諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第1頁/共19頁10年諾貝爾：1981年：大衛(wèi)·休伯爾（DavidHunterHubel，1926年2月27日－2013年9月22日）是一位加拿大神經(jīng)科學(xué)家，與瑞典神經(jīng)科學(xué)家托斯坦·維厄瑟爾（TorstenNilsWiesel，1924年6月3日－），由于對(duì)視覺系統(tǒng)的訊息處理過程之研究，而和研究左右腦半球的羅杰·斯佩里（RogerW.Sperry，1913年8月20日－1994年4月17日）共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第2頁/共19頁10年諾貝爾：1982年：發(fā)現(xiàn)前列腺素及其相關(guān)的生物活性物質(zhì)約翰·羅伯特·范恩本格特·薩米爾松蘇恩·伯格斯特龍第3頁/共19頁

薩米埃爾松的老師貝格斯特隆在他剛邁進(jìn)科研大門時(shí)就引導(dǎo)他參與分離和鑒定前列腺素的工作。1962年他和老師在繼分離出兩種純前列腺素的結(jié)晶之后，又測定出了前列腺素的分子結(jié)構(gòu)。他們和英國科學(xué)家萬恩在1969年分別發(fā)現(xiàn)了新的類似前列腺素的生物活性物質(zhì)——凝血腺素。它除了能使機(jī)體內(nèi)的各種平滑肌收縮外，連具有使血小板凝集的作用。在此基礎(chǔ)上，萬恩研究組又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了抗凝血腺素——前列環(huán)素。10年諾貝爾：第4頁/共19頁1983年：發(fā)現(xiàn)了能自發(fā)轉(zhuǎn)移的遺傳基因10年諾貝爾：芭芭拉·麥克林托克（Barbara

McClintock，1902.6.16－1992.9.2），出生于美國康涅狄格州，是美國科學(xué)家和世上杰出的細(xì)胞遺傳學(xué)家，她因在1951年提出“移動(dòng)的控制基因?qū)W說”獲得了1983年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，她是第一位單獨(dú)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的女科學(xué)家。發(fā)現(xiàn)單個(gè)的基因會(huì)跳舞：從染色體的一個(gè)位置跳到另一個(gè)位置，甚至從一條染色體跳到另一條染色體上。麥克林托克稱這種能跳動(dòng)的基因?yàn)椤稗D(zhuǎn)座因子”（目前通稱“轉(zhuǎn)座子”，transposon）第5頁/共19頁1984年：關(guān)于免疫系統(tǒng)的發(fā)育和控制特異性的理論，以及發(fā)現(xiàn)單克隆抗體產(chǎn)生的原理.尼爾斯·杰尼喬治斯·克勒色薩·米爾斯坦10年諾貝爾：第6頁/共19頁

杰尼提出的三個(gè)學(xué)說：抗體形成的“天然”選擇學(xué)說、有關(guān)抗體多樣性發(fā)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,為現(xiàn)代免疫學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ)?？评蘸兔谞査固乖凇禢ature》上發(fā)表的文章中描述了他們分離和生產(chǎn)無數(shù)細(xì)胞并使之產(chǎn)生任何抗體類型的方法-——單克隆抗體技術(shù)，揭示了抗體識(shí)別和結(jié)合異物分子（如入侵的病毒或細(xì)菌）并通過機(jī)體免疫系統(tǒng)將其清除的現(xiàn)象。該技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域掀起了一場革命。10年諾貝爾：第7頁/共19頁10年諾貝爾：第8頁/共19頁1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

“發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因的細(xì)胞來源”MichaelBishop獲獎(jiǎng)?wù)撸寒厱云眨∕.Bishop）：美國微生物學(xué)家，畢業(yè)于哈佛大學(xué)，畢業(yè)后在馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）作了2年住院醫(yī)師，然后到美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）研究病毒。1962年畢曉普獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位?，F(xiàn)在美國西岸加州大學(xué)舊金山分校Levintow領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室工作至今。第9頁/共19頁獲獎(jiǎng)?wù)撸和郀柲梗℉.E.Varmus）:美國微生物學(xué)家,初學(xué)文學(xué)，后入紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院。1966年到國立衛(wèi)生研究院學(xué)習(xí)細(xì)菌學(xué)。1970年到舊金山加利福尼亞大學(xué)進(jìn)行博士后研究，與畢曉普共同用勞斯氏病毒研究癌基因的起源，認(rèn)為存在于正常細(xì)胞的控制生長、分裂的基因被侵入的病毒整合入其基因組中后或經(jīng)化學(xué)致癌物的作用可變成癌基因。瓦氏對(duì)逆轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象還進(jìn)行過廣泛研究。1982年任加利福尼亞大學(xué)生物化學(xué)及生物物理教授。HaroldE.Varmus1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第10頁/共19頁研究背景：

逆轉(zhuǎn)病毒是一類能在動(dòng)物身上產(chǎn)生腫瘤的RNA病毒。早在1916年,Rous就從雞的肉瘤濾出液中發(fā)現(xiàn)了第一種逆轉(zhuǎn)病毒,后來稱為RousSarcomaVirus(RSV)。然而,一直到50年代,逆轉(zhuǎn)病毒的致癌特性才重新引起人們的研究興趣,Rosu也因此獲得1966年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。逆轉(zhuǎn)病毒的一個(gè)特點(diǎn)是其生活周期中有一將基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA的過程。對(duì)逆轉(zhuǎn)錄過程的研究,終于導(dǎo)致D.Balitmore和H.MTemin等于1970年分別從RSV中分離出逆轉(zhuǎn)錄酶。這一發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了中心法則中遺傳信息的流向,也為遺傳工程的發(fā)展提供了必要的工具酶。他們獲得了1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),主要是由于逆轉(zhuǎn)錄酶的工作。1970年G.Maritn獲得轉(zhuǎn)化功能缺失的RSV溫度敏感變種,發(fā)現(xiàn)了RSV中的致癌基因(V-oncogene)，稱之為src,應(yīng)該說Martin是第一個(gè)瞥見了癌基因的人。當(dāng)時(shí)科學(xué)家們認(rèn)為：某種病毒具有致癌性，是由病毒中的癌基因所致，中間通過逆轉(zhuǎn)錄過程。這一觀點(diǎn)倍許多人接受。1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第11頁/共19頁1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)逆轉(zhuǎn)錄病毒:逆轉(zhuǎn)錄病毒（Retrovirus），又稱反轉(zhuǎn)錄病毒，是RNA病毒的一種，它們的遺傳信息不是存錄在脫氧核糖核酸（DNA），而是存錄在核糖核酸（RNA）上，此類病毒多具有逆轉(zhuǎn)錄酶。1）病毒為球形，衣殼20面體立體對(duì)稱，有包膜；2）基因組為兩個(gè)相同+ssRNA；3）含有逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶；4）復(fù)制通過DNA中間體，并與宿主細(xì)胞的染色體整合；5）具有g(shù)ag、pol、env編碼基因；6）成熟病毒以芽生方式釋放。第12頁/共19頁逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組復(fù)制最顯著的特點(diǎn)就是從RNA到DNA的反轉(zhuǎn)錄過程。病毒RNA進(jìn)入細(xì)胞后,DNA即在胞漿內(nèi)合成。反轉(zhuǎn)錄過程結(jié)束后,生成線狀雙鏈DNA兩端的重復(fù)區(qū)比病毒基因組RNA的重復(fù)區(qū)長,故稱為長末端重復(fù)序列(LTR)。3′端和5′端的LTR結(jié)構(gòu)相同,均由來源于RNA基因組3′端的U3區(qū)、來源于5′端的R區(qū)組成。新生成的病毒DNA與宿主細(xì)胞染色體DNA結(jié)合,隨機(jī)整合成為染色體的一部分,隨染色體的復(fù)制而復(fù)制,借助宿主細(xì)胞RNA聚合酶Ⅱ,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒RNA,指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。第13頁/共19頁實(shí)驗(yàn)假說：

在70年代初期,多數(shù)人同意RboertHuebner和GeorgeTodaro的"致癌基因假說",他們認(rèn)為動(dòng)物細(xì)胞中存在逆轉(zhuǎn)病毒的癌基因。在正常情況下,這些基因是不起作用的,但被致癌物激活后就會(huì)導(dǎo)致腫瘤。少數(shù)人,尤其是SteveMartin,RobinWeiss和PeterFischinger認(rèn)為,被激活的是正常細(xì)胞基因.它們也是逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因的起源。1970年畢曉普同H.E瓦爾默斯合作,他們支持少數(shù)派的觀點(diǎn)，開始著手驗(yàn)證這樣一個(gè)假說--正常體細(xì)胞里也有一些靜止的病毒癌基因,一旦被激活,它們可以致癌。

1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第14頁/共19頁實(shí)驗(yàn)過程：

用已知可以在雞中致癌的勞斯肉瘤病毒（既是前述Rous病毒）作為實(shí)驗(yàn)材料，他們發(fā)現(xiàn)RSV所含有的致癌基因src在雞和其他動(dòng)物的正常細(xì)胞基因組中都能找到,及Bshop認(rèn)為,src癌基因不是RSV的固有基因,而是來自于宿主細(xì)胞基因組的同源序列。Bshop和Varmus的工作證明了從RSV中鑒定出來的src基因是起源細(xì)胞。他們研究證明：病毒是由正常細(xì)胞得到這個(gè)致癌基因。病毒感染細(xì)胞并開始復(fù)制時(shí),它把這個(gè)基因整合到自身的遺傳材料中去。以后的研究還表明,這樣的基因可通過幾種方式致癌。甚至沒有病毒的參與,這種基因也可被某些化學(xué)致癌物轉(zhuǎn)化,成為造成細(xì)胞不受限制地增生的形式。

1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第15頁/共19頁在1976年，Bishop和Varmus與D.Stehelin和P.Vogt共同發(fā)表于《Nature》的一篇論文,為逆轉(zhuǎn)病毒癌基因的細(xì)胞起源提供了充分的證據(jù)。他們指出,病毒癌基因不是真正的病毒基因,而是細(xì)胞基因,是病毒在宿主細(xì)胞復(fù)制時(shí)獲得并遺傳下來的。這一結(jié)論乍看起來似乎令人驚奇,其實(shí)在此之前已有證據(jù)提示其來源。例如,逆轉(zhuǎn)病毒的復(fù)制并不需要癌基因,因此,難以想象癌基因是與病毒其余的基因一起進(jìn)化而來的;又如不同的逆轉(zhuǎn)病毒誘發(fā)的腫瘤具有多樣性,而且每種病毒引起一種或一類特定的腫瘤,這種特異性和DNA腫瘤病毒的致癌性明顯不同。1976年以來,大量的實(shí)驗(yàn)證明幾乎每種病毒癌基因都來自一個(gè)正常的細(xì)胞基因,即原癌基因。1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第16頁/共19頁意義

因?yàn)楫厱云蘸屯吣剿拱l(fā)現(xiàn)的機(jī)制似乎為一切癌瘤的發(fā)生所共有,所以他們的工作對(duì)于癌瘤研究貢獻(xiàn)極大。至1989年科學(xué)家已在動(dòng)物中鑒定出40個(gè)以上的具有致癌潛能的基因。從而他們也否定了以前的看法癌基因必然源自病毒之說。畢曉普與H.E瓦爾默斯一起，說明了位于細(xì)胞核內(nèi)的原癌