抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用

抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第1頁(yè)血栓形成基礎(chǔ)條件1、血液高凝狀態(tài)2、內(nèi)皮細(xì)胞受損3、血液動(dòng)力學(xué)改變血流遲緩內(nèi)皮細(xì)胞受損血液高凝抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第2頁(yè)動(dòng)脈血栓在動(dòng)脈血栓形成中因?yàn)閯?dòng)脈血壓大、流速高，故凝血酶不易在局部積蓄到有效濃度，只有在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上粘附，聚集血小板使局部動(dòng)脈管腔狹窄，才使凝血酶積蓄到達(dá)有效濃度，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，而網(wǎng)絡(luò)血細(xì)胞形成血栓?？寡“蹇鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第3頁(yè)靜脈血栓靜脈血栓形成系因?yàn)檠焊吣陀傺?，所以靜脈血栓是主要由纖維蛋白和血細(xì)胞組成混合血栓?？鼓鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第4頁(yè)常見抗凝藥品分類阻止纖維蛋白形成藥品：肝素、華法令、香豆乙酯、蚓激酶等促進(jìn)纖維蛋白溶解藥品：尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等抗血小板藥品：阿司匹林、前列環(huán)素、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、阿那格雷登、西洛他唑、噻氯匹定凝血酶直接抑制劑：水蛭素、阿加曲班、西美加群、比伐盧定、達(dá)比加群脂F(xiàn)Xa抑制劑：磺達(dá)肝葵鈉、利伐沙班、阿哌沙班、idraparinux、DX-9065a、otamixaban抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第5頁(yè)阻止纖維蛋白形成藥品肝素類（普通肝素）機(jī)制：系經(jīng)過(guò)其獨(dú)特戊糖序列與ATⅢ結(jié)合,改變ATⅢ構(gòu)象,加速了ATⅢ對(duì)凝血因子Xa和Ⅱa抑制作用,從而發(fā)揮抗凝作用。臨床應(yīng)用：防治深靜脈血栓形成和肺栓塞抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第6頁(yè)普通肝素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.;451:914-918組織因子纖維蛋白原纖維蛋白XIIa抗凝血酶III肝素抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第7頁(yè)阻止纖維蛋白形成藥品肝素類（低分子肝素*）機(jī)制：主要經(jīng)過(guò)抗Xa因子活性來(lái)發(fā)揮抗栓作用制備工藝與結(jié)構(gòu)、活性特點(diǎn)不一樣，造成臨床應(yīng)用不盡相同*依據(jù)《歐洲藥典》及《英國(guó)藥典》抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第8頁(yè)低分子肝素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.;451:914-918組織因子低分子肝素纖維蛋白原纖維蛋白XIIa抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第9頁(yè)阻止纖維蛋白形成藥品

低分子肝素用途依諾肝素鈉（克賽） 預(yù)防患病者急性期深靜脈血栓形成;治療伴有或不伴有肺栓塞急性深靜脈血栓住院病人;治療不伴有肺栓塞急性深靜脈血栓門診病人;達(dá)肝素（法安明）預(yù)防因?yàn)楦共客饪剖中g(shù),或急性疾病中可能引發(fā)深靜脈血栓和肺栓塞。達(dá)肝素還能夠用于癌癥患者有癥狀靜脈血栓復(fù)發(fā)率

那曲肝素鈣（速必凝、萬(wàn)脈舒）預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞、預(yù)防深靜脈血栓形成、肺栓塞、血液透析時(shí)體外循環(huán)抗凝劑、未稍血管病變等帕肝素鈉用于預(yù)防普通手術(shù),高危及矯形手術(shù)后靜脈血栓栓塞。預(yù)防肥胖患者手術(shù)治療期間血栓形成。汀肝素鈉能夠聯(lián)合使用華法林,用于治療伴有或沒(méi)有PE癥狀急性DVT;汀肝素還能夠預(yù)防外科手術(shù)后深部DVT,預(yù)防血液透析和體外循環(huán)時(shí)靜脈血栓形成。抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第10頁(yè)阻止纖維蛋白形成藥品肝素類（超低分子肝素）

RO一14、AVE5026機(jī)制：抗Ⅱa因子活性低,但有較高抗FXa活性臨床應(yīng)用：預(yù)防和治療靜脈血栓（臨床試驗(yàn)階段）?？鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第11頁(yè)阻止纖維蛋白形成藥品香豆素類（華法林）機(jī)制：①、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗VitK作用，阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问?，使維生素K依賴凝血因子γ-羧化作用產(chǎn)生障礙。②、可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素K依賴性凝血因子前體物質(zhì)，降低凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)。臨床應(yīng)用：治療和預(yù)防深靜脈血栓，預(yù)防肺栓塞抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第12頁(yè)華法林作用范圍外源性凝血路徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓路徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第13頁(yè)尿激酶鏈激酶血栓纖維蛋白PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.(34)4:417-428纖溶酶原纖溶酶促進(jìn)纖維蛋白溶解藥品尿激酶機(jī)制：直接作用于血塊表面纖溶酶原，產(chǎn)生纖溶酶，使纖維蛋白溶解。臨床應(yīng)用：用于急性肺栓塞及外周血管栓塞溶栓治療抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第14頁(yè)促進(jìn)纖維蛋白溶解藥品鏈激酶機(jī)制：能使纖溶酶原激活因子前體物轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钜蜃?，后者再使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚岳w溶酶，使血栓溶解。臨床應(yīng)用：用于深靜脈血栓形成、周圍動(dòng)脈血栓形成或血栓栓塞、血管外科手術(shù)后血栓形成、肺栓塞?？鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第15頁(yè)促進(jìn)纖維蛋白溶解藥品重組組織纖溶酶原激活物(RT-PA)瑞替普酶、蘭替普酶和替奈普酶機(jī)制：對(duì)纖維蛋白血栓有特異性選擇性溶栓作用，而全身性溶栓作用小，不會(huì)引發(fā)高纖溶酶血癥。有連續(xù)性溶解纖維蛋白作用，臨床應(yīng)用：適合院前溶栓，急性心肌梗塞溶栓治療；血流不穩(wěn)定急性大面積肺栓塞溶栓療法?？鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第16頁(yè)抗血小板藥品阿司匹林機(jī)制：①、抑制前列腺素、緩激肽、組胺等合成，解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。②、抑制血小板環(huán)氧化酶，降低前列腺素生成而抑制血小板聚集。③、可抑制低濃度膠原、凝血酶、抗體-抗原復(fù)合物、一些病毒和細(xì)菌所致所謂血小板聚集和釋放反應(yīng)以及自發(fā)性聚集，降低血栓形成。臨床應(yīng)用：僅用于動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，抑制血小板粘附和聚集，但可降低嚴(yán)重血管事件發(fā)生率抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第17頁(yè)抗血小板藥品氯吡格雷（波立維）機(jī)制：①、與血小板ADP受體結(jié)合，使糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物活化受阻，血小板被抑制。②、拮抗ADP所致血小板聚集③、不可逆改變血小板ADP受體，使血小板壽命縮短。臨床應(yīng)用：改進(jìn)慢性閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化患者臨床癥狀，對(duì)糖尿病微血管病變也有一定防治作用?？鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第18頁(yè)經(jīng)過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集進(jìn)程

ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合降低纖維蛋白原血小板抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第19頁(yè)抗血小板藥品西洛他唑機(jī)制：西洛他唑及其代謝產(chǎn)物是環(huán)腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶III抑制劑（PDEIII抑制劑），能夠經(jīng)過(guò)抑制磷酸二酯酶活性而降低cAMP降解，從而升高血小板和血管內(nèi)cAMP水平，發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管作用。臨床應(yīng)用：對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞患者，采取體積描記法顯示其能增加足、腓腸肌部位組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升、皮膚血流增加及四肢皮溫升高，并改進(jìn)間歇跛行?？鼓幬镌谘芡饪频膽?yīng)用第20頁(yè)西洛他唑作用機(jī)制血管平滑肌血小板

PDEIIICa2+濃度血小板聚集能力降低血流動(dòng)力學(xué)改進(jìn)cAMP濃度ADP,5-HT釋放反應(yīng)TXA2合成釋放抑制血小板二次聚集Ca2+Ca2+儲(chǔ)備顆粒西洛他唑

西洛他唑代謝產(chǎn)物是環(huán)磷腺苷酸（cAMP）磷酸二脂酶Ⅲ抑制劑，能夠經(jīng)過(guò)抑制磷酸二脂酶活性而降低cAMP降解，從而升高血小板和血管內(nèi)cAMP水平，發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管作用。抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第21頁(yè)抗血小板藥品作用機(jī)制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴(kuò)增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol,23:302–308西洛他唑抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第22頁(yè)凝血酶直接抑制劑水蛭素機(jī)制：水蛭素是第一個(gè)用于臨床凝血酶直接抑制劑，它與凝血酶發(fā)生不可逆結(jié)合，因而其抗凝作用比肝素更有效，但出血風(fēng)險(xiǎn)也比肝素高。臨床應(yīng)用：深靜脈血栓形成等抗血栓治療抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第23頁(yè)水蛭素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.;451:914-918組織因子

水蛭素纖維蛋白原纖維蛋白XIIa抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第24頁(yè)凝血酶直接抑制劑阿加曲班機(jī)制：阿加曲班是可逆凝血酶直接抑制劑，可抑制游離凝血酶以及與凝血塊結(jié)合凝血酶，并可抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板凝聚反應(yīng)。臨床應(yīng)用：用于對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎閉塞性動(dòng)脈硬化癥)患者四肢潰瘍靜息痛及冷感等改進(jìn)抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第25頁(yè)凝血酶IIa抑制血小板激活凝血酶原II血栓纖維蛋白原纖維蛋白抑制血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.(34)4:417-428阿加曲班抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第26頁(yè)凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群脂機(jī)制：達(dá)比加群脂是一個(gè)新口服凝血酶直接抑制劑。口服后快速轉(zhuǎn)變?yōu)楹锌鼓钚赃_(dá)比加瓊，對(duì)游離和與血栓結(jié)合凝血酶都有拮抗作用。臨床應(yīng)用：適合用于在有非瓣膜性房顫患者中減低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第27頁(yè)FXa抑制劑

FXa直接抑制劑——利伐沙班機(jī)制：利伐沙班屬于直接FXa抑制劑，它是第一個(gè)口服直接FXa抑制劑，對(duì)于游離和與血塊結(jié)合FXa都有抑制作用因而含有高效抗凝特征；它與FXa結(jié)合是可逆，因而出血發(fā)生率低。臨床應(yīng)用：用于預(yù)防靜脈血栓形成抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第28頁(yè)利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.;451:914-918組織因子

磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa抗凝藥物在血管外科的應(yīng)用第29頁(yè)FXa抑制劑

FXa間接抑制劑——磺達(dá)肝葵鈉（安卓）機(jī)制：磺達(dá)肝葵鈉屬于間接FXa抑制劑，以1:1百分比與抗凝血酶上戊