腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展專家講座

CIT治療現(xiàn)實(shí)狀況及進(jìn)展南昌大學(xué)第二從屬醫(yī)院腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第1頁目錄CIT對化療影響CIT慣用治療方法TPO用藥時機(jī)探討腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第2頁目錄CIT對化療影響CIT慣用治療方法TPO用藥時機(jī)探討腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第3頁CIT----化療所致血小板降低（Chemotherapy-InducedThrombocytopenia）腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第4頁血小板降低原因血小板生成降低：①遺傳性②取得性：骨髓浸潤（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥品、輻射、巨核細(xì)胞再生障礙、病毒感染等。血小板破壞增加：①非免疫性血小板破壞增強(qiáng)：血栓性血小板降低性紫癜、感染、藥品引發(fā)、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重?zé)齻取＂诿庖咝匝“迤茐脑鰪?qiáng)：特發(fā)性血小板降低性紫癜、藥品引發(fā)、肝素引發(fā)、輸血后紫癜等。血小板分布異常：脾腫大等。腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第5頁ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18

在接收化療患者中,約20%患者血小板降低程度到達(dá)III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程進(jìn)行。各種化療方案均可造成CIT腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第6頁伴隨化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢重復(fù)化療更輕易造成血小板降低腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第7頁CIT帶來很多臨床問題JOncolPharmPractSeptember7,腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第8頁CIT對化療影響生存期縮短III、IV度血小板降低病人增加輸血，（P<0.0001）6%化療周期延期（≥7天）（P=0.003）15％化療周期降低化療劑量（降低≥20%）9%化療周期在血小板計數(shù)低于50000/ul病人中發(fā)生出血JClinOncol.;19:1137-46.609名實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，1,262個化療周期腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第9頁血小板降低造成出血風(fēng)險增加對1262個化療周期分析顯示，伴隨血小板降低，出血風(fēng)險顯著增加Elting,etal.JClinOncol.;19:1137腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第10頁哪些病人更輕易出血？對1262個化療周期分析，在其中114個（9%）化療周期內(nèi)發(fā)生出血，出血危險原因包含：①既往有出血史（P<0.0001）②化療前血小板計數(shù)<75000/ul（P<0.0001）③順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療（P=0.0002）④骨髓轉(zhuǎn)移（P=0.001）⑤體能評分差（P=0.03）⑥既往接收過放療（P=0.03）Elting,etal.JClinOncol.;19:1137腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第11頁CIT危害CIT危害直接出血輸血間接延期減量增加治療費(fèi)用降低化療效果降低生活質(zhì)量縮短生存周期腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第12頁目錄CIT對化療影響CIT慣用治療方法TPO用藥時機(jī)探討腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第13頁CIT慣用治療方法血小板輸注血小板生長因子（IL-11、TPO）腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第14頁血小板輸注利弊臨床利益：1.降低微小出血發(fā)病率2.降低大量出血發(fā)病率/死亡率3.起效快，快速提升血小板臨床弊端：1.起源困難，價格昂貴2.產(chǎn)生抗體，輸注無效3.可能感染血源性疾病4.快速消耗，維持期短腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第15頁

血小板輸注無效血小板輸注無效（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當(dāng)輸注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，則認(rèn)為血小板輸注無效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數(shù)升高至預(yù)期值STEPHEN,etal.OncologySpecialEdition.Vo4.腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第16頁血小板輸注無效原因非同種免疫原因：血小板質(zhì)量、發(fā)燒感染、彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓移植、脾腫大等原因同種免疫原因：血小板抗體。研究證實(shí)血小板相關(guān)抗體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7%血小板相關(guān)抗體常出現(xiàn)在血小板輸注6次以上患者中，有報道稱重復(fù)大量輸注血小板可造成50%左右患者產(chǎn)生同種免疫抗體，相當(dāng)于紅細(xì)胞同種抗體產(chǎn)生頻率幾十倍腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第17頁血小板屢次輸注易造成輸注無效QingdaoMedJ,,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無效發(fā)生率%腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第18頁血小板生長因子利弊臨床利益：預(yù)防出血降低血小板輸注維持化療劑量強(qiáng)度，確?；熜Ч熜С志?，有利于度過出血危險期臨床不足：1.挽救性用藥不如輸注血小板快速2.一些血小板生長因子副作用較大腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第19頁常見血小板生長因子IL-1（因副作用大，沒有上市）IL-3（因副作用大，沒有上市）IL-6（因副作用大，沒有上市）白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）血小板生成素（特比澳）（年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP）巨核細(xì)胞生長因子（PEG-MGDF）（未上市）腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第20頁白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生多效性細(xì)胞因子：成熟IL-11編碼178個氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個功效域由7個反平行β折疊片層組成IL-11經(jīng)過與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞增殖，DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.()375,23–32NC位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第21頁白細(xì)胞介素11（IL-11）FDA于1997年底同意GeneticsInstitute企業(yè)IL-11用于發(fā)生3\4度CIT惡性腫瘤病人研究顯示使用IL-11能使血小板恢復(fù)更加快并降低血小板輸注次數(shù)起效慢rhIL-11用藥注意事項(xiàng)副作用較大：50%，水腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應(yīng)腎功效受損患者須減量使用老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫發(fā)生率較高。既往有液體儲留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第22頁TPO是血小板生成特異性調(diào)控因子血小板生成素（TPO）又稱c-mpl配體，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞增殖和分化血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結(jié)合c-mpl表示于巨核細(xì)胞、血小板和原始干細(xì)胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板數(shù)量增加腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第23頁TPO調(diào)控血小板生成各個階段誘導(dǎo)干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化刺激巨核細(xì)胞增殖和核內(nèi)復(fù)制增加巨核胞漿物，形成碎片促進(jìn)血小板生成促進(jìn)血小板釋放腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第24頁TPO與IL-11對比項(xiàng)目特比澳IL-11獨(dú)創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國內(nèi)仿制品上市時間1997年作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過程僅作用于巨核細(xì)胞分化早期階段選擇性選擇性高，對紅系和粒系幾乎沒有影響選擇性低，對紅系和粒系含有刺激作用表示系統(tǒng)不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕易含內(nèi)毒素，輕易出現(xiàn)發(fā)燒等不良反應(yīng)劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，使用期36個月凍干粉針劑，活性低，使用期24個月起效時間1周起效，2周抵達(dá)高峰，快速升高血小板，降低出血風(fēng)險普通3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險更高半衰期40小時，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時，常規(guī)給藥不易抵達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第25頁TPO與IL-11對比臨床研究（一）重組人血小板生成素治療化療相關(guān)血小板降低臨床價值華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，，30（8）：623-625腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第26頁試驗(yàn)基本資料目標(biāo)：目標(biāo)評價rhTPO治療實(shí)體瘤化療后血小板降低臨床療效和安全性。方法：前瞻、隨機(jī)、平行對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療后PLT<75×109／L。治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH；對照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；觀察指標(biāo)：療效評定指標(biāo)：血小板改變情況及外源性血小板輸注情況安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)分級腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第27頁Ⅲ/Ⅳ度血小板降低發(fā)生率更低腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第28頁血小板恢復(fù)更加快特比澳組PLT恢復(fù)至≧75*10E9/L時間縮短2.36

天腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第29頁血小板輸注率更低腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第30頁Ⅲ/Ⅳ度血小板降低連續(xù)時間更短腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第31頁不良反應(yīng)發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)燒2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對照組（33例）：發(fā)燒7例（13.7%）水鈉蓄溜12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結(jié)膜充血14例（27.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第32頁總結(jié)：TPOvsIL-11:更加好療效和安全性起源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，

更加好療效血小板升高百分比血小板降低癥平均連續(xù)時間血小板輸注次數(shù)更加好安全性更少百分比發(fā)燒、頭痛更少百分比肌肉關(guān)節(jié)痛更少百分比水腫更少百分比心率失常更少百分比結(jié)膜充血腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第33頁目錄CIT對化療影響CIT慣用治療方法TPO用藥時機(jī)探討CIT治療總結(jié)腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第34頁血小板值化療日TPO升血小板效應(yīng)PLT下降及恢復(fù)過程血小板下降及rhTPO升血小板時間示意圖腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第35頁JClinOncol21:3158-3167.國外rhTPO預(yù)防用藥研究進(jìn)展提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引發(fā)早期血小板降低主要性腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第36頁

預(yù)試驗(yàn)階段1.2ug/Kg×4dose治療日期SarojVadhan-RajJClinOncol21:3158-3167.AI方案（阿霉素/異環(huán)磷酰胺）試驗(yàn)階段治療日期提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者研究目標(biāo)：確定一個能最大程度減輕早期血小板降低rhTPO應(yīng)用方案。腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第37頁預(yù)試驗(yàn)階段結(jié)果注：AI方案化療造成累積性血小板降低。（歷史性對照）相同劑量AI方案在Cycle2中造成血小板最低值比Cycle1低:51±10×103/μL和80±14×103/μL；（P=0.001）

組1:-3,-1,4,6對照組早期血小板增多

血小板最低值增高早期血小板恢復(fù)組2:d-5,-3,-1,4組3:d-1,4,6,8,早期血小板增多

但血小板恢復(fù)較慢，說明化療后用藥一樣主要組4:d4,6,8,10組5:d-7,

-5,-3,-1腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第38頁預(yù)試驗(yàn)階段最優(yōu)組組2：d-5,-3,-1,4腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第39頁試驗(yàn)階段：劑量優(yōu)化a）提前應(yīng)用rhTPO劑量優(yōu)化;b）化療后應(yīng)用rhTPO劑量最優(yōu)化。治療日期腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第40頁試驗(yàn)階段最優(yōu)組組6:d-5,4(1.2ug)腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第41頁

預(yù)試驗(yàn)階段最優(yōu)組

試驗(yàn)階段最優(yōu)組組2:d-5,-3,-1,4組6:d-5,4（1.2ug）提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者研究腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第42頁該研究最具吸引力發(fā)覺是以低單位劑量（1.2ug/Kg）rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個單位劑量就能產(chǎn)生足夠血小板保護(hù)效應(yīng)。這表明為取得最正確效應(yīng)而在化療時合理安排rhTPO應(yīng)用時間極度主要性。提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者研究腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第43頁結(jié)論：把握用藥時機(jī)至關(guān)主要提前使用rhTPO保護(hù)作用表現(xiàn)在以下方面：增加貯備：提前應(yīng)用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量顯著增加。所以增加了血小板前體細(xì)胞貯備，使得在化療誘導(dǎo)血小板數(shù)量下降之前就增加了其數(shù)量。巨核細(xì)胞保護(hù)作用：盡管化療后總細(xì)胞數(shù)有顯著下降，但巨核細(xì)胞數(shù)依然顯著高于基線值，表明rhTPO保護(hù)了巨核細(xì)胞不受化療細(xì)胞凋亡影響。促進(jìn)化療后PLT恢復(fù)：化療后成熟巨核細(xì)胞數(shù)增加能夠深入增加血小板產(chǎn)量，從而提升血小板谷值，促進(jìn)恢復(fù)。Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.;21:3158-67.腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第44頁

國內(nèi)：特比澳預(yù)防肺癌CIT研究結(jié)果：1、特比澳預(yù)防用藥能夠顯著降低嚴(yán)重CIT發(fā)生。2、預(yù)防用藥能夠降低輸注血小板(22.2%vs0%)。

方法：本身前后對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值≤50×109/L，本周期（用藥周期）化療開始第d-3,-2,-1,+1,+8天分別皮下注射特比澳，300U/kg?；煼桨笧镚C。18例NSCLC患者入組。沈文香，陳敏斌，沈剛，重組人血小板生成素治療化療相關(guān)性血小板降低研究，中國血液流變學(xué)雜志.;20(4)：553-564腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展第45頁國內(nèi)：特比澳防治肺癌CIT方法：本身對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值≤50×109/L，本周期（用藥周期）化療開始第2、