)該物質(zhì)能否投入市場(chǎng)做出安全性評(píng)定或提出人類安全接觸條件，以到達(dá)最大程度減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康目標(biāo)。對(duì)人類食用這種物質(zhì)安全性做出評(píng)價(jià)研究過(guò)程稱為食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第2頁(yè)應(yīng)用食品毒理學(xué)方法對(duì)食品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),為我們正確認(rèn)識(shí)和安全使用食品添加劑(包含營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑)、開(kāi)發(fā)食品新資源和新資源食品及保健食品開(kāi)發(fā)提供了可靠技術(shù)確保，為我們正確評(píng)價(jià)和控制食品容器和包裝材料、輻照食品、食品及食品工具與設(shè)備用洗滌消毒劑、農(nóng)藥殘留及獸藥殘留安全性提供了可靠操作方法。二、安全性評(píng)價(jià)程序概況及意義食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第3頁(yè)1.毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)法律法規(guī)①1994年8月10日同意經(jīng)過(guò)中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)行GB15193.1-《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》②1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。③1984年9月20日《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》④1987年5月28日國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《化裝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》⑤1993年5月公布了《保健食品功效毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法(試行)》⑥1987年國(guó)務(wù)院公布《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第4頁(yè)2.我國(guó)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和試驗(yàn)方法（共21個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）GB15193.1-食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序GB15193.2-食品毒理學(xué)試驗(yàn)室操作規(guī)范GB15193.3-急性毒性試驗(yàn)GB15193.4-鼠傷寒沙門氏菌哺乳動(dòng)物微粒體酶試驗(yàn)GB15193.5-骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)GB15193.6-哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)GB15193.7-小鼠精子畸形試驗(yàn)食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第5頁(yè)GB15193.8-小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)GB15193.9-顯性致死試驗(yàn)GB15193.10-非程序性DNA合成試驗(yàn)GB15193.11-果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)GB15193.12-體外哺乳類細(xì)胞(V79/HGPRT)基因突變?cè)囼?yàn)GB15193.13-30天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)GB15193.14-致畸試驗(yàn)食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第6頁(yè)GB15193.15-繁殖試驗(yàn)GB15193.16-代謝試驗(yàn)GB15193.17-慢性毒性和致癌試驗(yàn)GB15193.18-日允許攝入量(ADI)制訂GB15193.19-致突變物、致畸物和致癌物處理方法GB15193.20-TK基因突變?cè)囼?yàn)GB15193.21-受試物處理方法食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第7頁(yè)

為了確保毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果正確性，還必須規(guī)范整個(gè)毒理學(xué)試驗(yàn)條件和試驗(yàn)過(guò)程，其目標(biāo)是規(guī)范試驗(yàn)方法和試驗(yàn)數(shù)據(jù)搜集和整理過(guò)程，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性和可比性，方便管理部門據(jù)此做出正確決議。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第8頁(yè)

為此，世界上一些國(guó)家和組織研究制訂了毒理學(xué)良好試驗(yàn)室規(guī)范（Goodlaboratorypractice，GLP），我國(guó)也在近年制訂了GB15193.2-《食品毒理學(xué)試驗(yàn)室操作規(guī)范》。依據(jù)我國(guó)衛(wèi)生法規(guī)要求：食品、食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥、工業(yè)化學(xué)品等各類能夠經(jīng)食物鏈進(jìn)入人體化學(xué)物質(zhì)必須經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)，才能允許投產(chǎn)，進(jìn)入市場(chǎng)或進(jìn)行國(guó)際貿(mào)易。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第9頁(yè)國(guó)際性組織（1）食品法典委員會(huì)（CAC）（2）國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署（IPCS）（3）國(guó)際潛在有毒化學(xué)物登記中心（4）國(guó)際腫瘤研究中心（IARC）（5）經(jīng)濟(jì)合作和發(fā)展組織（OECD）食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第10頁(yè)三、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容

毒理學(xué)評(píng)價(jià)采取分階段進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)：它將各種毒性試驗(yàn)按一定次序進(jìn)行，通常先行安排試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值高試驗(yàn)。不一樣種類物質(zhì)評(píng)價(jià)程序?qū)Χ拘栽囼?yàn)劃分階段性有不一樣要求，《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》將毒性試驗(yàn)分為四個(gè)階段。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第11頁(yè)1.毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)前期準(zhǔn)備工作

試驗(yàn)前應(yīng)該了解受試物基本資料，了解受試物成份、規(guī)格、用途、使用范圍，以此了解人類可能接觸路徑和劑量，過(guò)分接觸以及濫用或誤用可能性等，方便預(yù)測(cè)毒性和進(jìn)行合理試驗(yàn)設(shè)計(jì)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第12頁(yè)（1）搜集受試物質(zhì)基本資料在毒性試驗(yàn)之前要求了解受檢物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，依據(jù)結(jié)構(gòu)式可能預(yù)測(cè)一些化學(xué)物質(zhì)毒性大小和致癌活性；了解受檢物質(zhì)組成成份和雜質(zhì)，以及理化性質(zhì)如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、乳化性或混懸性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性等；還要了解受試物質(zhì)及代謝產(chǎn)物定性和定量分析方法。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第13頁(yè)（2）了解受試物質(zhì)使用情況包含該物質(zhì)使用方式及人體接觸路徑、用途及使用范圍、使用量。假如受試物曾被人群接觸過(guò)，應(yīng)搜集人群流行病學(xué)資料，若有中毒事故調(diào)查與記載可提供人體中毒和效應(yīng)資料。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第14頁(yè)（3）選取與人類實(shí)際接觸產(chǎn)品形式做好受試材料用于毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)受試物應(yīng)采取與人類實(shí)際接觸工業(yè)化產(chǎn)品或市售產(chǎn)品，而非純化學(xué)品，以反應(yīng)人體實(shí)際接觸情況。試驗(yàn)過(guò)程中受試物必須是均勻、規(guī)格一致產(chǎn)品。當(dāng)需要確定該化學(xué)品毒性起源于化學(xué)物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時(shí)，通常采取純品和應(yīng)用具分別試驗(yàn)，再將結(jié)果進(jìn)行比較。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第15頁(yè)2.食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)不一樣階段毒理學(xué)項(xiàng)目

食品毒理學(xué)安全性按照國(guó)家要求程序能夠劃分為四個(gè)階段試驗(yàn)研究，依據(jù)各個(gè)階段試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合人群流行病學(xué)資料即可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第16頁(yè)慣用安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)項(xiàng)目

農(nóng)藥食品化裝品消毒產(chǎn)品法規(guī)名稱<農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序)，(農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)方法)GB15670-1995(食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法)GB15193．1-(化裝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法)GB7919-1987(消毒技術(shù)規(guī)范》第8章：消毒劑毒理試驗(yàn)程序和方法第一階段急性毒性試驗(yàn)，皮膚與眼黏膜試驗(yàn)(皮膚刺激、致敏試驗(yàn)，眼刺激試驗(yàn))急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)，皮膚、黏膜試驗(yàn)(皮膚刺激、致敏、光毒、眼刺激)急性毒性試驗(yàn)，皮膚、黏膜試驗(yàn)第二階段蓄積毒性試驗(yàn)，致突變?cè)囼?yàn)遺傳毒性試驗(yàn)，致畸試驗(yàn)，30d喂養(yǎng)試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)，致畸試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)，蓄積試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)，代謝試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)，繁殖試驗(yàn)，代謝試驗(yàn)致突變、致癌短期生物篩選試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)，致畸試驗(yàn)第四階段慢性代謝試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)第五階段人體試驗(yàn)(激發(fā)斑貼、試用試驗(yàn))食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第17頁(yè)表7-1食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)項(xiàng)目名稱試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)第一階段急性毒性試驗(yàn)了解受試化學(xué)物急性毒性強(qiáng)度、性質(zhì)和可能靶器官，為急性毒性定級(jí)及深入劑量設(shè)計(jì)和毒性判定指標(biāo)選擇提供依據(jù)第二階段遺傳毒性試驗(yàn)致畸試驗(yàn)30d喂養(yǎng)試驗(yàn)了解屢次重復(fù)接觸化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康可能造成潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，而且初步評(píng)價(jià)受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在致癌性食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第18頁(yè)項(xiàng)目名稱試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)繁殖試驗(yàn)代謝試驗(yàn)了解較長(zhǎng)久重復(fù)接觸受試化學(xué)物后對(duì)動(dòng)物毒作用性質(zhì)和靶器官，評(píng)定對(duì)人體健康可能造成潛在危害，確定最大無(wú)作用劑量預(yù)計(jì)值，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)第四階段慢性毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)預(yù)測(cè)長(zhǎng)久接觸可能出現(xiàn)毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性作用及致癌作用，同時(shí)為確定最大無(wú)作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實(shí)際提供依據(jù)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第19頁(yè)第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序

衛(wèi)生部年頒布GB15193.1-《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》是開(kāi)展食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)程序。適合用于評(píng)價(jià)食品生產(chǎn)、加工、保藏、運(yùn)輸和銷售過(guò)程中使用化學(xué)和生物物質(zhì)以及在這些過(guò)程中產(chǎn)生和污染有害物質(zhì)，食品新資源及其成份，也適合用于食品中其它有害物質(zhì)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第20頁(yè)一、評(píng)價(jià)程序分階段試驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容1.第一階段急性毒性試驗(yàn)，主要測(cè)試其經(jīng)口急性毒性，包含LD50和聯(lián)合急性毒性最大耐受劑量法。2.第二階段遺傳毒性試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和30天喂養(yǎng)試驗(yàn)。（1）遺傳毒性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是對(duì)受試物遺傳毒性以及是否含有潛在致癌作用進(jìn)行篩選。在選擇和組合遺傳毒性試驗(yàn)時(shí)必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第21頁(yè)主要試驗(yàn)為：①細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)：Ames試驗(yàn)為首選項(xiàng)目，或V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)；②骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；③TK基因突變?cè)囼?yàn)，小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析；④其它備選遺傳毒性試驗(yàn)：顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、程序外DNA修復(fù)合成（UDS）試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第22頁(yè)（2）傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是為了了解受試物對(duì)胎仔是否含有致畸作用。（3）30d喂養(yǎng)試驗(yàn)如受試物需進(jìn)行第三、第四階段毒性試驗(yàn)者，可不進(jìn)行本試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第23頁(yè)3.第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)，包含90d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)以及代謝試驗(yàn)。（1）90d喂養(yǎng)試驗(yàn)意在觀察受試物以不一樣劑量水平經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)期喂養(yǎng)后對(duì)動(dòng)物毒性作用性質(zhì)和靶器官，并初步確定最大無(wú)作用劑量。（2）繁殖試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)在于了解受試物對(duì)動(dòng)物繁殖及對(duì)子代致畸作用，為慢性毒性和致癌試驗(yàn)劑量選擇提供依據(jù)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第24頁(yè)（3）代謝試驗(yàn)也是本階段常選試驗(yàn)，目標(biāo)是了解受試物在體內(nèi)吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能靶器官，并為選擇慢性毒性試驗(yàn)適當(dāng)動(dòng)物種系提供依據(jù)和了解有沒(méi)有毒性代謝產(chǎn)物形成。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第25頁(yè)4.第四階段慢性毒性試驗(yàn)（包含致癌試驗(yàn)）經(jīng)過(guò)本階段試驗(yàn)，了解經(jīng)長(zhǎng)久接觸受試物后出現(xiàn)毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆毒性作用以及致癌作用，最終確定最大無(wú)作用劑量，為受試物能否應(yīng)用于食品最終評(píng)價(jià)提供依據(jù)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第26頁(yè)二、毒性試驗(yàn)選取標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)選取標(biāo)準(zhǔn)包含：（1）我國(guó)創(chuàng)新物質(zhì)要求進(jìn)行全部四個(gè)階段試驗(yàn)。尤其是對(duì)其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提醒有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣和收入機(jī)會(huì)多者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第27頁(yè)（2）與已知物質(zhì)（指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者）化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同衍生物或類似物，依據(jù)第一、二、三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否需要進(jìn)行第四階段毒性試驗(yàn)。（3）當(dāng)受試物為已知化學(xué)物質(zhì)，WHO已公布每人每日允許攝入量（ADI），而且申請(qǐng)單位有資料證實(shí)我國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致時(shí)，則先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，不然應(yīng)進(jìn)行第三階段毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第28頁(yè)（4）食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)選擇：①食品添加劑：包含香料、其它食品添加劑、進(jìn)口食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品和食品工具設(shè)備用清洗消毒劑。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第29頁(yè)香料：鑒于食品中使用香料品種很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)很不相同，而用量則極少，在評(píng)價(jià)時(shí)可參考國(guó)外資料和要求，分別決定需要進(jìn)行試驗(yàn)。詳見(jiàn)GB15193.1-《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》其它食品添加劑：詳見(jiàn)GB15193.1-《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。進(jìn)口食品添加劑：要求進(jìn)口單位提供毒理學(xué)資料及出口國(guó)同意使用資料，由省、市、自治區(qū)一級(jí)食品衛(wèi)生監(jiān)督檢疫機(jī)構(gòu)提出意見(jiàn)報(bào)衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)所審查后決定是否需要進(jìn)行毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第30頁(yè)②食品新資源和新資源食品：標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)進(jìn)行第一、二、三階段毒性試驗(yàn)以及必要人群流行病學(xué)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行第四階段試驗(yàn)。若依據(jù)相關(guān)文件及成份分析未發(fā)覺(jué)有或雖有但含量甚少，不至于組成對(duì)健康有害物質(zhì)，以及較大數(shù)量人群有長(zhǎng)久使用歷史而未發(fā)覺(jué)有害作用天然植物（包含作為調(diào)料天然動(dòng)植物粗提制品）能夠先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，決定是否需要進(jìn)行下一步毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第31頁(yè)③輻照食品：按《輻照食品衛(wèi)生管理方法》要求提供毒理學(xué)試驗(yàn)資料。④食品工具設(shè)備用清洗消毒劑：按衛(wèi)生部頒布《消毒管理方法》進(jìn)行。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第32頁(yè)三、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果判定1.急性毒性試驗(yàn)當(dāng)LD50小于人可能攝入量10倍時(shí)，應(yīng)放棄將該受試物用于食品，不再繼續(xù)其它毒理學(xué)試驗(yàn)；如大于10倍，可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。當(dāng)LD50為人可能攝入量10倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一個(gè)方法進(jìn)行驗(yàn)證。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第33頁(yè)我國(guó)衛(wèi)生部在《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》()中對(duì)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)要求是：考慮原核細(xì)胞與真核細(xì)胞、體外和體內(nèi)試驗(yàn)以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)。從①Ames試驗(yàn)或V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)、②骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、③TK基因突變?cè)囼?yàn)、小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析選一項(xiàng)。其它備選遺傳毒性試驗(yàn)：顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、非程序性DNA合成試驗(yàn)。2.遺傳毒性試驗(yàn)食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第34頁(yè)1.如三項(xiàng)試驗(yàn)中，體內(nèi)、體外各有一項(xiàng)或以上試驗(yàn)陽(yáng)性，則表示該受試物很可能含有遺傳毒性和致癌作用，放棄。2.如三項(xiàng)試驗(yàn)中一項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)陽(yáng)性或兩項(xiàng)體外試驗(yàn)陽(yáng)性，則再選兩項(xiàng)備選試驗(yàn)（最少一項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)）。如再選試驗(yàn)均為陰性，則可繼續(xù)將進(jìn)行下一步毒性試驗(yàn)；如其中有一項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性，則結(jié)合其它試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)教授討論決定，再做其它備選試驗(yàn)或進(jìn)入下一步毒性試驗(yàn)。3.如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可繼續(xù)進(jìn)行下一步毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第35頁(yè)3.短期喂養(yǎng)試驗(yàn)在只要求進(jìn)行兩階段毒性試驗(yàn)時(shí)，若短期喂養(yǎng)試驗(yàn)未發(fā)覺(jué)顯著毒性作用，綜合其它試驗(yàn)即可做出初步評(píng)價(jià)。若試驗(yàn)中發(fā)覺(jué)有顯著毒性作用，尤其是含有顯著劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)，應(yīng)考慮開(kāi)展深入毒性試驗(yàn)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第36頁(yè)4.90d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)依據(jù)這三項(xiàng)試驗(yàn)中最敏感指標(biāo)得出最大未觀察到有害作用劑量（NOAEL）進(jìn)行評(píng)價(jià)，判別標(biāo)準(zhǔn)是：（1）當(dāng)NOAEL≤人可能攝入量100倍，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄將該受試物用于食品。（2）100倍＜NOAEL＜300倍，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)（3）NOAEL≥300倍時(shí)，可考慮允許應(yīng)用于食品。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第37頁(yè)5.慢性毒性（包含致癌）試驗(yàn)依據(jù)慢性毒性試驗(yàn)所得最大未觀察到有害作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）NOAEL≤人可能攝入量50倍，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄將該受試物應(yīng)用于食品。（2）50倍＜NOAEL＜100倍時(shí)，經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)后，方可決定該受試物可否用于食品。（3）NOAEL≥100倍時(shí)，可考慮允許應(yīng)用于食品。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第38頁(yè)依據(jù)致癌試驗(yàn)所得腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進(jìn)行致癌試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)是：凡符合以下情況之一，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異者，可認(rèn)為致癌試驗(yàn)結(jié)果未陽(yáng)性。若存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，則判斷陽(yáng)性更可靠。

(1)對(duì)于對(duì)照組也出現(xiàn)一個(gè)或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生率增加；

(2)試驗(yàn)組發(fā)生對(duì)照組沒(méi)有腫瘤類型；

(3)試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組；

(4)與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物平均腫瘤數(shù)增加。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第39頁(yè)6.新資源食品、復(fù)合配方飲料等假如試樣最大加入量（普通不超出飼料5%）或液體試樣最大可能濃縮物加入量仍不能到達(dá)最大無(wú)作用劑量為人可能攝入量要求倍數(shù)時(shí)，可考慮綜合其它毒性試驗(yàn)結(jié)果和實(shí)際食用或飲用量進(jìn)行安全評(píng)價(jià)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第40頁(yè)食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第41頁(yè)四、進(jìn)行食品安全性評(píng)價(jià)時(shí)需考慮問(wèn)題影響毒性判定和安全性評(píng)價(jià)原因很多，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)需要考慮和消除多方面原因干擾，盡可能做到科學(xué)、公正地作出評(píng)價(jià)結(jié)論。

(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)性

(二)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)化

(三)熟悉毒理學(xué)試驗(yàn)方法特點(diǎn)

(四)評(píng)價(jià)結(jié)論高度綜合性食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第42頁(yè)1.動(dòng)物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)資料《食品安全性毒性學(xué)評(píng)價(jià)程序》所列各項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)系統(tǒng)是進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)主要依據(jù)。所以，當(dāng)試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)果判定包括受試物能否應(yīng)用于食品時(shí)，需要考慮結(jié)果重復(fù)性和劑量-反應(yīng)關(guān)系。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第43頁(yè)2.代謝試驗(yàn)資料代謝研究是對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)一個(gè)主要方面，在毒性試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)盡可能使用與人含有相同代謝路徑和模式動(dòng)物種系進(jìn)行試驗(yàn)。研究受試物在試驗(yàn)動(dòng)物和人體內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面差異，對(duì)于將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果比較正確地推論到人含有主要意義。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第44頁(yè)3.由動(dòng)物毒性試驗(yàn)結(jié)果推論到人時(shí)鑒于動(dòng)物、人種屬和個(gè)體之間生物特征差異，普通采取安全系數(shù)方法，以確保對(duì)人安全性。安全系數(shù)通常為100倍，但可依據(jù)受試物理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點(diǎn)、接觸人群范圍、食品中使用量及使用范圍等原因，綜合考慮增大或減小安全系數(shù)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第45頁(yè)安全系數(shù)(safetyfactor，SF):

是依據(jù)所得最大無(wú)有害作用劑量(NOAEL)提出安全限值時(shí)，為處理由動(dòng)物試驗(yàn)資料外推至人不確定原因及人群毒性資料本身所包含不確定原因而設(shè)置轉(zhuǎn)換系數(shù)。安全系數(shù)普通采取100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù)100是為物種間差異(10)和個(gè)體間差異(10)兩個(gè)安全系數(shù)乘積。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第46頁(yè)4.人體資料因?yàn)榇嬖谥鴦?dòng)物與人之間種族差異，在將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人時(shí)，應(yīng)盡可能搜集人群接觸受試物后反應(yīng)資料。志愿者體內(nèi)代謝資料對(duì)于將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推論到人時(shí)含有主要意義。在確保安全條件下，能夠考慮按照相關(guān)要求進(jìn)行必要人體試食試驗(yàn)。人可能攝入量，除普通人群攝入量外，還可考慮特殊和敏感人群情況（如兒童、孕婦及高攝入人群）。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第47頁(yè)5.綜合評(píng)價(jià)在進(jìn)行最終評(píng)價(jià)時(shí)，除毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果外，還應(yīng)盡可能搜集相關(guān)流行病學(xué)資料。進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第48頁(yè)第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)規(guī)范化食品毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)工作要求毒理學(xué)試驗(yàn)資料準(zhǔn)確、可靠，所取得資料在國(guó)內(nèi)外含有可比性。我國(guó)為此頒布了GB15193.2《食品毒理學(xué)試驗(yàn)室操作規(guī)范》及引入“良好試驗(yàn)室規(guī)范”（GLP）管理。GLP主要包含一下幾個(gè)部分：食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第49頁(yè)1.對(duì)組織機(jī)構(gòu)和人員要求要求試驗(yàn)室質(zhì)量控制規(guī)范要求構(gòu)建組織體系，含有試驗(yàn)質(zhì)量管理制度。要求具備一定數(shù)量有職稱、資歷和工作經(jīng)驗(yàn)試驗(yàn)人員，并接收GLP專門培訓(xùn)。項(xiàng)目責(zé)任人由GLP機(jī)構(gòu)或試驗(yàn)室責(zé)任人任命，并有質(zhì)量檢驗(yàn)員與控制試驗(yàn)質(zhì)量相關(guān)職責(zé)。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第50頁(yè)2.對(duì)試驗(yàn)儀器設(shè)備和試驗(yàn)材料要求要求試驗(yàn)用房及設(shè)施條件滿足毒理學(xué)試驗(yàn)要求，其設(shè)計(jì)復(fù)合毒性試驗(yàn)要求，對(duì)溫度、濕度、通風(fēng)防毒由特殊要求用房，還必須配置對(duì)應(yīng)溫控、濕控和通風(fēng)防毒安全衛(wèi)生及防治污染設(shè)施。食品毒理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)的程序和規(guī)范專家講座第51頁(yè)