課件免疫學(xué)第二十三章

第二十三章免疫學(xué)防治Smallpox天花的預(yù)防EdwardJennerDiscoveryofsmallpoxvaccine天花的預(yù)防第一節(jié)免疫預(yù)防人工免疫原理： 根據(jù)機(jī)體受病原體感染后，能產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)T細(xì)胞，提高對(duì)該病原體的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使機(jī)體獲得免疫力，達(dá)到預(yù)防疾病的目的。第一節(jié)免疫預(yù)防病原體

機(jī)體（免疫應(yīng)答）

特異性抗體效應(yīng)T細(xì)胞

機(jī)體對(duì)該病原具有免疫力

人工輸入抗原

人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)人工主動(dòng)免疫人工被動(dòng)免疫特異性免疫的獲得方式自然免疫自然主動(dòng)免疫：機(jī)體顯性或隱性感染后建立自然被動(dòng)免疫：胎兒或新生兒從母體獲得抗體人工免疫人工主動(dòng)免疫：人工輸入抗原后建立人工被動(dòng)免疫：人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)一、疫苗基本要求安全

滅活疫苗：徹底滅活避免污染活疫苗：遺傳性狀穩(wěn)定無回復(fù)突變無致癌性 一、疫苗基本要求有效免疫原性強(qiáng)、能誘導(dǎo)正確應(yīng)答類型，維持時(shí)間長。實(shí)用具可接受性、簡化接種程序，無不良反應(yīng)；易保存運(yùn)輸、價(jià)格低廉。二、人工主動(dòng)免疫概念： 人工主動(dòng)免疫（artificialactiveimmunization）是用疫苗等抗原性物質(zhì)接種機(jī)體，使之產(chǎn)生特異性免疫，從而預(yù)防疾病的措施。人工主動(dòng)免疫的生物制品——疫苗（vaccine）傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗（invactivatedvaccine）（死疫苗)選用免疫原性強(qiáng)的病原體，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用理化方法殺死或滅活后制成。特點(diǎn)：病原體失去增殖能力，保留免疫原性。滅活疫苗傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗（invactivatedvaccine）（死疫苗)選用免疫原性強(qiáng)的病原體，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用理化方法殺死或滅活后制成。特點(diǎn)：病原體失去增殖能力，保留免疫原性。減毒活疫苗（live-attenuatedvaccine）用減毒或無毒力的活的病原微生物制成。特點(diǎn)：無毒性或毒力減弱，保留增殖能力和免疫原性。減毒活疫苗

死疫苗與活疫苗的比較————————————————————————區(qū)別點(diǎn) 死疫苗 活疫苗 ————————————————————————制劑特點(diǎn) 死，強(qiáng)毒株 活，無毒或弱毒株接種量及次數(shù)量較大，2-3次量較小，1次 保存及有效期 易保存， 不易保存，有效期約1年4℃冰箱內(nèi)數(shù)周免疫效果 較低， 較高，維持3-5維持?jǐn)?shù)月-2年年甚至更長————————————————————————傳統(tǒng)疫苗類毒素（toxoid）用細(xì)菌外毒素經(jīng)0.3-0.4%甲醛處理制成，接種后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗毒素。特點(diǎn)：失去毒性，保留免疫原性。三、人工被動(dòng)免疫概念： 人工被動(dòng)免疫（artificialpassiveimmunization）給機(jī)體輸入含特異性抗體的免疫血清或細(xì)胞因子等制劑，以治療或緊急預(yù)防感染的措施。人工被動(dòng)免疫的生物制品抗毒素人免疫球蛋白制劑

抗毒素三、人工被動(dòng)免疫抗毒素（antitoxin） 用細(xì)菌外毒素或類毒素免疫動(dòng)物制備的免疫血清，用于毒素性疾病。使用原則： 早期、足量，防止發(fā)生超敏反應(yīng)。常用制劑： 破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素、氣性壞疽抗毒素等。三、人工被動(dòng)免疫人免疫球蛋白制劑 從大量混合血漿或胎盤血中分離制備的免疫球蛋白濃縮劑，含正常人群中經(jīng)常流行的傳染病病原體的抗體。用于病毒感染性疾病的緊急預(yù)防和治療。常用制劑：丙種球蛋白、胎盤球蛋白。人免疫球蛋白制劑三、人工被動(dòng)免疫細(xì)胞因子用于腫瘤、病毒等疾病。IFN-γ、IFN-α、G-CSF、GM-CSF和IL-2等。單克隆抗體用基因工程生產(chǎn)的人源單克隆抗體?？朔吮粍?dòng)免疫使用血清制品的不良反應(yīng)如：血清過敏癥（尤其是異種動(dòng)物免疫血清）、傳播性疾?。ǜ窝?、AIDS等）。人源單克隆抗體通過基因改造后得到的抗體，進(jìn)一步降低排斥反應(yīng)。三、人工被動(dòng)免疫過繼免疫：轉(zhuǎn)輸具有在體內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞的一種方法。免疫缺陷?。恨D(zhuǎn)輸骨髓細(xì)胞。腫瘤患者：轉(zhuǎn)輸特異的TIL細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocyte）或非特異的LAK細(xì)胞。注意事項(xiàng)：供受者HLA型別需一致。人工主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫的比較人工自動(dòng)免疫人工被動(dòng)免疫過繼免疫輸入物質(zhì)抗原抗體免疫細(xì)胞免疫力出現(xiàn)時(shí)間1-4周后生效注入立即生效較快免疫力維持時(shí)間數(shù)月-數(shù)年2-3周不確定主要用途多用于預(yù)防緊急預(yù)防多用于治療和治療四、佐劑（adjuvant）與抗原合用，增強(qiáng)抗原的免疫原性。機(jī)制：儲(chǔ)存抗原；誘導(dǎo)CKs。類型：弗氏佐劑、BCG、胞壁酰二肽、脂質(zhì)體；ISCOMs；CpG寡核苷酸。五、計(jì)劃免疫計(jì)劃免疫（planedimmunization）：根據(jù)某些特定傳染病的疫情監(jiān)測(cè)和人群免疫狀況分析，按照規(guī)定的免疫程序有計(jì)劃地進(jìn)行人群預(yù)防接種，提高人群免疫水平，達(dá)到控制以至最終消滅相應(yīng)傳染病的目的而采取的重要措施。兒童基礎(chǔ)免疫兒童基礎(chǔ)免疫兒童基礎(chǔ)免疫出生乙肝卡介苗，二月脊灰炎正好，三月接種白百破，八月麻疹歲乙腦。五、計(jì)劃免疫預(yù)防接種注意事項(xiàng)：嚴(yán)格按制品使用說明的規(guī)定進(jìn)行；應(yīng)注意制品是否變質(zhì)、過期或失效；接種后有時(shí)會(huì)發(fā)生局部或全身反應(yīng)，一般癥狀較輕，個(gè)別反應(yīng)較劇烈，可出現(xiàn)超敏反應(yīng)、接種后腦炎等。不宜進(jìn)行預(yù)防接種：高熱、急性傳染病、嚴(yán)重心血管或肝、腎疾病、活動(dòng)性肺結(jié)核等；免疫缺陷、接受免疫抑制劑治療的患者，以及孕婦等。六、新型疫苗亞單位疫苗（subunitvaccine）去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的疫苗。如提取細(xì)菌的有效成分多糖制備細(xì)菌多糖疫苗（腦膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、b型流感桿菌多糖疫苗）結(jié)合疫苗（conjugatevaccine）細(xì)菌莢膜－化學(xué)方法連接－白喉類毒素→T細(xì)胞依賴性抗原結(jié)合疫苗能引起T、B細(xì)胞的聯(lián)合識(shí)別六、新型疫苗六、新型疫苗合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccine）設(shè)計(jì)、合成有效免疫原性多肽。通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識(shí)別的表位，設(shè)計(jì)T細(xì)胞表位時(shí)需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。六、新型疫苗六、新型疫苗合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccine）設(shè)計(jì)、合成有效免疫原性多肽。通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識(shí)別的表位，設(shè)計(jì)T細(xì)胞表位時(shí)需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。重組抗原疫苗（binantantigenvaccine）利用DNA重組技術(shù)制備：只含保護(hù)性抗原的純化疫苗病原體有效免疫原基因片段→基因工程細(xì)胞基因組→大量表達(dá)→收集、提取、純化抗原六、新型疫苗重組載體疫苗（binantvectorvaccine）病原體有效免疫原基因→載體（減毒病毒或細(xì)菌疫苗株）→接種→疫苗株增殖表達(dá)抗原六、新型疫苗六、新型疫苗重組載體疫苗（binantvectorvaccine）病原體有效免疫原基因→載體（減毒病毒或細(xì)菌疫苗株）→接種→疫苗株增殖表達(dá)抗原DNA疫苗（DNAvaccine）病原體有效免疫原基因→細(xì)菌質(zhì)粒→重組體→免疫機(jī)體，轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞→表達(dá)抗原轉(zhuǎn)基因植物疫苗病原體有效免疫原基因→可食用植物細(xì)胞基因組→抗原穩(wěn)定表達(dá)和積累→攝入體內(nèi)七、疫苗的應(yīng)用當(dāng)代疫苗的發(fā)展使疫苗應(yīng)用于傳染病領(lǐng)域（預(yù)防傳染病）以及非傳染病領(lǐng)域（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能）。1.抗感染2.抗腫瘤與病毒感染相關(guān)的腫瘤：相應(yīng)病毒疫苗可看作是腫瘤疫苗，可預(yù)防腫瘤。非病毒感病因的腫瘤疫苗屬于治療性疫苗宮頸癌疫苗七、疫苗的應(yīng)用當(dāng)代疫苗的發(fā)展使疫苗應(yīng)用于傳染病領(lǐng)域（預(yù)防傳染?。┮约胺莻魅静☆I(lǐng)域（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能）。1.抗感染2.抗腫瘤3.計(jì)劃生育抗精子、阻止精卵結(jié)合、切斷黃體營養(yǎng)等阻止妊娠。4.防止免疫病理損傷通過調(diào)整免疫功能達(dá)到防止免疫病理損傷第二節(jié)免疫治療概念 免疫治療（immunotherapy）：利用免疫學(xué)原理，針對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制，人為調(diào)整機(jī)體的免疫功能以達(dá)到治療目的的治療方法。第二節(jié)免疫治療分類一、分子治療分子疫苗抗體細(xì)胞因子微生物抗原疫苗分子疫苗表位多肽+載體——疫苗用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)：抗原分子可以為微生物/腫瘤細(xì)胞的某一特定蛋白或片段。重組痘苗病毒或腺病毒含編碼腫瘤抗原的基因，病毒進(jìn)入體內(nèi)可持續(xù)分泌抗原。將編碼抗原的基因與細(xì)菌質(zhì)粒構(gòu)建重組體，直接注射進(jìn)入體內(nèi)。抗體為基礎(chǔ)的免疫治療治療范圍： 感染、腫瘤、移植排斥等治療性抗體制劑： 免疫血清、mAb、基因工程抗體抗體治療原理： 中和毒素、介導(dǎo)溶解病原微生物和淋巴細(xì)胞、中和炎癥因子、作為靶向性載體等抗體為基礎(chǔ)的免疫治療多克隆抗體免疫血清 抗毒素、胎盤（丙種）球蛋白、ALG抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白在補(bǔ)體協(xié)同下溶解T淋巴細(xì)胞，使外周血中T淋巴細(xì)胞減少。預(yù)防移植排斥、治療某些自身免疫病。應(yīng)用限制免疫血清：動(dòng)物來源（制備、純化、免疫原性）病原變異、傳播疾?。ㄈ嗽矗┛贵w為基礎(chǔ)的免疫治療單克隆抗體（第二代，鼠源性）抗細(xì)胞表面分子的單抗

人CD3單抗——抗移植排斥反應(yīng)；人CD4單抗——治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、MS等?？辜?xì)胞因子單抗抗IL-1、TNF單抗——中和作用，減輕炎癥反應(yīng)，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病。

抗體靶向治療——生物導(dǎo)彈抗體為基礎(chǔ)的免疫治療單克隆抗體（第二代，鼠源性）抗細(xì)胞表面分子的單抗抗細(xì)胞因子單抗抗體靶向治療存在問題：對(duì)腫瘤抗原特異性認(rèn)識(shí)不完全；鼠源單抗可引起超敏反應(yīng)（產(chǎn)生抗鼠源性抗體）；體內(nèi)注射單抗易被血循環(huán)中游離抗原封閉抗體為基礎(chǔ)的免疫治療基因工程抗體（第三代）用人抗體的部分氨基酸序列代替某些鼠源性抗體的氨基酸序列，保留其結(jié)合抗原的特異性部位，經(jīng)修飾而成。特點(diǎn)：具有更佳的生物學(xué)活性；免疫原性大大降低；對(duì)各種水解酶抵抗力增強(qiáng)。種類：嵌合抗體、人源化抗體、完全人源化抗體、單鏈抗體、雙價(jià)抗體、雙特異性抗體細(xì)胞因子細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法 CK作為藥物給予體內(nèi)。細(xì)胞因子拮抗療法 通過抑制CK的產(chǎn)生、阻斷CK與其受體的結(jié)合。sTNFRI,IL-1R細(xì)胞因子基因療法 將CK或CKR基因?qū)塍w內(nèi)，使其在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)一、分子治療分子疫苗抗體細(xì)胞因子微生物抗原疫苗二、細(xì)胞治療細(xì)胞疫苗過繼免疫造血干細(xì)胞移植細(xì)胞疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗滅活的瘤苗：射線、抗代謝藥處理。異構(gòu)的瘤苗：過碘乙酸鹽、神經(jīng)氨酸酶處理。基因修飾的瘤苗:HLA,B7,IL-2,IFN-γ等。DC疫苗體外將腫瘤抗原、腫瘤抗原多肽、腫瘤提取物-APC→免疫腫瘤患者。腫瘤的免疫治療——DC疫苗過繼免疫治療自體免疫效應(yīng)細(xì)胞過繼免疫療法取自體淋巴細(xì)胞→體外增殖、激活→回輸體內(nèi)包括：LAK、TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）、CIK等。造血干細(xì)胞移植骨髓移植外周血干細(xì)胞臍血干細(xì)胞干細(xì)胞移植類型三、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（biologicalresponsemodifier,BRM)：具有促進(jìn)或調(diào)節(jié)免疫功能的制劑，對(duì)免疫功能低下者有促進(jìn)和調(diào)節(jié)作用，用于腫瘤、感染、自身免疫病等。三、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑 免疫因子 TF、iRNA、胸腺肽 化學(xué)合成藥 左旋咪唑、西咪替丁 微生物制劑 卡介苗、短小棒狀桿菌 中藥制劑 多糖（香菇、靈芝、篸等）黃芪、枸杞子免疫抑制劑 化學(xué)合成藥 細(xì)胞毒藥物、激素 真菌代謝產(chǎn)物 環(huán)孢素A（CsA）、FK506 傳統(tǒng)中藥 雷公藤多甙、青蒿素 抗體 單抗