前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

病例報告患者盛**，65歲，2011年12月16日因反復(fù)腰背痛4月余入我院骨科。既往無殊。查體：頸胸椎可及輕壓痛，余椎體未及壓痛。

輔助檢查：腫瘤全套PSA＞140ng/ml，生化AKP2307U/L。胸椎平掃|腰椎平掃：胸、腰椎多個椎體信號減低，胸腰椎退行性改變，L3/4、L4/5、L5/S1椎間盤膨出。上腹部/盆腔增強：前列腺癌侵犯膀胱及右側(cè)精囊腺可能大，兩肺及胸腰椎、骨盆多發(fā)轉(zhuǎn)移考慮。

目前一頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點病例報告查ECT全身骨顯像提示顱骨、頸胸腰骶多個椎體、雙側(cè)肋骨、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩胛骨、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、骶骨、雙側(cè)髂恥坐骨、雙側(cè)股骨上端放射性分布增高濃聚。呈超級骨顯像征象，考慮多發(fā)性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。診斷前列腺癌伴全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，于2011年12月20日轉(zhuǎn)入泌尿外科。治療方案：比卡魯胺片50mg口服每日一次+戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg皮下注射每月一次內(nèi)分泌治療，同時服用氯膦酸二鈉1600mg每日一次抑制骨質(zhì)破壞及止痛等對癥支持處理?；颊咛弁春棉D(zhuǎn)，于2012年1月1日出院。目前二頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點病例報告出院后其每月一次定期復(fù)查PSA，逐漸下降至最低2.02ng/ml（），后又開始逐漸上升至7.32ng/ml（）。此后改用福他胺片250mg口服每日三次+曲普瑞林3.75mg肌注每月一次二線內(nèi)分泌治療?；颊逷SA仍逐漸上升，至復(fù)查達(dá)49.06ng/ml?；颊咄蝗怀霈F(xiàn)雙下肢麻木無力伴大小便障礙，急診再次住院。入院查體：神經(jīng)系統(tǒng)查體顱神經(jīng)（-），腦膜刺激征（-），上肢肌力V級，雙下肢0級，左側(cè)T6右側(cè)T5以下痛覺減退，雙側(cè)巴氏征（+）。目前三頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點病例報告輔助檢查：生化AKP1225U/L。胸椎CT平掃：所見胸椎及多發(fā)肋骨骨質(zhì)密度增高，其內(nèi)可見斑片狀高密度影，部分椎體輕度壓縮性改變。上胸段局部椎管右側(cè)可見條片狀高密度影，椎管變窄。多次請普外，消化內(nèi)科，骨科，神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮預(yù)后不佳，無有效治療方案。予以TPN腸外營養(yǎng)、甘露醇脫水等對癥支持處理，效果不佳，患者于2012年11月26日自動出院。

目前四頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點目前五頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點目前六頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點

目前七頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點雙膦酸鹽的作用機理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性目前八頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點雙膦酸鹽的作用機理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性目前九頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要是老年男性新診斷患者中位年齡72歲，高峰年齡75-79歲年齡小于39歲的個體，患病可能為0.005%40-49歲增至2.2%，60-79增至13.7%流行病學(xué)特點目前十頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點在英國，新診斷的前列腺癌患者中約有20%合并骨轉(zhuǎn)移國內(nèi)尚無確切的統(tǒng)計資料，但前列腺癌患者初診時骨轉(zhuǎn)移卻較常見，甚至高達(dá)85%在死于前列腺癌的患者中，有85%~100%存在骨轉(zhuǎn)移CANCERSupplementOctober15,1997/Volume80/Number8流行病學(xué)特點

目前十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點

常見腫瘤合并的骨破壞

乳腺癌和骨髓瘤骨破壞-破骨細(xì)胞

前列腺癌

成骨-成骨細(xì)胞溶骨性成骨性目前十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機制第一步：癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后首先激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解。第二步：被溶解骨質(zhì)中的細(xì)胞因子導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增加，最終形成PCa骨轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)移結(jié)果：骨質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，骨骼生物力學(xué)特性改變，導(dǎo)致骨強度下降，發(fā)生SREs的危險性升高BrownJE,CookRJ,MajorP,etal.Boneturnovermarkersaspredictorsofskeletalcomplicationsinprostatecancer,lungcancer,andothersolidtumors.JNatlCancerInst,2005,97:59-69.目前十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的部位及骨質(zhì)改變

好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長骨近端等部位，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往為表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移

95%的轉(zhuǎn)移病灶是成骨性病變，其次為混合性，約占5%，而單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移少見目前十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件定義：由腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引發(fā)的一系列事件的總稱，稱為骨相關(guān)事件，英文簡稱SRESRE是目前美國FDA評價骨轉(zhuǎn)移治療的金標(biāo)準(zhǔn)SRE的5個可評價事件：骨折、骨放療、脊髓壓迫、骨手術(shù)、高鈣血癥不包含骨痛，是因為骨痛僅僅是骨轉(zhuǎn)移的一個主要癥狀，但不能全面涵蓋骨轉(zhuǎn)移對患者生活質(zhì)量和生存的影響目前十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點骨放療：因頑固性骨痛需骨放療病理性骨折：長期不能愈合，需要手術(shù)修復(fù);縮短生存時間，髖部骨折后16%死于30天內(nèi)；60%有永久性活動受限，合并病理性骨折的患者生存期較短。高鈣血癥：占2%。中度至重度高鈣血癥（血清鈣>3.0mmol/L）的患者可出現(xiàn)致死性心律失常，腎衰竭和昏迷脊髓壓迫：頑固性疼痛，神經(jīng)癥狀，不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓等通常在確診前列腺癌骨轉(zhuǎn)移后的中位10個月左右出現(xiàn)首次SREs骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件目前十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點診斷骨轉(zhuǎn)移后1年內(nèi)SRE的發(fā)生率TheCostofTreatingSkeletal-RelatedEvents

inPatientsWithProstateCancer.AmJManagCare.2008;14(5):317-322目前十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點近78%的前列腺癌患者至少會有一種SRE的發(fā)生

兩種以上SRE的患者，第一種與第二種事件的平均間隔時間為2.9個月目前十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點DePuyV,AnstromKJ,CastelLD,etal.Effectsofskeletalmorbiditiesonlongitudinalpatient-reportedoutcomesandsurvivalinpatientswithmetastaticprostatecancer.SupportCareCancer,2007,15:869-876.SRES對前列腺癌患者生存率的影響目前十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點骨轉(zhuǎn)移骨折高鈣血癥骨手術(shù)骨放療骨相關(guān)事件脊髓壓迫自主性缺失后果嚴(yán)重的并發(fā)癥骨痛生存時間減少醫(yī)療保健和資源花費增加骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致非常嚴(yán)重的臨床后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最終后果目前二十頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點小結(jié)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病變多發(fā)生于老年男性，為晚期前列腺癌常見的并發(fā)癥之一。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多為成骨性病變，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低生存率，值得關(guān)注和重視。目前二十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點雙膦酸鹽的作用機理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性目前二十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點抑制破骨細(xì)胞形成、移動、聚集抑制破骨活性，促進(jìn)凋亡減少細(xì)胞因子生成阻斷信號傳遞造成的惡性循環(huán)腫瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、粘附于骨基質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡雙膦酸鹽作用機理目前二十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點正確的雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min目前二十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點雙膦酸鹽分子結(jié)構(gòu)R2

決定生物活性，抗重吸收和與骨礦化基質(zhì)結(jié)合兩個磷酸根像“鉤子”與羥磷灰石結(jié)合發(fā)揮生化作用，抑制骨重吸收R1=-OHR2=-(CH2)2NH2PamidronateR1=-OHR2=-(CH2)3NH2AlendronateNR1=-OHR2=-CH2 RisedronateR1=OH，骨礦化基質(zhì)結(jié)合力增加R1=-OHR2=-CH2 ZoledronateNNR1=-ClR2=-ClClodranate目前二十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點用藥指南中對于分類的描述藥理分類藥品適應(yīng)證Tmax/hT1/2(h)劑型/劑量癌癥骨轉(zhuǎn)移癌致高鈣血癥口服注射不含氮類雙膦酸鹽氯膦酸**0.52膠囊400mg300mg/5ml含氮類雙膦酸鹽阿侖膦酸11.9(bone10y)片劑10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑來膦酸*注射結(jié)束時T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用藥指南2008目前二十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點小結(jié)雙膦酸鹽通過抑制腫瘤細(xì)胞，破骨細(xì)胞及細(xì)胞因子的傳遞三方面發(fā)揮其治療作用。P-C-P結(jié)構(gòu)是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，R2決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性，分為含氮類和不含氮類雙磷酸鹽，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。目前二十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點雙膦酸鹽的作用機理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性目前二十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點雙膦酸鹽藥物的治療地位骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生延長生存前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽藥物治療對癥支持治療止痛藥物治療放射治療外科治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識2008年版雙膦酸鹽+內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療!目前二十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點骨破骨細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雙膦酸鹽針對骨質(zhì)破壞內(nèi)分泌治療降低腫瘤負(fù)荷內(nèi)分泌治療+雙膦酸鹽治療是骨轉(zhuǎn)移的首選治療雙膦酸鹽藥物的治療地位目前三十頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療流程目前三十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點ADT治療導(dǎo)致BMD丟失目前三十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點前列腺癌ADT治療后骨折風(fēng)險增加目前三十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點ADT增加骨折風(fēng)險目前三十四頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點雙膦酸鹽顯著阻止ADT引起的骨密度下降比較不同靜脈用雙膦酸鹽對前列腺癌根治術(shù)后接受雄激素剝奪治療患者的骨密度下降的影響共入組96人，均為根治術(shù)后PSA再次升高、并且沒有骨轉(zhuǎn)移的患者－試驗組1（39例）：ADT＋固令針劑（1500mg/次/28天）－試驗組2（24例）：ADT＋唑來膦酸（每次4mg，每月一次）－對照組（31例）

：ADTPauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320目前三十五頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點ADT治療聯(lián)合雙磷酸鹽可增加骨密度PauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320目前三十六頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點最新進(jìn)展：雙膦酸鹽藥物增加前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存率311位前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機分組口服氯膦酸/安慰劑3年中位隨訪時間11.5年英國倫敦皇家馬頓醫(yī)院“這是第一次發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽藥物可以顯著延長前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存”目前三十七頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點PR05:口服氯膦酸鹽顯著增加近1倍前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存氯膦酸鹽組安慰劑組P值HR5年生存30％21％N/AN/A10年生存17％9％0.0320.77目前三十八頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點小結(jié)口服雙磷酸鹽聯(lián)合內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)用藥。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移確診即應(yīng)開始使用雙膦酸鹽，并應(yīng)長期服用，骨痛是否緩解不能作為雙膦酸鹽療效評判標(biāo)準(zhǔn)及臨床用藥指征。雙膦酸鹽可用于預(yù)防前列腺癌患者抗雄治療引起的骨密度下降，有助于提高患者長期生存質(zhì)量。最新研究表明口服氯膦酸鈉治療可以提高前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存率，長期用藥觀念需要得到充分的重視。目前三十九頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點雙膦酸鹽的作用機理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性目前四十頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點雙膦酸鹽藥物的毒性報告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004不含氮類含氮類產(chǎn)品氯膦酸阿侖膦酸帕米膦酸唑來膦酸國內(nèi)商品名固令福善美（OTC）博寧、奧拓康擇泰、天晴依泰等處方數(shù)62,0005,049,0006,600316不良反應(yīng)1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％目前四十一頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點骨骼肌肉損害食道損害腎功能損害頜骨損害總例數(shù)191(14.14%)53(3.92%)20(1.48%)3唑來膦酸★★★頜骨壞死阿倫膦酸納★★★帕米膦酸二鈉★★頜骨壞死伊班膦酸鈉★依替膦酸鈉★氯膦酸二鈉SFDA藥品不良反應(yīng)信息通報（第37期）

關(guān)注雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)報告目前四十二頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴散較多含氮類BP結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.雙膦酸鹽骨表面的結(jié)合與分離示意圖目前四十三頁\總數(shù)四十八頁\編于十四點唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個月時顯現(xiàn)，在到達(dá)36個月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度