微球主動靶向經(jīng)皮給藥制劑

基本要求：1.靶向制劑的概念；2.脂質(zhì)體的概念、組成和結(jié)構(gòu)及脂質(zhì)體的作用，脂質(zhì)體的制備及脂質(zhì)體的質(zhì)量評價(jià)；3.微球的概念及特性，微球的制備和質(zhì)量評價(jià)；4.脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑5.納米粒的概念和作用特點(diǎn)；6.經(jīng)皮給藥制劑及其特點(diǎn)；重點(diǎn)：脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑難點(diǎn)：脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)微球脂質(zhì)體靶向制劑經(jīng)皮給藥制劑納米粒目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第一節(jié)概述一、經(jīng)皮給藥制劑的發(fā)展歷史經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）又稱貼劑經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS）定義：指藥物以一定的速率透過皮膚經(jīng)毛細(xì)管吸收進(jìn)入體循環(huán)的一類制劑。廣義：包括軟膏劑、硬膏劑、凝膠膏劑（原名：巴布劑）和貼劑，還有涂劑、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑和微型海綿劑。本章僅指貼劑，已經(jīng)上市產(chǎn)品見書P452表21-1目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)二、特點(diǎn)1）直接作用于靶部位發(fā)揮藥效2）可以避免肝首過效應(yīng)及胃腸滅活3）維持恒定的最佳血藥濃度或者生理效應(yīng)4）延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)5）通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異6）起效慢7）有刺激性，患者依從性差目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)經(jīng)皮治療系統(tǒng)：TTS

1.裱背層：柔軟的復(fù)合鋁泊膜，厚度大約9μm，防止藥物流失、潮解。

2.藥物庫：提供釋放藥物和供給釋藥能量。包括藥物、高分子基質(zhì)材料、表面活性劑、透皮促進(jìn)劑等。

3.控釋膜：EVA和致孔劑組成微孔膜。

4.黏附層：無刺激、無過敏性黏合劑組成。

5.保護(hù)膜：用時(shí)拆去。

類型包括：膜貯庫型

骨架型

膠粘帶型

目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型復(fù)合膜型充填封閉型多儲庫型具限速膜型膠粘層限速型包囊儲庫型微儲庫型無限速膜型儲庫型骨架型微孔型膠粘劑型骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)藥物通過皮膚的途徑藥物從介質(zhì)中釋放表面皮脂層通過表皮通過附屬器角質(zhì)層毛囊、皮脂腺汗腺細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間活性表皮真皮毛細(xì)血管吸收目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第二節(jié)藥物經(jīng)皮吸收透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)藥物在角質(zhì)層轉(zhuǎn)移→角質(zhì)層擴(kuò)散→由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移→在生長表皮和真皮中擴(kuò)散→被真皮上部毛細(xì)血管吸收→向體循環(huán)轉(zhuǎn)移此為藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第三節(jié)經(jīng)皮給藥貼劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)工藝一、選擇藥物的原則1.劑量日劑量<10mg2.物理化學(xué)性質(zhì)分子量<500等3.生物學(xué)性質(zhì)t1/2短，對皮膚無刺激，不發(fā)生過敏反應(yīng)。二、經(jīng)皮給藥貼劑種類（一）黏膠分散型（二)周邊黏膠骨架型（三）貯庫型（四）微貯庫型目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)（一）粘膠分散型藥庫層和控釋層均由壓敏膠組成藥物分散或者溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫具有控釋能力的膠層為控釋層（二)周邊黏膠骨架型藥物均勻分散或者溶解在疏水或者親水的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)（三）貯庫型膜控釋型由無滲透性的背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和放粘層組成東莨菪堿、硝酸甘油、雌二醇、可樂定為膜控釋藥的TDDS目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)（四）微貯庫型先將藥物分散在水溶性聚合物的水溶液中，再將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高切變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積和厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。該型TDDS具有膜控制型和骨架型的特點(diǎn)目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)三、經(jīng)皮給藥貼劑的輔助材料（一）壓敏膠（pressuresensitiveadhesive,PSA)指那些在輕微壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類粘膠材料。起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫、控釋等作用溶液型壓敏膠：應(yīng)用最廣，溶于有機(jī)溶劑中類型水分散型壓敏膠：以水為溶劑（凝膠劑）熱熔型壓敏膠：無須任何溶劑聚丙烯酸酯壓敏膠；聚異丁烯類壓敏膠；硅酮壓敏膠；熱熔壓敏膠；水凝膠型壓敏膠。目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)膜材的加工根據(jù)所用高分子材料的性質(zhì)，膜材的加工方法有涂膜法和熱熔法。其中熱熔法適合工業(yè)生產(chǎn)熱熔法：將高分子材料加熱成為粘流態(tài)或者高彈態(tài)，使其變形為給定尺寸的膜材熱熔法分?jǐn)D出法和壓延法目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)膜材的改性

為了獲得適宜膜孔大小或一定透過性的膜材，在膜材的生產(chǎn)過程中，對已制得的膜材需要進(jìn)行特殊的處理

溶蝕法用適宜溶劑浸泡膜材，溶解其中可溶性成分，可以得到具有一定大小膜孔的膜材料；或者在加工薄膜時(shí)，加入一定量的可溶性物質(zhì)作為致孔劑拉伸法利用拉伸工藝使高聚物結(jié)構(gòu)出現(xiàn)裂紋樣孔洞，制備得到單軸和雙軸取向的薄膜目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)（二）系統(tǒng)組件材料1.背襯材料2.控釋膜3.骨架和貯庫材料4.防黏層材料目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)高分子材料聚合物和骨架聚合物乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）聚氯乙烯（PVC）聚丙烯（PP）聚乙烯（PE）聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)四、經(jīng)皮給藥貼劑的生產(chǎn)工藝

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法：涂膜復(fù)合工藝充填熱合工藝骨架粘合工藝目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物貯庫背襯膜壓敏膠涂布貯庫層貯庫層干燥膠黏層藥物涂布膠黏層膠黏層干燥控釋膜疊合切割成品保護(hù)膜復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程壓敏膠第十二章其他制劑目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)復(fù)合型制備流程貯庫組成：藥物+壓敏膠背襯膜涂布貯庫層庫層干燥膠粘層組成：藥物+壓敏膠保護(hù)膜涂布膠粘層膠粘層干燥控釋膜與控釋膜疊合疊合切割成品目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)

充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程混合藥物混懸液成品藥物混懸介質(zhì)定量注射泵成型機(jī)械包裝機(jī)械保護(hù)膜背襯膜控釋膜壓敏膠封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)充填封閉型制備流程藥物貯庫組成藥物+混懸介質(zhì)混合混懸液（糊劑，凝膠，軟膏）定量注射泵成型機(jī)械成型機(jī)械背襯膜控釋膜壓敏膠保護(hù)膜包裝機(jī)械成品目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)

聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠背襯膜成品保護(hù)膜凝膠包裝機(jī)械親水膠、水、丙二醇等（加熱）澆鑄冷卻圓片切割聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程第十二章其他制劑目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)聚合物骨架型制備流程親水膠、水丙二醇等加熱膠液藥物含藥膠澆鑄凝膠冷卻切割圓片背襯膜保護(hù)膜包裝機(jī)械成品目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)

膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠液背襯膜成品保護(hù)膜疊合壓敏膠液切割脫氣涂膜干燥包裝膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程第十二章其他制劑目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)粘膠劑骨架型制備流程壓敏膠液的配制含藥膠液藥物脫氣泡背襯膜涂膜干燥疊合保護(hù)膜切割、包裝切割、包裝成品目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第四節(jié)經(jīng)皮給藥貼劑的質(zhì)量控制經(jīng)皮吸收制劑釋放度測定法粘附力的測定快粘力的測定內(nèi)聚力的測定經(jīng)皮吸收制劑生物利用度的測定目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)一、體外經(jīng)皮吸收的研究體外經(jīng)皮滲透研究的目的是了解藥物在皮膚內(nèi)滲透過程，研究影響經(jīng)皮滲透的因素和篩選經(jīng)皮系統(tǒng)的處方等。角質(zhì)層是大部分藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障，而角質(zhì)曾是由死亡的角化細(xì)胞組成，因此離體經(jīng)皮滲透的研究結(jié)果可以反映藥物在體內(nèi)的經(jīng)皮吸收目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)體外經(jīng)皮吸收的研究透皮擴(kuò)散池有供給室和接受室組成，兩個市之間可夾持皮膚樣品、TDDS或者其他膜材料。擴(kuò)散池裝入藥物及其載體，接受池填裝接受介質(zhì)。（圖見教材P435）目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第一節(jié)概述1906年提出靶向制劑概念，但直到1980年代，隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、和材料科學(xué)等的發(fā)展，靶向制劑才算有了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，包括其制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評價(jià)以及藥效與毒理目前三十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)靶向制劑：指將載體將藥物通過局部或者全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)靶向制劑可提高藥效、降低毒付作用、提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的依從性靶向制劑三要素：定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解目前三十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第二節(jié)靶向制劑的體內(nèi)作用機(jī)制和分類一、根據(jù)體內(nèi)作用的靶標(biāo)不同，分成一、二、三級。1.一級靶向制劑以特定器官和組織為靶標(biāo)輸送藥物的制劑。2.二級靶向制劑以特定細(xì)胞為靶標(biāo)輸送藥物的制劑。3.三級靶向制劑以細(xì)胞內(nèi)特定部位或細(xì)胞器為靶標(biāo)輸送藥物的制劑。目前四十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)根據(jù)靶向機(jī)制1、被動靶向制劑：自然靶向制劑。載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞攝取，是通過正常生理過程運(yùn)送到肝、脾等器官。若要求達(dá)到其它的靶部位就有困難2、主動靶向制劑：藥物經(jīng)修飾后定向運(yùn)送到靶區(qū)濃集。比如：修飾成前體藥物、連接特定配體、避免被巨噬細(xì)胞攝取，防止在肝部濃集，改變微粒在體內(nèi)的自然分布而達(dá)到特定的靶部位目前四十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)3、物理化學(xué)靶向制劑：應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。如：磁性材料與藥物結(jié)合的磁導(dǎo)向制劑、熱敏感制劑等等目前四十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點(diǎn)第三節(jié)靶向制劑的結(jié)構(gòu)及分類國內(nèi)研究熱點(diǎn)1.藥物大分子共價(jià)結(jié)合物——高分子靶向系統(tǒng)，分子量>20000藥物+功能分子+高分子載體——共價(jià)化合物2.顆粒型靶向