中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo

中藥注射劑生產(chǎn)

安全性分析藥品認(rèn)證管理中心閆兆光中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第1頁一、認(rèn)證關(guān)注“中藥注射劑”

二、中藥生產(chǎn)管理歷程

三、中藥注射劑生產(chǎn)安全管理

1、中藥材控制

2、生產(chǎn)過程控制中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第2頁一、中藥注射劑《藥典》：系指藥材經(jīng)提取、純化后制成供注入體內(nèi)溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液粉末或濃溶液無菌制劑藥劑學(xué)：以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采取當(dāng)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成注射劑中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第3頁注射劑按給藥部位分類皮內(nèi)注射劑皮下注射劑肌肉注射劑靜脈注射劑脊椎腔注射液、腔隙注射劑中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第4頁注射劑生產(chǎn)分類最終滅菌注射劑這類產(chǎn)品應(yīng)耐熱、穩(wěn)定確保潔凈而非無菌環(huán)境中配制、灌裝但要控制中間產(chǎn)品微生物含量減到最小中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第5頁注射劑生產(chǎn)分類非最終滅菌注射劑這類產(chǎn)品大都含有熱敏性經(jīng)除菌過濾后應(yīng)確保在無菌環(huán)境中，直至灌封結(jié)束全部內(nèi)包裝材料必須在使用前滅菌中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第6頁中藥注射劑爭論“中藥”概念以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)用藥中醫(yī)學(xué)整體觀念辨證論治是中醫(yī)學(xué)關(guān)鍵中藥源于中醫(yī)理論，應(yīng)為中醫(yī)臨床服務(wù)中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第7頁反對中藥注射劑之觀點科學(xué)性安全性、合理性成份，有效物質(zhì)中藥注射劑對癥下藥。辨證論治？中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第8頁支持中藥注射劑之觀點有臨床效果中藥當(dāng)代化何謂“中藥當(dāng)代化”中藥企業(yè)實施GMP中藥有效成份發(fā)覺中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第9頁二、中藥生產(chǎn)管理暨中藥GMP歷程《中成藥生產(chǎn)若干要求》1981年，中國藥材企業(yè)下發(fā)《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范》1986年11月，中國藥材企業(yè)頒布《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實施細(xì)則》1990年，國家中醫(yī)藥管理局公布中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第10頁《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范》（1986）共十章總則；人員；廠房；設(shè)備；原料和輔料；包裝材料、標(biāo)簽和說明書；生產(chǎn)過程管理；質(zhì)量管理；衛(wèi)生；成品貯存與銷售。中成藥生產(chǎn)設(shè)備管理方法中成藥生產(chǎn)工藝技術(shù)管理方法中成藥工業(yè)質(zhì)量管理暫行方法中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第11頁《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實施細(xì)則》通則部分（二章）中成藥生產(chǎn)潔凈廠房中成藥生產(chǎn)現(xiàn)場管理分則部分（十二章）⑴中藥材前處理；⑵中藥提??；⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸；⑸片劑；⑹膠囊劑；⑺沖劑；⑻散劑；⑼注射劑；⑽口服液；⑾糖漿劑；⑿藥酒。中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第12頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1988年版)1988年3月17日衛(wèi)生部公布對中藥生產(chǎn)，無明確要求起草說明：（四）項下（2）“《規(guī)范》也適合用于中成藥和生物制品生產(chǎn)，但可依據(jù)專業(yè)需要另作補充要求”。中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第13頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1992年修訂)1992年12月28日衛(wèi)生部令第27號公布第三章“廠房”：藥材前處理（蒸、妙、炙、煅）、提取、濃縮，以及中藥標(biāo)本室第六章“原輔料及包裝材料”：藥材包裝、驗收及毒性藥材第七章“生產(chǎn)管理”：中成藥丸劑和中藥提取物批號劃分；藥材洗滌、干燥、滅菌

中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第14頁中藥行業(yè)早期認(rèn)證企業(yè)天津市第六中藥廠滴丸北京同仁堂制藥廠蜜丸哈爾濱中藥二廠中藥粉針劑石家莊神威藥業(yè)有限企業(yè)軟膠囊劑南京金陵制藥小容量注射劑、片劑、硬膠囊劑廣州奇星藥業(yè)有限企業(yè)片劑廣州敬修堂(藥業(yè))有限企業(yè)膠囊劑、散劑中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第15頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

(1998年修訂)國家藥品監(jiān)督管理局第9號令1999年8月1日起施行《規(guī)范》十四章、附錄7部分1月,附錄增加中藥飲片中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第16頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)《規(guī)范》第四十條藥品生產(chǎn)所用中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定。附錄七中藥制劑,共19條無針對中藥注射劑詳細(xì)內(nèi)容中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第17頁三、中藥注射劑生產(chǎn)管理粉針劑、凍干粉針劑、大/小容量注射劑藥品不良反應(yīng)魚腥草注射液清開靈注射液……不良反應(yīng)與生產(chǎn)管理關(guān)系中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第18頁魚腥草注射液恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗7個魚腥草注射液、1個魚金注射液未經(jīng)過3家（資料審查1家未經(jīng)過）鮮草建基地—物種判定藥用部位重蒸餾液儲罐區(qū)域、清潔中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第19頁中藥注射劑生產(chǎn)控制關(guān)鍵中藥材生產(chǎn)過程控制人員設(shè)施、設(shè)備滅菌除菌過濾中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第20頁生產(chǎn)管理—中藥材控制中藥材質(zhì)量是確保中成藥質(zhì)量前提優(yōu)選藥材，依法加工，是提升中成藥質(zhì)量關(guān)鍵中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第21頁生產(chǎn)管理—中藥材控制工藝驗證較之化學(xué)藥向前延伸產(chǎn)地藥用部位種植周期采收期炮制中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第22頁生產(chǎn)管理—中藥材控制企業(yè)對中藥提取物迷惑出膏率不穩(wěn)定定量分析不易控制普通要求”不低于”恢復(fù)傳統(tǒng)做法—藥材分等中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第23頁生產(chǎn)管理—熱原控制污染熱原路徑從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時間過長都會污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水從原料中帶入：如輕易滋長微生物藥品，貯存年久包裝損壞常致污染熱原從容器、用具、管道和裝置等帶入：所以在生產(chǎn)中對這些容器用具要進行處理后使用制備過程中污染：如潔凈度差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌機會，而可能產(chǎn)生熱原從輸液器帶入中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第24頁生產(chǎn)管理—去除熱原高溫法：250℃30分鐘以上條件下破壞熱原酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞吸附法：采取濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，普通用量為0.1-0.2％，除去原輔料中所含熱原超濾法：水處理系統(tǒng)通常采取超濾膜去除工藝用水中熱原，其孔徑只有0.003-0.015um反滲透法：采取三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進行反滲透也是去除工藝用水中熱原方法中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第25頁生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制滅菌適宜性產(chǎn)生沉淀物質(zhì)或副產(chǎn)物澄明度PH有效成份破壞滅菌實際效果—驗證中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第26頁生產(chǎn)管理—滅菌控制8≤F0

＜12適合用于熱穩(wěn)定性不很好產(chǎn)品F0≥12熱穩(wěn)定性好產(chǎn)品F0≤8熱穩(wěn)定性很差產(chǎn)品以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提升無菌確保水平輔助伎倆中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第27頁生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制最終滅菌中藥小容量注射劑小容量注射劑灌封：98版《規(guī)范》要求為10000級提議：按非最終滅菌小容量注射劑控制，在1萬級背景下局部百級灌封注意:可滅菌產(chǎn)品采取無菌工藝生產(chǎn)時，產(chǎn)品要按無菌操作處理中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第28頁生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾（含最終滅菌產(chǎn)品）驗證挑戰(zhàn)性試驗工藝參數(shù)驗證周期中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第29頁無菌檢驗不足無菌檢驗不能確保產(chǎn)品無菌取樣量為20瓶時污染率與經(jīng)過無菌檢驗概率關(guān)系批產(chǎn)品污染率％5101520經(jīng)過無菌檢驗概率％361241中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第30頁生產(chǎn)管理—微?？刂粕a(chǎn)設(shè)施、環(huán)境保障局部百級偷換概念現(xiàn)象局部百級區(qū)操作人員行為不應(yīng)進入無行為要求中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第31頁生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制縮短配制到滅菌時間：整個生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能縮短細(xì)菌不一樣發(fā)育階段對熱抵抗力不一樣，繁殖期熱抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞耐熱性更強細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時間越短注射劑在配制灌封后，必須當(dāng)日滅菌中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第32頁生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制無菌藥品生產(chǎn)對人員特殊要求嚴(yán)格培訓(xùn)高水平工作技能嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)工作態(tài)度嚴(yán)格現(xiàn)場管理中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光pptPowerPo第33頁怎樣認(rèn)識“GMP”《規(guī)范》第二條：“本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理基本準(zhǔn)則”。轉(zhuǎn)變觀念實施主