新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第1頁(yè)

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第2頁(yè)

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述

-新藥定義

-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)躲避

主要內(nèi)容新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第3頁(yè)

《藥品注冊(cè)管理方法》年第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應(yīng)癥藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。

新藥定義新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第4頁(yè)

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)貯備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第5頁(yè)

石永進(jìn)中國(guó)處方藥,,(02)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第6頁(yè)

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NME中止50％～86％

Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？

失敗原因分析新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第7頁(yè)

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物經(jīng)過(guò)初篩進(jìn)入IND

其中<2%上市

失敗原因動(dòng)物毒性：11%

有效性：30%

人體ADR：10%

藥代：39%（已顯著降低）

-生物利用度

-關(guān)聯(lián)靶器官

-代謝產(chǎn)物

研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第8頁(yè)

強(qiáng)化審批力度

年:受理注冊(cè)3413件與、年比：下降75%、18%

仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46%

批件：

年：7761

年：758

張華吉

《年國(guó)產(chǎn)藥品同意情況分析》

中國(guó)新藥雜志

,18(7)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第9頁(yè)

創(chuàng)新化學(xué)藥品

146個(gè)(.1-.12)

國(guó)產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs,18(13)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第10頁(yè)

躲避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提升研發(fā)效率

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第11頁(yè)

熟悉法律法規(guī)

了解技術(shù)要求論證新藥立項(xiàng)規(guī)劃藥品研發(fā)

分析階段研究

檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo)

研發(fā)關(guān)注新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第12頁(yè)

藥學(xué)

藥理毒理

臨床

立研步驟研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第13頁(yè)

新藥立項(xiàng)關(guān)注

臨床病例-選擇難易疾病周期-藥品特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)-難易程度臨床研究-風(fēng)險(xiǎn)步驟新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第14頁(yè)

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研

-與研究藥品相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特征同類(lèi)藥品結(jié)構(gòu)/組分可能作用機(jī)制同類(lèi)藥品相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文件

-上市情況（安全、有效）

-主要ADR：最新報(bào)道說(shuō)明書(shū)修改

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第15頁(yè)

關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤消甲磺酸培高利特（1988-年）美撤市:增加心臟瓣膜損害風(fēng)險(xiǎn)SFDA撤消鹽酸芬氟拉明（1973-年）

-引發(fā)心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第16頁(yè)

立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研SFDA年9月25日公布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（-年）

-年9月23日EMEA提議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑）同日，F(xiàn)DA公布信息，嚴(yán)格限制文迪雅使用。

與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，當(dāng)前累積數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論SFDA年國(guó)食藥監(jiān)安[]55號(hào)-關(guān)于將含右丙氧芬藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)通知（1957-年）

存在嚴(yán)重心臟毒性，且過(guò)量服用可危及生命新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第17頁(yè)有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功效主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以確保臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重、不可接收后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）

常見(jiàn)研發(fā)問(wèn)題新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第18頁(yè)

二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析

-新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成份

-新有效部位（中藥）

-新劑型

-新復(fù)方制劑

-新適應(yīng)證/功效主治

重點(diǎn)內(nèi)容新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第19頁(yè)

新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成份

-全新結(jié)構(gòu)/成份/組分

-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化

（中藥、化藥）

重點(diǎn)介紹-1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第20頁(yè)

1.未在我國(guó)外上市銷(xiāo)售藥品：（1）經(jīng)過(guò)合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售多組份藥品制備為較少組份藥品；

（5）新復(fù)方制劑；（6）已在我國(guó)上市銷(xiāo)售制劑增加我國(guó)外均未同意新適應(yīng)癥?；?新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第21頁(yè)

-長(zhǎng)久毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)

-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（普通為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已經(jīng)有相關(guān)資料可能提醒單一異構(gòu)體非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）顯著增加時(shí)，還應(yīng)該依據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等原因綜合考慮，提供與消旋體比較單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（普通為3個(gè)月以?xún)?nèi)）或者其它毒理研究資料（如生殖毒性）。

化藥1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第22頁(yè)

-由多組份制備為較少組份藥品：如其組份中不含說(shuō)明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)結(jié)構(gòu)相同），可免報(bào)資料23～25。-新復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。普通應(yīng)提供與單藥比較重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料23～25。-新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料依據(jù)使用劑量和周期

化藥1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第23頁(yè)

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。+

18、普通藥理研究試驗(yàn)資料及文件資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料。+

20、長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文件資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗(yàn)研究和文件資料。+

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響試驗(yàn)資料及文件資料。+25、致癌試驗(yàn)資料及文件資料。+

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文件資料。+化藥1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第24頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)1

未在我國(guó)上市銷(xiāo)售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到天然單一成份及其制劑，其單一成份含量應(yīng)該占總提取物90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、普通藥理、長(zhǎng)毒

遺傳、生殖、致癌等中藥1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第25頁(yè)

當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)相關(guān)或相同，或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上，或治療慢性重復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類(lèi)成份組成已在我國(guó)上市銷(xiāo)售從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑，則應(yīng)該與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其它方面比較，以證實(shí)其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。中藥1新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第26頁(yè)

創(chuàng)新藥研發(fā)常見(jiàn)問(wèn)題

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間關(guān)聯(lián)影響

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究

-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清

-試驗(yàn)研究不全方面，依據(jù)不充分

-缺乏階段性中期評(píng)定，延誤時(shí)機(jī)

-忽略各學(xué)科試驗(yàn)綜合利弊評(píng)價(jià)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第27頁(yè)

試驗(yàn)間關(guān)聯(lián)性

-研究先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)借鑒關(guān)聯(lián)

-評(píng)價(jià)依存關(guān)聯(lián)

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第28頁(yè)

含多個(gè)手性中心

-光學(xué)異構(gòu)體研究？合成過(guò)程中怎樣控制光學(xué)異構(gòu)體？光學(xué)異構(gòu)體確實(shí)證和檢驗(yàn)？

評(píng)價(jià)：

現(xiàn)資料無(wú)法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度評(píng)價(jià)

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間關(guān)聯(lián)影響新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第29頁(yè)質(zhì)量研究例1：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2：考查項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無(wú)菌確保、相關(guān)物質(zhì)等檢驗(yàn)

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間關(guān)聯(lián)影響新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第30頁(yè)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)程度制訂程度：10ppm

評(píng)價(jià)：高于歐盟制訂程度

補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間關(guān)聯(lián)影響新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第31頁(yè)

創(chuàng)新藥

新型分子結(jié)構(gòu)：

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不一樣

-結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？

-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？

-安全、有效研究與評(píng)價(jià)？

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第32頁(yè)

創(chuàng)新藥

-長(zhǎng)毒試驗(yàn)方案？

問(wèn)題：適應(yīng)證？藥效劑量？用藥人群？-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第33頁(yè)XXX抗腫瘤藥動(dòng)物藥效臨床針對(duì)性：治療/輔助治療/改進(jìn)癥狀？

模型選擇？指標(biāo)選擇？作用機(jī)制：與已經(jīng)有同類(lèi)作用機(jī)制比較特點(diǎn)?

進(jìn)行臨床研究有效性支持？-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第34頁(yè)

-缺乏階段性中期評(píng)定，延誤時(shí)機(jī)

XXX

適應(yīng)證:治療慢性疾病動(dòng)物試驗(yàn):

藥效與毒性劑量靠近適應(yīng)證調(diào)整？

-疑難、危重疾病

-用藥周期短試驗(yàn)劑量調(diào)整？

-劑量設(shè)置是否適當(dāng)？

-藥效劑量重新調(diào)整？制劑調(diào)整？屢次使用有顯著局部刺激性新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第35頁(yè)

沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀(jì)50年代德國(guó)研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周?chē)窠?jīng)疾病FDA1998年同意上市-用于麻風(fēng)病多年：抗炎、免疫調(diào)整及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)卡伯氏肉瘤等新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第36頁(yè)XXX注射液

1.改進(jìn)急性腦梗死神經(jīng)癥狀和功效障礙2.急性顱腦損傷動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基去除劑治療顱腦損傷地位？

-試驗(yàn)研究不全方面，依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第37頁(yè)

XXX抗結(jié)核藥用藥人群:生育期及圍產(chǎn)哺乳期者?-I-III段試驗(yàn)臨床重復(fù)使用?-非嚙齒類(lèi)動(dòng)物9個(gè)月長(zhǎng)毒

40%藥品去向不明

-提供對(duì)代謝產(chǎn)物初步研究

-試驗(yàn)研究不全方面，依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第38頁(yè)

XXX注射液適應(yīng)證:治療肝癌藥效學(xué)：S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無(wú)顯著抑制生命延長(zhǎng)率過(guò)低腫癌評(píng)價(jià)指標(biāo)少

-抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？問(wèn)題：藥效支持肝癌治療依據(jù)不充分藥效與中毒劑量靠近主要組織器官毒性：CNS

-忽略各學(xué)科試驗(yàn)綜合利弊評(píng)價(jià)

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第39頁(yè)

背景提醒:

過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(

PPAR)類(lèi)藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性

-長(zhǎng)毒：大鼠、猴有較顯著心、肝毒性

-潛在風(fēng)險(xiǎn):補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn)

PPAR類(lèi)藥品

-臨床治療并非唯一不能替換

-與現(xiàn)有藥品比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)

-忽略各學(xué)科試驗(yàn)綜合利弊評(píng)價(jià)

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第40頁(yè)

新有效部位（中藥）

重點(diǎn)介紹-2新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第41頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）未在我國(guó)上市銷(xiāo)售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成份組成有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物50％以上。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、普通藥理、長(zhǎng)毒新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第42頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）

除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：③申請(qǐng)由同類(lèi)成份組成未在我國(guó)上市銷(xiāo)售從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷(xiāo)售從植物、動(dòng)物、礦物等中提取有效成份，則應(yīng)該與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其它方面比較，以證實(shí)其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第43頁(yè)

常見(jiàn)問(wèn)題

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

-試驗(yàn)研究依據(jù)不充分

-忽略利弊權(quán)衡

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第44頁(yè)

XXX單一藥材：有效部位問(wèn)題：申報(bào)/文件資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量>50%新有效部位？

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第45頁(yè)

XXX止咳合劑有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用不支持申報(bào)止咳適應(yīng)證資料分析：多糖為苷類(lèi)結(jié)構(gòu)中糖基？

有效部位含量低于50%評(píng)價(jià)：不符合注冊(cè)分類(lèi)5-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第46頁(yè)

XXX藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn)2個(gè)劑量組、動(dòng)物數(shù)均不符合要求普通藥理：劑量偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（2個(gè)劑量組）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。長(zhǎng)毒：2個(gè)劑量組；未提供病理檢驗(yàn)和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少。結(jié)論：申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性

-試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第47頁(yè)

XXX注射液心臟疾病

普通藥理：抑制協(xié)調(diào)功效、先興奮后抑制急毒；注射過(guò)程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min內(nèi)死亡長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥）生殖毒：雄性體重增加遲緩，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎顯著增加。毒性與藥效劑量靠近，毒性顯著結(jié)論：安全范圍窄，無(wú)法確保臨床試驗(yàn)安全性。

-忽略利弊權(quán)衡新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第48頁(yè)

新劑型

重點(diǎn)介紹-3新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第49頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)8改變我國(guó)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥品劑型制劑指在給藥路徑不變情況下改變劑型制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒、長(zhǎng)毒

±

中藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第50頁(yè)

對(duì)于“注冊(cè)分類(lèi)8”改變我國(guó)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥品劑型制劑，應(yīng)該說(shuō)明新制劑優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑功效主治或適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)與原制劑相同，其中無(wú)法經(jīng)過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)該提供對(duì)應(yīng)資料。

中藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第51頁(yè)

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充要求

國(guó)食藥監(jiān)注[]3號(hào)

,1/08

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包含藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)改變較大，或劑型改變對(duì)藥品吸收利用影響較大，應(yīng)提供相關(guān)藥理毒理研究…新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第52頁(yè)

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充要求

國(guó)食藥監(jiān)注[]3號(hào)

,1/08

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)依據(jù)普通制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)該包含緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)對(duì)比研究試驗(yàn)資料…

考慮中藥特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成份-PK

成份復(fù)雜：藥效比較毒性比較新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第53頁(yè)

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充要求

國(guó)食藥監(jiān)注[]3號(hào)

,1/08

第十四條需進(jìn)行藥理研究改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥路徑注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥路徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第54頁(yè)

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題處理標(biāo)準(zhǔn)等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)通知

國(guó)食藥監(jiān)注[]287號(hào)

為做好過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開(kāi)、公平、公正標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理方法》和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家局組織制訂了《中藥工藝相關(guān)問(wèn)題處理標(biāo)準(zhǔn)》、《含毒性藥材及其它安全性問(wèn)題中藥品種處理標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題處理標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題處理標(biāo)準(zhǔn)》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第55頁(yè)

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇普通標(biāo)準(zhǔn)改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求（一）含有生藥粉制劑（除含極少許礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，普通不宜制成份散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。另外，藥材全部粉碎入藥制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第56頁(yè)

件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求

（二）水溶性成份為主制劑，普通不宜改為采取油溶性基質(zhì)制成軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片，可認(rèn)為藥品吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥路徑”要求進(jìn)行對(duì)應(yīng)研究。（五）應(yīng)重視改劑型后服用劑量、臨床用藥順應(yīng)性等問(wèn)題，合理選擇輔料種類(lèi)及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，普通一次服用不宜超出6片（粒），且服用劑量不超出3.0g。新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第57頁(yè)

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型技術(shù)要求

口腔崩解片是一個(gè)在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解片劑。該類(lèi)制劑名稱(chēng)以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，普通不超出2片。

4．口腔刺激性：因?yàn)榭谇槐澜馄诳谇粌?nèi)有一定停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第58頁(yè)

5.改變我國(guó)已上市銷(xiāo)售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。對(duì)于存在顯著安全性擔(dān)憂(yōu)（如安全性范圍比較小、給藥劑量顯著增加）緩、控釋制劑，普通應(yīng)該提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較單次給藥動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

化藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第59頁(yè)

16、藥理毒理研究資料綜述。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗(yàn)研究和文件資料。-依據(jù)情況

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。

-依據(jù)情況（緩、控釋制劑）

化藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第60頁(yè)

問(wèn)題

-未掌握法規(guī)政策動(dòng)態(tài)改變

-忽略劑型與臨床用藥特點(diǎn)

-未建立劑型擇優(yōu)研究思緒

-提供試驗(yàn)研究依據(jù)不充分

-不重視劑型綜合利弊評(píng)價(jià)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第61頁(yè)

注射用鹽酸XXX特征：水中易溶解，且穩(wěn)定性好本劑型選擇系統(tǒng)研究？制成凍干粉針依據(jù)？無(wú)菌確保低于鹽酸XXX氯化鈉注射液

-未掌握法規(guī)政策動(dòng)態(tài)改變新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第62頁(yè)

XXX貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病發(fā)病特點(diǎn)？藥品療效強(qiáng)度和起效時(shí)間？臨床疾病與劑型適應(yīng)性？-忽略劑型與臨床用藥特點(diǎn)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第63頁(yè)

XXX（外用）粉劑適應(yīng)證：宮頸炎

-疾病發(fā)生部位?給藥路徑

-怎樣給藥

-臨床使用順應(yīng)性-忽略劑型與臨床用藥特點(diǎn)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第64頁(yè)

XXXX緩釋片

仿國(guó)外（FDA同意）問(wèn)題：規(guī)格含量顯著高于我國(guó)普通制劑

-

亞洲人使用劑量依據(jù)？

-藥代：與普通制劑各單藥比較？-忽略劑型與臨床用藥特點(diǎn)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第65頁(yè)

片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次生物等效試驗(yàn)

-體積增加

-臨床服用順應(yīng)性？

-服用劑量準(zhǔn)確性？

-未建立劑型擇優(yōu)研究思緒新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第66頁(yè)

片-

腸溶片結(jié)腸炎pH值對(duì)穩(wěn)定性影響？釋藥和吸收改變對(duì)藥效、PK影響？局部濃度？局部毒性？-提供試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第67頁(yè)

注射用XXX納米粒目標(biāo)：緩釋、靶向性

資料：藥效、急毒、過(guò)敏刺激、溶血問(wèn)題：

PK特征-吸收、分布、排泄？長(zhǎng)久毒性？

-提供試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第68頁(yè)

XXX片-顆粒

-工藝無(wú)質(zhì)改變-減免試驗(yàn)？

處方含朱砂兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄

考慮歷史問(wèn)題：安全評(píng)價(jià)科學(xué)性無(wú)詳細(xì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)-不重視劑型綜合利弊評(píng)價(jià)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第69頁(yè)

XXX雙效片治療哮喘未進(jìn)行詳細(xì)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究文件：臨床應(yīng)用易造成蓄積血藥濃度不易控制-不支持臨床研究-推測(cè)臨床風(fēng)險(xiǎn)性大

-不重視劑型綜合利弊評(píng)價(jià)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第70頁(yè)

劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性

-用藥人群

-用藥周期

-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第71頁(yè)

新復(fù)方制劑

重點(diǎn)介紹-4新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第72頁(yè)中藥復(fù)方制劑天然藥品復(fù)方制劑中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成復(fù)方制劑化學(xué)藥品復(fù)方制劑新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第73頁(yè)

1.未在我國(guó)外上市銷(xiāo)售藥品：（1）經(jīng)過(guò)合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復(fù)方制劑；（6）已在我國(guó)上市銷(xiāo)售制劑增加我國(guó)外均未同意新適應(yīng)癥。

化藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第74頁(yè)

說(shuō)明11.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新復(fù)方制劑”，應(yīng)該報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新復(fù)方制劑”，普通應(yīng)提供與單藥比較重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。

化藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第75頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)6

未在我國(guó)上市銷(xiāo)售中藥、天然藥品復(fù)方制劑

6.1中藥復(fù)方制劑；6.2天然藥品復(fù)方制劑；6.3中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包含：起源于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、主治為證候中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合中藥復(fù)方制劑等。天然藥品復(fù)方制劑應(yīng)在當(dāng)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用當(dāng)代醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表述。中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成復(fù)方制劑包含中藥和化學(xué)藥品，天然藥品和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥品和化學(xué)藥品三者組成復(fù)方制劑。

中藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第76頁(yè)

注冊(cè)分類(lèi)6

未在我國(guó)上市銷(xiāo)售中藥、天然藥品復(fù)方制劑

藥理:藥效毒理:普通藥理、急毒、長(zhǎng)毒…

中藥新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第77頁(yè)附件1：

（9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料：用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響新藥（如避孕藥、性激素、治療性功效障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽(yáng)性或有細(xì)胞毒作用等新藥），應(yīng)依據(jù)詳細(xì)情況提供對(duì)應(yīng)生殖毒性研究資料。

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第78頁(yè)

6(1)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求古代經(jīng)典名方主治為證候主治為病證結(jié)合主要藥效

免(目錄待定)

充分臨床資料支持工藝、使用方法用量與既往臨床基礎(chǔ)一致證模型與功效主治相關(guān)藥效證模型/疾病模型與功效（藥理作用）相關(guān)藥效毒性試驗(yàn)急毒、長(zhǎng)毒當(dāng)1種動(dòng)物毒性顯著；含毒性藥材；含無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第2種動(dòng)物（非嚙齒）*制劑安全性(視詳細(xì)劑型要求)新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第79頁(yè)

6(2)類(lèi)試驗(yàn)要求藥效普通藥理急毒長(zhǎng)毒多組份藥效、毒理相互影響試驗(yàn)–拆方研究(理論依據(jù)、作用機(jī)制、藥代等）無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)藥用物質(zhì)，參考對(duì)應(yīng)注冊(cè)分類(lèi)要求提供相關(guān)申報(bào)資料急毒、長(zhǎng)毒：2種動(dòng)物*制劑安全性(視詳細(xì)劑型要求)

6(2)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第80頁(yè)

6(3)類(lèi)試驗(yàn)要求藥效普通藥理急毒長(zhǎng)毒藥用物質(zhì)必須含有法定標(biāo)準(zhǔn)化藥必須被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補(bǔ)）比較-拆方試驗(yàn)中藥、天然藥品對(duì)化藥生物利用度影響-藥代研究2種動(dòng)物：急毒、長(zhǎng)毒相互作用研究*制劑安全性(視詳細(xì)劑型要求)

6(3)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第81頁(yè)

問(wèn)題

-適應(yīng)證/功效主治定位不明確

-組方依據(jù)不充分

-試驗(yàn)研究依據(jù)不充分

-忽略利弊權(quán)衡新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第82頁(yè)XXX膠囊

功效主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引發(fā)機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論

-臨床定位寬泛，不明確

-因定位過(guò)寬，藥效缺乏針對(duì)性無(wú)法支持有效性適應(yīng)證/功效主治定位不明確新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第83頁(yè)中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成復(fù)方制劑?？寡祖?zhèn)痛+激素+利尿+中藥

針對(duì)腫瘤晚期癥狀

-臨床定位

-適用人群組方依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第84頁(yè)XXX片

腦卒中處方：銀杏葉+兩味藥材藥效：組方與單用銀杏葉比較無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)拆方試驗(yàn)：研究不充分結(jié)論：不支持組方合理性組方依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第85頁(yè)適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎試驗(yàn)-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過(guò)敏試驗(yàn)？-抗炎試驗(yàn)？

試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第86頁(yè)

XXX片鎮(zhèn)痛大鼠長(zhǎng)毒僅進(jìn)行了45天周期不支持用藥>15天臨床可能重復(fù)使用補(bǔ)充更長(zhǎng)周期長(zhǎng)毒試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第87頁(yè)XXXX散含蟾酥、山慈菇僅進(jìn)行了大鼠長(zhǎng)毒-補(bǔ)充犬最長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)研究依據(jù)不充分新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第88頁(yè)適應(yīng)證：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：

-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝組織病理異常

-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量忽略利弊權(quán)衡新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第89頁(yè)

XXX膠囊

局部使用抗滴蟲(chóng)處方：含白降（汞）

長(zhǎng)毒：-粘膜局部損傷，陰道水腫-肝臟毒性

忽略利弊權(quán)衡新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第90頁(yè)

新適應(yīng)證/功效主治

重點(diǎn)介紹-5新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析第91頁(yè)

1.未在我國(guó)外上市銷(xiāo)售藥品：（1）經(jīng)過(guò)合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復(fù)方制劑；（6）已在我國(guó)上市銷(xiāo)售制