替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

替吉奧膠囊

增效減毒更佳組合Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)

Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules增效減毒更佳組合江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)替吉奧膠囊替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1/30胃癌：ECF,DCF,5-FU/LV，5-FU+CDDP結(jié)直腸癌：FOLFOX,FOLFIRI,5-FU/LV胰腺癌：GEM+5-FU，5-FU/LV+L-OHP頭頸部腫瘤：5FU/羥基脲，5-FU/卡鉑+CDDP乳腺癌：FAC/CAF,FEC/CEF……氟尿嘧啶應(yīng)用現(xiàn)實(shí)狀況半個(gè)多世紀(jì)實(shí)踐應(yīng)用奠定了5-FU在惡性腫瘤治療上基礎(chǔ)用藥地位替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座2/305-FU作用機(jī)制抗腫瘤活性胃腸道毒性骨髓毒性神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征

腫瘤

胃腸道骨髓DPD5-FUF-β-Ala肝臟(90%)FdUMP10%OPRTDPD=二氫吡啶脫氫酶,是5-FU分解代謝起始酶和限速酶，廣泛存在于各種實(shí)體組織中替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座3/30

腫瘤組織中DPD：在腫瘤中對(duì)5-FU進(jìn)行代謝

降低腫瘤對(duì)5-FU敏感性---5-FU對(duì)DPD高表示腫瘤（如肺癌）效果不佳原因DPD是限制5-FU療效關(guān)鍵!DPD與5-FU療效關(guān)系肝臟組織中DPD:將90%5-FU代謝成為F-β-Ala5-FU半衰期短，血藥濃度低---需要長(zhǎng)久靜脈滴注維持有效濃度原因產(chǎn)生一系列毒性---發(fā)生HFS等不良反應(yīng)原因替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座4/30氟尿嘧啶類藥品發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況替加氟（FT）5-FU前藥，口服后在肝臟中P450酶作用下生成5-FU而發(fā)揮作用優(yōu)福定（UFT）在替加氟基礎(chǔ)上增加尿嘧啶,一定程度上抑制5-FU代謝酶，降低5-FU代謝，但代謝酶抑制作用較弱卡培他濱5-FU前藥，在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)TP酶代謝成為5-FU而發(fā)揮作用，對(duì)5-FU代謝酶沒有影響均在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU起作用

替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座5/30盛大上市！增效減毒更佳組合替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座6/30替吉奧膠囊組成強(qiáng)效DPD酶抑制劑OPRT抑制劑吉美嘧啶奧替拉西鉀替加氟10.41::5-FU前藥替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座7/30吉美嘧啶強(qiáng)效：吡啶類衍生物，抑制DPD活性較嘧啶類衍生物（如尿嘧啶）增強(qiáng)200倍競(jìng)爭(zhēng)性抑制：確保其良好安全性強(qiáng)效且競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD對(duì)5-FU分解，提升血中和腫瘤組織中5-FU有效濃度和作用時(shí)間，并增加腫瘤組織對(duì)5-FU敏感性強(qiáng)效且競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座8/30加入強(qiáng)效抑制DPD抑制劑優(yōu)勢(shì)（一）

增效減毒，首選5-FU替換物完美組合

降低肝臟對(duì)5-FU代謝，確保長(zhǎng)時(shí)間血漿內(nèi)5-FU有效濃度，從而到達(dá)類似5-FU靜脈輸注療效，抗腫瘤活性佳抑制了5-FU有害代謝產(chǎn)物F-β-Ala產(chǎn)生，大大降低了神經(jīng)毒性，心臟毒性，手足綜合征發(fā)生替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座9/30

更佳組合，突破5-FU傳統(tǒng)療效加入強(qiáng)效DPD抑制劑優(yōu)勢(shì)（二）替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座10/30奧替拉西鉀抑制5-FU活化所需乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（OPRT)口服后Oxo傾向于在胃腸黏膜組織中分布，所以它能夠選擇性抑制胃腸中OPRT,阻斷5-FU在胃腸道代謝所帶來(lái)毒副反應(yīng)，如嘔吐，腹瀉等。而靜脈輸注分布廣，不能降低5-FU引發(fā)胃腸道毒副反應(yīng)?？诜驩xo在腫瘤和骨髓組織中分布少，不影響其中OPRT，對(duì)5-FU抗腫瘤作用幾乎沒有影響替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座11/30

作用特點(diǎn)一唯一可口服模擬靜脈滴注且療效更佳口服氟尿嘧啶---消化道腫瘤治療優(yōu)先選擇NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）推薦—替吉奧膠囊單藥作為胃癌Ⅱ期或ⅢA期D2根治術(shù)后唯一輔助化療方案替吉奧膠囊合并順鉑用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案替吉奧膠囊口服單藥作為老年及身體情況較差患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇

胃癌綜合治療替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座12/30

使用替吉奧膠囊進(jìn)行胃癌術(shù)后輔助化療，能夠使患者3年總生存及3年無(wú)復(fù)發(fā)生存得到了有效改進(jìn)，患者3年死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%研究結(jié)果顯示替吉奧作為胃癌術(shù)后輔助治療藥品可連續(xù)治療1年以上患者占65.8%，耐受性良好替吉奧膠囊是一個(gè)有效輔助治療藥品，能夠成為II、III期胃癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療藥品SakuramotoS,etal.NEnglJMed;357:1810-20.*

*ACTS-GCⅢ期大型臨床試驗(yàn)以單純手術(shù)組作為對(duì)照，檢驗(yàn)進(jìn)口替吉奧膠囊輔助化療方法療效，結(jié)果證實(shí)：NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）推薦—替吉奧膠囊單藥作為胃癌Ⅱ期或ⅢA期D2根治術(shù)后唯一輔助化療方案替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座13/30晚期胃癌治療14.4月13.8月13月11.4月11.2月10.5月10月9.4月9.2月6.7月4-5月4-5月3-4月1年最正確支持治療5-FUFAMFAMTXDCF(V325)ECF奧沙利鉑+亞葉酸鈣XP(ML17032)EOX(Real2)替吉奧單藥治療替吉奧+順鉑(SPIRITS)H+CF(ToGA)替吉奧+順鉑(SC101)平均生存時(shí)間（月）替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座14/30經(jīng)SFDA同意Ⅱ期臨床試驗(yàn)：

替吉奧膠囊治療晚期胃癌臨床試驗(yàn)

經(jīng)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診的晚期胃癌病例（n=252）隨機(jī)分組替吉奧：80mg/m2/天，分兩次口服，第1-14天，餐后服用，其后停藥14天奧沙利鉑：130mg/m2，第1天每3-4周為一療程替加氟：800mg/m2/天，分三次口服，第1-14天，餐后服用，其后停藥14天奧沙利鉑：

130mg/m2，第1天每3-4周為一療程替吉奧：80mg/m2/天，分兩次口服，第1-28天，餐后服用，其后停藥14天每42天為一療程試驗(yàn)組（n=111）對(duì)照組（n=107）單藥組（n=34）國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)（臨床研究批件號(hào)：L04883）替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座15/30有效率（%）國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)（臨床研究批件號(hào)：L04883）療效評(píng)價(jià)

替吉奧膠囊聯(lián)適用藥組有效率和臨床受益率都顯著高于對(duì)照組（P<0.05)，療效確切，值得深入進(jìn)行臨床研究；替吉奧膠囊單藥組初治有效率到達(dá)25%，與進(jìn)口替吉奧膠囊結(jié)果相同；復(fù)治療效亦佳，有效率到達(dá)13.33%，是轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)胃癌患者優(yōu)化選擇初治病例復(fù)治病例替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座16/30III/IV級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率（%）安全性評(píng)價(jià)替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑組和替吉奧膠囊單藥組不良反應(yīng)均可耐受，Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全可靠替吉奧膠囊單藥和聯(lián)適用藥引發(fā)非血液學(xué)毒性較輕（<5%），以惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎等多見，對(duì)癥治療可恢復(fù)；血液學(xué)毒性以白細(xì)胞降低，中性粒細(xì)胞降低，血紅蛋白降低，血小板降低為主國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)（臨床研究批件號(hào)：L04883）替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座17/30

替吉奧膠囊在結(jié)直腸癌上應(yīng)用

伊立替康聯(lián)合進(jìn)口替吉奧膠囊（IRIS）對(duì)比FOLFIRI方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線化療方案（FIRIS研究）*IRIS組PFS為5.8個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組PFS為5.1個(gè)月，沒有顯著性差異（非劣效P=0.039)，IRIS方案等效于FOLFIRI方案兩組不良事件均可耐受和控制，安全性良好IRIS方案能夠替換FORFIRI方案治療無(wú)法切除晚期復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌*Keimuroet,al.oncology;11:853-860替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座18/30LETS大型Ⅲ期臨床：

作用特點(diǎn)二：強(qiáng)效DPD酶抑制，在更多領(lǐng)域使患者獲益

卡鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案一線治療非小細(xì)胞肺癌取得15.3個(gè)月總生存時(shí)間，相比較卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案（13.3個(gè)月）沒有顯著性差異替吉奧膠囊顯示出優(yōu)于紫衫醇獲益,骨髓抑制和感覺神經(jīng)病變等毒性反應(yīng)顯著降低,不良反應(yīng)易于處理,給藥方便，有望成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療新選擇ASCO匯報(bào)多項(xiàng)替吉奧在肺癌領(lǐng)域II期臨床研究:S1聯(lián)合順鉑,一線治療晚期NSCLC,PFS可達(dá)4.0個(gè)月,即使二線單藥治療,PFS和總生存分別到達(dá)2.9和7.3個(gè)月,不亞于培美曲塞或多西他賽#7530,#7602,#7580ASCOAnnualMeeting---肺癌治療優(yōu)化選擇替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座19/30作用特點(diǎn)三

不良反應(yīng)少，耐受性佳，長(zhǎng)久治療成為可能

替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑單藥隔日口服療法相較于其它氟尿嘧啶類藥品耐受性更佳腫瘤患者取得最正確生存受益新選擇替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座20/30相較于其它氟尿嘧啶類藥品耐受性更佳*相較5-FU(CVI)，卡培他濱，

未出現(xiàn)給患者帶來(lái)巨大痛苦HFSYen-RevolloJL.ClinCancerRes;14:8-13*替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座21/30替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑*：

無(wú)需水化，臨床療效與高劑量方案相當(dāng)

腫瘤患者取得最正確生存受益新選擇替吉奧膠囊和低劑量順鉑聯(lián)合治療與替吉奧和高劑量順鉑聯(lián)合治療療效和平均生存時(shí)間方面等同替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑不會(huì)引發(fā)任何≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)不需要進(jìn)行水化，門診隨訪治療，以較低醫(yī)療成本實(shí)現(xiàn)門診患者長(zhǎng)久治療和生存獲益替吉奧80mg/m2，口服，給藥4周后停藥2周，每6周為1個(gè)周期順鉑6mg/m2，每七天2次，每次靜脈滴注30min給藥（第1、4天），每6周為1個(gè)周期ShirasakaT.JpnJClinOncol;39(1)2–15.TsujiA,etal.AnticancerRes;28:1433–8.**替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座22/30腫瘤患者取得最正確生存受益新選擇

替吉奧膠囊隔日給藥*

不良反應(yīng)銳減，長(zhǎng)久治療成為可能替吉奧隔日給藥治療能確保足夠而有效臨床血藥濃度，而且臨床療效最少與替吉奧每日給藥治療等效替吉奧每日治療更換為替吉奧隔日治療后，未出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件，1/2級(jí)不良事件也基本消除，能夠?qū)崿F(xiàn)良好患者依從性，使患者取得更佳生存獲益替吉奧：40mg/m2（天天2次）給藥4周，停藥2周，每日給藥替吉奧：40mg/m2（天天2次）給藥4周，停藥2周，隔日給藥ShirasakaT.JpnJClinOncol;39(1)2–15.AraiW,etal.IntJClinOncol()9:143–148.替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座23/30作用特點(diǎn)四：

恒瑞醫(yī)藥，更高品質(zhì)確保固體制劑車間總投資近1.35億元。設(shè)備投資近6000萬(wàn)元，全套引進(jìn)國(guó)際先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座24/30

固體制劑和腫瘤輸液即將經(jīng)過(guò)FDA銷往美國(guó)替吉奧膠囊醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座25/30Cmax(ng/ml)AUC0-∞(ng·h/ml)t1/2(h)F(%)替加氟替吉奧膠囊1685±33420359±503010.7±2.698.8±16.8TS-11690±39820792±518510.3±2.55-FU替吉奧膠囊201±71967±3241.91±0.66112.0±42.4TS-1185±69919±3011.98±0.61吉美嘧啶替吉奧膠囊288±1091225±3923.13±1.1499.1±22.0TS-1257±921238±3693.46±1.37奧替拉西鉀替吉奧膠囊58.8±30.4332±1453.85±2.03114.3±6