脂蛋白代謝紊亂專家講座

第五章脂蛋白代謝紊亂.09.10第1頁脂蛋白代謝紊亂專家講座第1頁教學目標與要求

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掌握脂蛋白分類及其主要功效；高脂血癥分型及其血液生化特點；脂蛋白代謝紊亂主要檢測指標。

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熟悉各種脂蛋白組成與結(jié)構(gòu)特點；異常脂蛋白血癥原因；動脈粥樣硬化發(fā)生機制和相關(guān)脂蛋白。

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了解載脂蛋白種類與生理功效；脂蛋白受體、與脂蛋白代謝相關(guān)酶類和特殊蛋白質(zhì)及血脂測定項目標合理選擇；血脂異常治療標準。2脂蛋白代謝紊亂專家講座第2頁主要內(nèi)容

血漿脂蛋白及其代謝

異常脂蛋白血癥

脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化

血脂質(zhì)及脂蛋白測定及其臨床應用3脂蛋白代謝紊亂專家講座第3頁血漿脂類，簡稱血脂總膽固醇（totalcholesterol，TC）游離膽固醇（freecholesterol,FC）膽固醇酯（cholesterolester,CE）甘油三酯（triglyceride，TG）磷脂（phospholipid，PL）糖脂類固醇游離脂肪酸（freefattyacid，F(xiàn)FA）4脂蛋白代謝紊亂專家講座第4頁一、血漿脂蛋白分類和組成特征乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）密度介質(zhì)中離心速率不一樣，超速離心法第一節(jié)

血漿脂蛋白及其代謝5脂蛋白代謝紊亂專家講座第5頁血漿脂蛋白分類乳糜微粒β-脂蛋白前β-脂蛋白α-脂蛋白電泳分離法6脂蛋白代謝紊亂專家講座第6頁電泳法與超速離心法分離血漿脂蛋白對應關(guān)系77脂蛋白代謝紊亂專家講座第7頁主要脂蛋白分類與組成脂蛋白密度（g/ml）顆粒直徑（nm）遷移率（瓊脂糖電泳）主要脂質(zhì)主要脂蛋白功效CM〈0.9580～1200原點外源性TGapoB48轉(zhuǎn)運外源性TGVLDL0.95～1.00630～80前β內(nèi)源性TGapoB100、CⅡ、E轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TGIDL1.006～1.01923～35寬β內(nèi)源性TG、CEapoB100、E轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG、CELDL1.019～1.06318～25βCEapoB100轉(zhuǎn)運內(nèi)源性CEHDL1.063～1.215～12αPLapoAⅠ、Ⅱ逆向轉(zhuǎn)運CELp(a)1.05～1.2026前β和α之間CE、PLapoB1008脂蛋白代謝紊亂專家講座第8頁乳糜微粒（CM）血液中顆粒最大脂蛋白。含TG近90%。正常人空腹12h后采血時，血清中無CM。餐后以及一些病理狀態(tài)下血液中含有大量CM。時，因其顆粒大能使光發(fā)生散射，血液外觀混濁。將含有CM血清放在4℃靜置過夜，CM會漂浮到血清表面，狀如奶油。9脂蛋白代謝紊亂專家講座第9頁極低密度脂蛋白（VLDL）由肝臟合成。TG含量約占55％，膽固醇含量為20％，磷脂含量為15％，蛋白質(zhì)含量約為10％。CM和VLDL中都以含TG為主，故統(tǒng)稱為富含TG脂蛋白；在沒有CM存在血清中，其TG水平主要反應VLDL多少。因為VLDL分子比CM小，空腹l2h血清清亮透明，當空腹血清TG水平＞3.39mmol/L(300mg/dl)時，血清才呈乳狀光澤直至混濁。10脂蛋白代謝紊亂專家講座第10頁低密度脂蛋白（LDL）LDL由VLDL轉(zhuǎn)化而來。LDL顆粒中含膽固醇酯40％、游離膽固醇10％、TG6％、磷脂20％、蛋白質(zhì)24％，是血液中膽固醇含量最多脂蛋白，故稱為富含膽固醇脂蛋白。單純性高膽固醇血癥時，血清膽固醇濃度升高與血清LDL-C水平呈平行關(guān)系。因為LDL顆粒小，即使LDL-C濃度很高，血清也不會混濁。11脂蛋白代謝紊亂專家講座第11頁高密度脂蛋白（HDL）主要由肝臟和小腸合成。是顆粒最小脂蛋白，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)幾乎各占二分之一。HDL中載脂蛋白以apoAI為主。HDL亞組分。膽固醇逆轉(zhuǎn)運：HDL將膽固醇從周圍組織（包含動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運到肝臟進行再循環(huán)或以膽酸形式排泄。12脂蛋白代謝紊亂專家講座第12頁二、載脂蛋白分類和組成特征作為構(gòu)成并穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)是脂蛋白結(jié)構(gòu)的支柱；修飾并影響與脂蛋白代謝有關(guān)的酶活性；作為脂蛋白受體的配體；參與脂蛋白與細胞表面脂蛋白受體的結(jié)合代謝過程脂蛋白中蛋白質(zhì)部分稱為載脂蛋白（apolipoprotein/apoprotein,Apo）13脂蛋白代謝紊亂專家講座第13頁載脂蛋白特征、分布及生理功效載脂蛋白分子量血漿濃度（g/L）主要合成部位脂蛋白中分布染色體定位生理功效apoAⅠ280001.00～1.60肝臟、小腸HDL、CM11LCAT輔因子，識別HDL受體apoAⅡ170000.30～0.40肝臟、小腸HDL、CM1HL激活劑；識別HDL受體apoB1005500000.60～1.12肝臟VLDL、IDL、LDL2參加VLDL合成與分解；識別LDL受體apoB48275000微量小腸CM2參加CM合成份解；轉(zhuǎn)運外源TGapoCⅠ7000肝臟CM、VLDL、HDL19LCAT激活劑apoCⅡ90000.03～0.05肝臟CM、VLDL、HDL19LPL激活劑apoCⅢ90000.08～0.12肝臟CM、VLDL、HDL11LPL、HL抑制劑；介導TRL經(jīng)過LRP攝取apoE340000.03～0.06肝臟、巨細胞、腦CM、VLDL、IDL、HDL19LDL受體、LRP配體；參加RCT;免疫調(diào)整等(a)28000～8000000～1.0肝臟LDL、HDL6Lp（a）結(jié)構(gòu)蛋白；抑制纖溶酶原LCAT:卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶

14脂蛋白代謝紊亂專家講座第14頁三、脂蛋白受體和血漿脂酶脂蛋白受體乳糜微粒受體（CM-R）極低密度脂蛋白受體（VLDL-R）低密度脂蛋白受體（LDL-R）高密度脂蛋白受體（HDL-R）清道夫受體（scavengerreceptor）15脂蛋白代謝紊亂專家講座第15頁LDL受體一個跨膜蛋白，廣泛分布，與含有apoB100脂蛋白結(jié)合有很高親和力。836個氨基酸殘基，36面體結(jié)構(gòu)，分子量為115KDa。五種不一樣結(jié)構(gòu)域，從細胞膜內(nèi)道細胞膜外依次為：①配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；②上皮細胞生長因子前體結(jié)構(gòu)域；③糖基結(jié)構(gòu)域；④跨膜結(jié)構(gòu)域；⑤胞液結(jié)構(gòu)域16脂蛋白代謝紊亂專家講座第16頁清道夫受體分為兩類：A類清道夫受體（SR-A）：SR-AⅠ、SR-AⅡ、SR-AⅢ和膠原樣結(jié)構(gòu)巨噬細胞受體。主要存在于不一樣組織和器官巨噬細胞。B類清道夫受體（SR-B）配體譜廣泛，對ox-LDL、LDL、HDL以及VLDL都有較強親和性。17脂蛋白代謝紊亂專家講座第17頁VLDL受體864個氨基酸組成跨膜蛋白。為含有apoE脂蛋白顆粒等各種不一樣配體受體。在心臟、骨骼肌和脂肪組織中含量豐富。參加含有ApoE且富含TG脂蛋白顆粒代謝?？赡芘c肥胖、糖尿病和阿爾茨海默病相關(guān)。18脂蛋白代謝紊亂專家講座第18頁（二）酯酶與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白

1.脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase，LPL）2.肝脂肪酶（hepaticlipase，HL）3.卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)酯酶（lecithincholesterolacyltransferase，LCAT）4.β-羥-β甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶5.膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolestertransferprotein，CETP）19脂蛋白代謝紊亂專家講座第19頁四、血漿脂蛋白代謝以肝臟為中心外源性脂質(zhì)代謝途徑內(nèi)源性脂質(zhì)代謝途徑20脂蛋白代謝紊亂專家講座第20頁高脂蛋白血癥和低脂蛋白血癥一、高脂蛋白血癥原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥依據(jù)血脂水平與脂蛋白電泳圖譜Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型基于是否繼發(fā)于全是系統(tǒng)性疾病分型WHO分型第二節(jié)

異常脂蛋白血癥21脂蛋白代謝紊亂專家講座第21頁高脂蛋白血癥WHO分型及特征脂蛋白表型升高脂蛋白血漿脂質(zhì)血漿載脂蛋白血漿外觀電泳位置分子病理Ⅰ型CMTC正常或↑TG↑↑↑B48↑A↑C↓奶油上層下層透明原點LPL或apoCⅡ缺乏或缺點Ⅱa型LDLTC↑TG正常B100↑透明或輕度混濁βLDL-R缺乏或缺點、apoB分子變異Ⅱb型LDL、VLDLTC↑↑TG↑B↑CⅡ↑CⅢ↑少有混濁β與前β（α2）apoB合成增多，LDL與VLDL合成增多Ⅲ型CM殘粒、VLDL殘粒TC↑↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑E↑↑奶油上層下層混濁寬β（β-α2）apoE基因變異Ⅳ型VLDLTC正常或↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑混濁前β（α2）VLDL合成增多與去除障礙，LPL活性降低Ⅴ型CM、VLDLTC↑TG↑↑CⅡ↑↑CⅢ↑↑E↑↑奶油上層下層混濁原點與前β連成一片VLDL合成增多與去除障礙，apoCⅢ增多而apoCⅡ缺點，LPL活性降低22脂蛋白代謝紊亂專家講座第22頁高脂血癥臨床分型分型TCTGHDL-C相當于WHO表型高膽固醇血癥增高正常正常Ⅱa高甘油三酯血癥正常增高正常Ⅳ（Ⅰ）混合型高脂血癥增高增高正常Ⅱb（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）低高密度脂蛋白血癥正常正常降低23脂蛋白代謝紊亂專家講座第23頁二、低脂蛋白血癥低β-脂蛋白血癥β-脂蛋白血癥缺乏癥低α-脂蛋白血癥Tangier病24脂蛋白代謝紊亂專家講座第24頁一、脂蛋白代謝紊亂主要檢測指標總膽固醇三脂酰甘油高密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇脂蛋白（a）脂蛋白電泳分型載脂蛋白測定磷脂游離脂肪酸過氧化脂質(zhì)脂蛋白-X卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶脂蛋白代謝相關(guān)基因檢測非高密度脂蛋白膽固醇脂蛋白殘粒小而密低密度脂蛋白血清脂蛋白譜致動脈粥樣硬化脂蛋白譜第三節(jié)血脂質(zhì)及脂蛋白測定及其臨床應用25脂蛋白代謝紊亂專家講座第25頁1.總膽固醇血清中膽固醇在LDL中最多，其次是HDL和VLDL，CM最少。慣用作各種血脂異常檢測和療效、預后觀察。26脂蛋白代謝紊亂專家講座第26頁2.三脂酰甘油TG受生活條件和飲食方式、年紀、性別等影響。TG輕至中度升高者：即2.26~5.63mmol/L，患冠心病危險性增加；重度升高者，即≥5.63mmol/L時，?？砂榘l(fā)急性胰腺炎。低TG血癥是指TG<0.56mmol/L。TG水平與胰島素抵抗相關(guān)，是糖尿病獨立危險因子。27脂蛋白代謝紊亂專家講座第27頁3.高密度脂蛋白膽固醇HDL-C水平與冠心病發(fā)病成負相關(guān)，“好膽固醇”。影響血漿（清）HDL-C水平原因很多：①年紀和性別②種族③飲食④肥胖⑤飲酒與吸煙⑥運動⑦藥品⑧疾病。HDL-C<1.29mmol/L（50mg/dl）是診療代謝綜合征指標。28脂蛋白代謝紊亂專家講座第28頁4.低密度脂蛋白膽固醇LDL-C是冠心病最主要血脂檢測項目。適當范圍為<3.37mmol/L（130mg/dl）邊緣升高為3.37~4.12mmol/L（130mg/dl~159mg/dl）升高為>4.14mmol/L（160mg/dl）29脂蛋白代謝紊亂專家講座第29頁5.脂蛋白（a）Lp（a）水平高低主要有遺傳原因決定，基本不受性別、年紀、飲食、營養(yǎng)和環(huán)境影響。缺血性心、腦血管疾?。粫r可有升高，心肌梗死、外科手術(shù)、急性創(chuàng)傷和急性炎癥時Lp（a）和其它急性時相蛋白一樣增高。發(fā)生肝臟疾病時（慢性肝炎除外），Lp（a）病理性減低。30脂蛋白代謝紊亂專家講座第30頁6.脂蛋白電泳分型對各組分膽固醇、TG進行定量測定。用于診療高脂蛋白血癥分型。31脂蛋白代謝紊亂專家講座第31頁7.載脂蛋白測定血清Apo包含ApoAI、AⅡ、B100、CⅡ、CⅢ、E和（a）。利用對應特異抗體試劑進行測定。免疫比濁法。32脂蛋白代謝紊亂專家講座第32頁ApoAI正常人群空腹血清ApoA-Ⅰ水平多在1.20～1.60g/L范圍內(nèi)，女性略高于男性。血清ApoA-Ⅰ水平反應血液中HDL數(shù)量，與HDL-C呈顯著正相關(guān)，與冠心病發(fā)生危險性呈負相關(guān)。缺乏時可出現(xiàn)嚴重低HDL-C血癥。33脂蛋白代謝紊亂專家講座第33頁ApoB：ApoB48和ApoB100常規(guī)方法為免疫透射比濁法。正常人群血清ApoB水平多在0.80～1.10g/L范圍內(nèi)。反應血液中LDL數(shù)量。apoB可介導LDL攝取，apoB升高與冠心病

(CHD)發(fā)生相關(guān)。34脂蛋白代謝紊亂專家講座第34頁ApoE主要功效為運輸并介導一些脂蛋白與對應受體。常規(guī)方法為免疫透射比濁法。健康人血漿ApoE濃度為0.03～0.06g/L，ApoE濃度與血漿TG含量呈正相關(guān)。ApoE及其單核苷酸多態(tài)性（SNP）與高脂血癥、冠心病、Alzheimer病以及肝病、人類長壽等相關(guān)。35脂蛋白代謝紊亂專家講座第35頁8.磷脂血清中PL包含：①磷酯酰膽堿（70-75%）和鞘磷脂（18-20%）②磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺等（3-6%）③溶血卵磷脂（4-9%）檢測方法主要有化學法和酶法，參考范圍1.3~3.2mmol/L。PL增高常見于膽汁淤滯、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化、高脂血癥、脂肪肝、LCAT缺乏癥、腎病綜合征等時。對未成熟兒（胎兒）繼發(fā)性呼吸窘迫綜合征出現(xiàn)診療有主要意義。36脂蛋白代謝紊亂專家講座第36頁9.游離脂肪酸易受各種生理和病理改變（如脂代謝、糖代謝和內(nèi)分泌功效等）影響。普通多以酶法測定。參考范圍為0.4~0.9mmol/L。37脂蛋白代謝紊亂專家講座第37頁10.過氧化脂質(zhì)熒光法參考范圍為：2~4μmol/L；比色法參考區(qū)間為男4.14±0.781μmol/L，女3.97±0.77μmol/L。病理性增高見于：肝疾患如急性肝炎、慢性肝炎活動期、脂肪肝以及肝硬化等；糖尿?。粍用}硬化，腦梗死，心肌梗死和高脂血癥；腎臟疾病如慢性腎炎和腎功效不全；惡性腫瘤；骨質(zhì)疏松癥等。38脂蛋白代謝紊亂專家講座第38頁12.卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶參考區(qū)間為：放射免疫分析法(RIA)：5.19～7.05mg/L共同通基質(zhì)法(37℃)：262～502U/L核素標識本身基質(zhì)法：58～79U/L病理性升高：原發(fā)性高脂血癥、脂肪肝、膽汁淤積癥早期、腎病綜合征。病理性降低：急性肝炎、重癥肝炎、肝癌、肝硬化、先天性卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、無β-脂蛋白(β-LP)血癥、阻塞性黃疸、尿毒癥、甲狀腺功效減退癥、心肌梗死、Tangier病、魚眼病、低膽固醇血癥、吸收不良綜合征。39脂蛋白代謝紊亂專家講座第39頁13.脂蛋白代謝相關(guān)基因檢測同一基因位點上存在著三個主要復等位基因：ε2、ε3、ε4，編碼產(chǎn)生3種基因產(chǎn)即E2、E3、E4，所以ApoE共有6種主要表型：三種純合子（E2/2、E3/3、E4/4）和三種雜合子表型（E2/3、E3/4、E2/4）。ApoE多態(tài)性是動脈粥樣硬化早期及發(fā)展過程中個體差異主要原因。ApoE與老年癡呆癥(AD)和其它神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變相關(guān)系。ApoE基因型分析40脂蛋白代謝紊亂專家講座第40頁14.非高密度脂蛋白膽固醇除HDL以外其它脂蛋白中含有膽固醇總和，主要包含LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70％以上。非HDL-C=TC－HDL-C適合用于TG水平在2.27～5.64mmo/L(200～500mg/d1)時，尤其適合用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已達治療目標個體。41脂蛋白代謝紊亂專家講座第41頁15.脂蛋白殘粒殘粒樣微粒膽固醇（RLP-C）濃度在動脈粥樣硬化性疾病及與動脈粥樣硬化相關(guān)代謝性疾病中顯著增加。是冠心病、2型糖尿病和代謝綜合征等與AS相關(guān)性疾病危險原因。42脂蛋白代謝紊亂專家講座第42頁16.小而密低密度脂蛋白小而密低密度脂蛋白（smallDenselowdensitylipoprotein，sdLDL）主峰顆粒直徑<25.5nm,密度靠近1.06g/ml。致動脈粥樣硬化脂蛋白表型或脂質(zhì)三聯(lián)癥：高TG、低HDL-C及sd-LDL增多三者同時存在。sd-LDL-C水平是冠心病患者檢測代謝綜合征有效指標。43脂蛋白代謝紊亂專家講座第43頁一、動脈粥樣硬化發(fā)生機制

（一）AS流行病學和危險原因

AS的主要危險因素①血脂異常②高血壓③吸煙④糖尿病和高胰島素血癥⑤年齡和性別⑥肥胖第三節(jié)

脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化44脂蛋白代謝紊亂專家講座第44頁（二）AS發(fā)病機制假說①內(nèi)皮細胞損傷學說②脂質(zhì)滲透學說③氧化應激學說④炎癥反應學說45脂蛋白代謝紊亂專家講座第45頁Ross提出損傷應答學說（A）內(nèi)皮細胞功效障礙；（B）脂紋形成（C）AS進展期復合性損害（D）不穩(wěn)定纖維斑塊形成46脂蛋白代謝紊亂專家講座第46頁（三）AS病理學改變AS主要累及大動脈（如主動脈、腹主動脈）及中動脈（如腦動脈、冠狀動脈、腎動泳、四肢動脈等）分型：脂質(zhì)條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊和復合病變，分別代表了AS早期、發(fā)展期和成熟期。47脂蛋白代謝紊亂專家講座第47頁二、致動脈粥樣硬化脂蛋白修飾LDLLDL亞組份顆粒脂蛋白殘粒Lp(a)48脂蛋白代謝紊亂專家講座第48頁抗動脈粥樣硬化脂蛋白HDL-C水平與心血管疾病發(fā)生率呈負相關(guān)HDL作用：一是促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運二是抗炎癥反應三是抗氧化作用低HDL-C血癥是心血管疾病獨立危險原因HDL49脂蛋白代謝紊亂專家講座第49頁18.