核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略

1演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？目前一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點2演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？目前二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點3我們是否遵循了優(yōu)選的策略？目前三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點2009AASLD指南由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009EASL指南ETV和TDF由于其是強效病毒抑制劑，且對耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想耐藥數(shù)據(jù)的最強效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應(yīng)作為一線抗病毒藥物使用我們是否遵循了一線選藥的原則？目前四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點5為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案目前五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點6為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案目前六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點7初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國現(xiàn)狀與發(fā)達國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強、耐藥率更低的藥物時使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LMV或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV目前七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點8為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案目前八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點9某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)目前九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點10治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647目前十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點1124周HBVDNA<3log，2年耐藥率依然較高治療24周時血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

目前十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點12早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22目前十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點13YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對那些由于經(jīng)濟因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22目前十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點14某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)目前十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點151.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%用藥5年后80%的極高耐藥率令人擔(dān)憂目前十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1613%061218243036月安慰劑(n=215)

YMDD變異(n=209)49%野生株(n=221)目前十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點17耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟負(fù)擔(dān)

繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志2011,31(6):424-426

目前十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點18耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟負(fù)擔(dān)治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟成本以外的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)疾病進展心理負(fù)擔(dān)48.繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志

2011,31(6):424-426

繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志2011,31(6):424-426

目前十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點19為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案目前十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點20其他因素推動調(diào)整方案中國《慢性乙型肝炎防治指南》解讀和宣傳帶來的效果中國各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAM等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來很多困難，病人獲益逐年減少，很難實現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)!患者對藥物的了解和對耐藥的擔(dān)憂，希望接受更合適自己的治療方案目前二十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點21演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？目前二十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點22各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？目前二十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點23ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153目前二十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點24研究背景JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險ETV強效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對弱效的LAM當(dāng)可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長期治療，從經(jīng)濟學(xué)角度考慮，“先強效后弱效”是一種選擇目前二十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點25試驗設(shè)計：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153試驗設(shè)計：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測HBVDNA和生化指標(biāo)參數(shù)ETVn=25LAMn=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV療程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治療>6MALT正常&HBVDNA不可測1：1隨機繼續(xù)ETV0.5mg/d治療(n=25)換為LAM100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)目前二十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點26結(jié)果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBVDNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為LAM并不能減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？目前二十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點27耐LAM之后換ETV累積耐藥變異率高達51%耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006目前二十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點28LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球隨機、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與目前二十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點29研究背景LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBVDNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675目前二十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點30研究設(shè)計RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM100mg/d基線隨機（1：1）換LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=124目前三十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點31研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001目前三十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點32研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001目前三十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點33研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001目前三十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點34研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBVDNA不可測率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)目前三十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點35拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693T184G/SLAM和Ldt有一個共同耐藥位點目前三十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點36結(jié)論RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇目前三十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點37LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時間：12月HBVDNA檢測：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)目前三十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點38HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454目前三十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點39LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6時無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治目前三十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點40不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略目前四十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點41耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006目前四十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點42不正確的換藥思路高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類具有相同耐藥位點的核苷類藥物互換發(fā)生耐壓后單藥序貫?zāi)壳八氖揬總數(shù)八十一頁\編于十四點43轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！目前四十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點441.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%高耐藥核苷類藥物何時發(fā)生耐藥？9個月6個月3個月目前四十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點45演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？目前四十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點46何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥目前四十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點47何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥目前四十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點48應(yīng)答不佳的定義

EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無應(yīng)答治療12周時，HBVDNA水平較基線降低少于1log10IU/mL部分病毒學(xué)應(yīng)答治療24或48周,HBVDNA水平較基線降低1log10IU/mL以上，但實時PCR法仍可檢測到EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.目前四十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點49基于路線圖的換藥時機KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周評估原發(fā)性無應(yīng)答24周評估早期療效預(yù)測因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測HBVDNA陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA60到＜2000IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)原治療，每6個月監(jiān)測低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強效的藥物，每3個月監(jiān)測高基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個月監(jiān)測一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強效且無交叉耐藥的藥物目前四十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點50何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥目前五十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒學(xué)突破血清HBVDNA載量比治療后最低值回升大于1log10

確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素基因耐藥位點檢測HBVDNAlog10最低值核苷類藥物治療1log10時間病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確認(rèn)了嗎？目前五十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點52何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥目前五十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點53NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC目前五十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點54轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)目前五十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點55轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)目前五十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點56病毒學(xué)應(yīng)答不佳者發(fā)生1例耐ETV(a):7例轉(zhuǎn)換時基線HBV2.6-

4.0logcps/mL(b):6例轉(zhuǎn)換時基線HBV>

4.0logcps/mL,1例耐藥NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870目前五十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點57結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870目前五十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點58FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異目前五十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點59轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)目前五十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點60轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(轉(zhuǎn)氨酶)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年ALT復(fù)常率<2.6log10cps/ml88/92(96%)83/89(93%)32/32(100%)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)>5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)目前六十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點61暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治療時間，年<11-3≥3所有患者按基線分治療組<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)目前六十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點62結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898目前六十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點63設(shè)計（來自日本ETV2期臨床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點64患者基線特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均數(shù)(SD)184.8(132.9)目前六十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點65HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點66HBVDNA下降數(shù)和均數(shù)TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點67ALT小于1倍上限的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點68120周后E抗原血清轉(zhuǎn)換的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點69結(jié)論LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBVDNA達到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同HBVDNA不可測率由LAM治療24周時的21%，提高到轉(zhuǎn)換ETV24周的82%、96周的90%轉(zhuǎn)換治療后沒有發(fā)生耐藥變異本研究證實，LAM轉(zhuǎn)換為ETV可達到初治使用ETV的療效，24周是重要的時間節(jié)點TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600目前六十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點70資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBVDNA2.6log/ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時間：2年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough

hepatitis，BTH）KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511目前七十頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點71KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向圖LAM100mg/d治療>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)隨機對照試驗LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)終點病毒學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時間(24±3月)目前七十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點72轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學(xué)突破KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511目前七十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十四點731.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMe