片劑的制造工藝和設(shè)計培訓(xùn)課件

片劑的制造工藝和設(shè)計第一頁，共四十四頁。片劑的制造工藝和原理主要內(nèi)容1、片劑組成與分類2、片劑概論3、片劑設(shè)計4、常用片劑技術(shù)5、片劑的質(zhì)量評價第二頁，共四十四頁。片劑組成與分類片劑——藥物+輔料→制劑技術(shù)→片狀或異形片狀的制劑。已大規(guī)模生產(chǎn)銷售的片子有：

1．含片2．舌下片3．口腔貼片4．咀嚼片5．分散片6．可溶片7．泡騰片8．陰道片與陰道泡騰片9．緩釋片10．控釋片11．腸溶片第三頁，共四十四頁。片劑概論片劑的輔料組成：藥物+輔料→片劑輔料：片劑中除主藥外一切物質(zhì)的總稱，亦稱賦形劑輔料種類:填充劑潤濕劑與黏合劑崩解劑潤滑劑第四頁，共四十四頁。片劑概論填充劑（稀釋劑）作用：增加片劑重量和體積應(yīng)用：藥物劑量過小(<100mg)常用的填充劑：淀粉糖粉糊精預(yù)膠化淀粉甘露醇硫酸鈣

第五頁，共四十四頁。片劑概論潤濕劑與黏合劑：潤濕劑：本身無粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。常用的潤濕劑是：乙醇、蒸餾水粘合劑：本身有粘性，使無粘性的物料聚集成有粘性聚維酮(PVP)

淀粉漿糖粉與糖漿

膠漿

纖維素及其衍生物（HPC、HPMC）第六頁，共四十四頁。片劑概論崩解劑：促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒。

崩解劑的加入方法

內(nèi)加法：制粒時加入外加法：壓片時加入內(nèi)外加法：內(nèi)加(50％～75％)；外加法加入(25％～50％)

崩解劑的作用機制

膨脹作用

產(chǎn)氣作用

毛細(xì)管作用

第七頁，共四十四頁。片劑概論常用崩解劑特點：①不溶于水②遇水膨脹而不溶化

PVPPCMSNa交聯(lián)羧纖維素鈉

L-HPC

淀粉、MCC、磷酸氫鈣、甘露醇泡騰崩解劑表面活性劑第八頁，共四十四頁。片劑概論潤滑劑目的↓粘沖,↓摩擦力，使片劑順利加料和出片

作用：

①助流作用②抗粘著作用③潤滑作用

常用潤滑劑：a．硬脂酸鎂類b．滑石粉c．液狀石蠟e．微粉硅膠f．聚乙二醇類g.其他

第九頁，共四十四頁。片劑概論制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法第十頁，共四十四頁。濕法制粒壓片：

濕法制粒壓片的優(yōu)點：應(yīng)用范圍：對濕熱穩(wěn)定的藥物濕法制粒的設(shè)備：擠壓制粒方法與設(shè)備：（搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機）轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備：流化噴霧制粒法與設(shè)備（一步制粒法）噴霧制粒法與設(shè)備干燥方法和設(shè)備：

常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、沸騰干燥、冷凍干燥、紅外線干燥、微波干燥、吸濕干燥片劑概論第十一頁，共四十四頁。

干法制粒適用范圍：①藥物對濕、熱不穩(wěn)定、②有吸濕性③采用直接壓片法流動性差分類：滾壓法、重壓法（大片法）粉末直接壓片法

藥物粉末+輔料→混合→直接壓片優(yōu)點：工序少、設(shè)備簡單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動性和可壓性

半干式顆粒壓片法結(jié)晶性藥物+輔料→混合→直接壓片片劑概論第十二頁，共四十四頁。

壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法裂片：調(diào)整壓力；降低車速松片：添加粘合劑；調(diào)整壓片黏沖：重新干燥，防潮；選用適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?；調(diào)整或擦亮沖頭崩解遲緩：選用適當(dāng)、適量的粘合劑、潤滑劑；減小壓力；片劑概論第十三頁，共四十四頁。變色和色斑：針對問題，及時檢查；片重差異過大重制顆粒；清洗調(diào)換沖模；及時疏通加料斗、施粉器；疊片：停機檢修；卷邊：更換沖頭；調(diào)整機器麻點：增加顆粒水分片劑概論第十四頁，共四十四頁。片劑的包衣：包衣的概念:(片芯、素片)+衣層種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣包衣方法及設(shè)備：(一)滾轉(zhuǎn)包衣法1.普通滾轉(zhuǎn)包衣法2.埋管式包衣鍋

(二)流化包衣法:片芯流化→包衣液噴霧

(三)壓制(干壓)包衣法:壓片→壓制包衣片劑概論第十五頁，共四十四頁。

包糖衣的方法

(一)包糖衣的生產(chǎn)工藝

1.隔離層2.粉衣層3.糖漿4.食用色素5.打光劑圖包糖衣的生產(chǎn)工藝流程片芯打光包隔離層包粉衣層包有色糖衣層包糖衣層片劑概論第十六頁，共四十四頁。

包薄膜衣方法

（一）一般薄膜1.材料:

常用薄膜衣材料a.纖維素衍生物：HPMC、HPC、ECb．PVPc．聚乙二醇(PEG)d．聚丙烯酸樹脂類其他常用的材料：增塑劑、溶劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等。成品圖包薄膜衣的生產(chǎn)工藝流程片芯噴包衣液緩慢干燥固化緩慢干燥片劑概論第十七頁，共四十四頁。

(二)腸溶衣使在胃中保持完整而在腸內(nèi)崩解或溶解的包衣層。

1．包腸溶衣主要材料2．包衣的問題和解決方法

不能安全通過胃部腸內(nèi)不能溶解其他（三）半薄膜衣

片劑概論第十八頁，共四十四頁。片劑設(shè)計片劑設(shè)計與其他制劑設(shè)計一樣，是新藥研究和開發(fā)的起點。片劑制劑設(shè)計的內(nèi)容：①對活性成分的性質(zhì)尤其理化性質(zhì)、藥理學(xué)藥動學(xué)等有較全面的認(rèn)識；

理化性質(zhì)：溶解度和Pka、熔點、多晶型、分配系數(shù)、表面特征以及吸濕性、粉體學(xué)特性等。

藥理學(xué)藥動學(xué)：是制劑技術(shù)選擇的關(guān)鍵，尤其是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝。第十九頁，共四十四頁。片劑設(shè)計②選擇輔料，進(jìn)行處方和制備工藝優(yōu)選。

輔料：首先優(yōu)先選擇國外同品種所采用的輔料；其次在成本相當(dāng)?shù)那闆r下優(yōu)選國外同品種所采用的輔料；再者根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或相容性實驗選用其他輔料。例：對于慢溶解、高溶脹型藥物質(zhì)粘合劑應(yīng)避免使作K30類高分子親水性材料。第二十頁，共四十四頁。片劑設(shè)計

制備工藝：根據(jù)藥物的基本性質(zhì)選擇制備工藝藥物見光分解的則避光操作藥物對濕不穩(wěn)定性可采用干法壓片藥物對高溫不穩(wěn)定的可采用低溫干燥或干法壓片藥物與酸不穩(wěn)定的可采用腸溶材料進(jìn)行包衣藥物難溶于水的可采用增溶技術(shù)：如固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)、加表面活性劑、包合技術(shù)等等。第二十一頁，共四十四頁。片劑設(shè)計處方優(yōu)選：

選擇相應(yīng)的輔料與制備工藝進(jìn)行處方優(yōu)選，確認(rèn)限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。常用方法有：正交試驗設(shè)計均勻設(shè)計單純形優(yōu)化法實驗設(shè)計法第二十二頁，共四十四頁。片劑設(shè)計片劑設(shè)計原則藥物能長時間放置穩(wěn)定，保持藥物有效劑量；能夠便捷地進(jìn)行大生產(chǎn)、運輸、銷售、貯存；考慮患者的依從性；避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的破壞；保證體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)；要考慮吸收部位與特點。第二十三頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)掩味技術(shù)包合技術(shù)第二十四頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)固體分散技術(shù)：是將藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。藥物通常是難溶性，根據(jù)目的不同也可以是水溶性藥物。藥物以分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)存在分散介質(zhì)中。用途：提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋或控釋目的。提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。提高藥物的穩(wěn)定性

注意事項：固體分散體存在老化問題！第二十五頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)載體材料具備的條件：

(1)安全：無毒、無致癌;(2)有效：使藥物達(dá)到最佳的分散效果;(3)穩(wěn)定：不與藥物反應(yīng)，不影響藥物的穩(wěn)定性測定;(4)經(jīng)濟:價廉，易得。

常用載體材料：聚乙二醇類(PEG)、聚維酮類(PVP)、表面活性劑類、有機酸類；纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂類；纖維素類(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸樹脂類(Ⅱ、Ⅲ號)第二十六頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)固體分散體的類型1.簡單低共熔混合物——微晶形式2.固態(tài)溶液——分子狀態(tài)3.共沉淀物——非結(jié)晶性無定形物與載體材料、藥物與載體材料的比例、制備工藝有關(guān)第二十七頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)固體分散體的制備方法1.熔融法：適用于熱穩(wěn)定藥物、熔點低，不溶于有機溶劑的載體材料，PEG類、枸櫞酸、糖類等。缺點：藥物可能發(fā)生分解和揮發(fā)。2.溶劑法：適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物；缺點：有機溶劑的用量較大，成本高。3.溶劑-熔融法；4.溶劑-噴霧；5.研磨法；6.其它：螺旋擠壓等。第二十八頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)固體分散體的物相鑒別溶解度及溶出速率熱分析法X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法第二十九頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)包合技術(shù)一種分子（客分子）被包藏于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。用途影響溶解度增加穩(wěn)定性液體藥物粉末化減小揮發(fā)性藥物揮發(fā)掩蓋氣味調(diào)節(jié)釋放速率提高生物利用度降低刺激性與毒副作用第三十頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)包合材料環(huán)糊精系列：水溶性G－CYD、HP－CYD、M－CYD；疏水性E－CYD殼聚糖系列尿素、膽酸、葡聚糖凝膠、纖維素、淀粉等注意：包合材料多數(shù)成本不低！第三十一頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)包合物的制備飽和水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法其它：超聲等第三十二頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)影響包合的因素投料比包合的方法工藝條件：溫度、攪拌強度、干燥方法等。競爭性底物第三十三頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)包合物的鑒別X射線衍射法紅外光譜法核磁共振法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法第三十四頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)掩味技術(shù)主要是消除苦味技術(shù)，常用方法矯味劑苦味阻滯劑苦味消除劑堿性化合物陽離子聚合物包衣技術(shù)第三十五頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)矯味劑：甜味劑：通過甜味掩蓋藥物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等芳香劑：通過嗅覺來達(dá)到改善藥物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精等膠漿劑：可以干擾味蕾的味覺而達(dá)到矯味的目的。常用的膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠等泡騰劑：通過麻痹味蕾而矯味，常用的有枸櫞酸、碳酸氫鈉第三十六頁，共四十四頁。常用片劑技術(shù)苦味阻滯劑：通過阻滯味覺信息從口內(nèi)傳至腦內(nèi)來干擾味覺傳導(dǎo)，如核苷酸?？辔断齽耗苡行幬锏目辔抖粫茐钠涑煞帧＿@種苦味消除劑含有單酸甘油酯或甘油二酯與聚羧酸的酯或其鹽。堿性化合物：如氧化鎂陽離子聚合物：EudragitE100、EudragitEP包衣技術(shù)：能較好地掩蓋藥物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素)、腸溶性材料(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纖維素等)。

第三十七頁，共四十四頁。片劑質(zhì)量評價片劑的強度以及影響片劑強度的因素強度測定方法:脆碎度試驗、硬度測定影響片劑強度的因素原、輔料性質(zhì)的影響：1、原、輔料的物性2、原、輔料的結(jié)晶形態(tài)3、原料的熔點4、原料的其他性.加壓條件的影響：1、壓片力大小的影響2、加壓時間的影響粒度的影響：1、原料粒度的影響2-粒子聚集體的影響潤滑劑的影響：2、潤滑劑降低結(jié)合了2、潤滑劑用量及混合條件的影響3、助流劑和潤滑劑的相互作用粘合劑的影響：1、粘合劑的品種2、粘合劑用量的影響含水量的影響第三十八頁，共四十四頁。片劑質(zhì)量評價片劑的崩解以及影響片劑崩解的因素崩解的機理崩解劑吸收水膨脹而使片劑崩解1、淀粉等崩解劑的吸水膨脹性質(zhì)2、淀粉受壓變形的性質(zhì)3、壓片力與片劑崩解的關(guān)系、崩解劑增強片劑的吸水性潤濕熱、其他影響片劑崩解的因素片劑空隙狀態(tài)的影響1、原、輔料的性質(zhì)2、壓片力及顆粒性質(zhì)片劑的潤濕性對崩解的影響1、疏水性潤滑劑2、表面活性劑崩解劑的影響1、崩解劑的品種和用量的影響2、崩解劑加入方法的影響粘合劑的影響、貯存的影響、其他影響因素第三十九頁，共四十四頁。片劑質(zhì)量評價影響溶出的因素藥物理化性質(zhì)對溶出的影響藥物的表面積藥物的晶型形成復(fù)合物第四十頁，共四十四頁。片劑質(zhì)量評價影響溶出的因素輔料對藥物溶出的影響親水性輔料能促進(jìn)藥物溶出1、疏水性藥物粒子外包親水性的“膜”可促進(jìn)其溶出作用與其品種有關(guān)2、疏水性藥物與親水性輔料混合可促進(jìn)其溶出3、親水性輔料促進(jìn)溶出的作用與其品種有關(guān)4、親水性輔料促進(jìn)溶出作用與其用量有關(guān)5、親水性輔料對水溶出藥物溶出的影響6、表面活性劑對溶出的影響疏水性輔料可阻礙藥物溶出1、疏水性潤滑劑對藥物溶出的影響2、潤滑劑的品種不同對溶出影響不同崩解劑等對溶出的影響粘合劑對溶出的影響第四十一頁，共四十四頁。片劑質(zhì)量評價制片工藝對溶出的影響藥物與輔料混合方法的影響：1、難溶性藥物用溶劑分散法與輔料混合可促進(jìn)其溶出2、