生物利用生物等效性

藥物動(dòng)力學(xué)在新藥開發(fā)中的作用新藥開發(fā)過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)研究分為：臨床前研究臨床研究臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究----動(dòng)物藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究----人體藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)4/29/20231目前一頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新藥研究開發(fā)中藥物動(dòng)力學(xué)的作用1、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)或體外研究的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)。2、臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。4/29/20232目前二頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求試驗(yàn)藥品質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用試驗(yàn)藥品一致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年健康動(dòng)物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首選動(dòng)物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)一致；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種動(dòng)物；盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣；口服給藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物；速釋、緩釋、控釋制劑藥動(dòng)學(xué)研究，原則上采用beagle犬。動(dòng)物選擇的一般原則：4/29/20233目前三頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)給藥途徑所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。給藥劑量應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，主要是要考察藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程是否屬于線性。高劑量最好接近最大耐受劑量（MTD），中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/20234目前四頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)采樣點(diǎn)的確定若取樣點(diǎn)過(guò)少或選擇不當(dāng)，得到的血藥濃度-時(shí)間曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實(shí)情況產(chǎn)生較大差異由此計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也就失去了意義。吸收相至少需要2~3個(gè)點(diǎn)Cmax附近至少需要3個(gè)點(diǎn)消除相至少需要4~6個(gè)點(diǎn)整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/20235目前五頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)單次靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值。單次血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外,尚應(yīng)提供Cmax,Tmax和Ka藥動(dòng)學(xué)參數(shù),以反映藥物吸收的規(guī)律。多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。藥-時(shí)曲線數(shù)據(jù)處理新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/20236目前六頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究目的：觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物動(dòng)力學(xué)內(nèi)容：?jiǎn)未闻c多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究；食物、藥物對(duì)藥物制劑藥物動(dòng)力學(xué)影響的研究；藥物代謝產(chǎn)物的藥物動(dòng)力學(xué)研究。受試對(duì)象：健康人4/29/20237目前七頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究目的：了解病理狀態(tài)對(duì)新藥體內(nèi)過(guò)程的影響內(nèi)容：目標(biāo)適應(yīng)患者的藥物動(dòng)力學(xué)研究受試對(duì)象：目標(biāo)適應(yīng)患者新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容4/29/20238目前八頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的GCP要求GCP：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP宗旨：在保護(hù)受試者權(quán)益的前提下獲得科學(xué)、真實(shí)完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。課題研究方案經(jīng)負(fù)責(zé)該課題單位的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)受試者的保護(hù)。4/29/20239目前九頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)受試藥物的要求中試放大產(chǎn)品，其穩(wěn)定性、含量、溶出度及安全性檢查均合格。受試者的要求Ⅰ期臨床試驗(yàn)：正常健康者，男女兼有，年齡18-25歲Ⅱ期與Ⅲ期：患有相應(yīng)疾病的病人作受試者。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/202310目前十頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)劑量確定通常選用低、中、高三種劑量。根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果和Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬采用的治療劑量確定試驗(yàn)的給藥劑量。藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)測(cè)定單劑量試驗(yàn)，12例以上受試者，禁食12小時(shí)，次日晨空腹給藥，用150~200ml溫水送服，2~4小時(shí)進(jìn)統(tǒng)一早餐。采血點(diǎn)：峰前至少4個(gè)點(diǎn)，峰后取6或6個(gè)以上的點(diǎn)。采血時(shí)間：持續(xù)到3~5t1/2，或檢測(cè)至Cmax的1/10~1/20。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/202311目前十一頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)的處理一般選用房室模型法或非房室模型法進(jìn)行處理，估算新藥的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：?jiǎn)未谓o藥：t1/2、k、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax和Ka多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/202312目前十二頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)告各個(gè)受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值（±s）及曲線圖；各個(gè)受試者的上述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其平均值（±s）。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求4/29/202313目前十三頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物樣品檢測(cè)方法生物樣品檢測(cè)的特點(diǎn)良好的選擇性足夠高的靈敏度較寬的線形范圍足夠的準(zhǔn)確度要求測(cè)定方法需要前處理：分離、純化、濃集等藥物濃度低變化范圍大干擾多且不確定樣品不能重復(fù)獲得4/29/202314目前十四頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)常用測(cè)定方法HPLC：高效液相色譜法GC：氣相色譜法TLC：薄層色譜法LC-MS：液質(zhì)聯(lián)用GC-MS：氣質(zhì)聯(lián)用色譜法免疫測(cè)定技術(shù)FPIA：熒光偏振免疫法生物樣品檢測(cè)方法ELISA：酶聯(lián)免疫法4/29/202315目前十五頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物樣品檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)與要求1、靈敏度:最低定量限，通常是標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低濃度2、特異性：與內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及外源性雜質(zhì)3、精密度：日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）4、準(zhǔn)確度：回收率5、標(biāo)準(zhǔn)曲線的線形程度與線形范圍：加權(quán)最小二乘法6、穩(wěn)定性：冰凍、室溫放置，凍融生物樣品檢測(cè)方法4/29/202316目前十六頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)第十四章新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究第二節(jié)

生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)4/29/202317目前十七頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物利用度（bioavailability）：藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。生物利用度的分類：絕對(duì)生物利用度（Fabs):相對(duì)生物利用度（Frel):生物利用度與生物等效性的概念4/29/202318目前十八頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)絕對(duì)生物利用度(Fabs):

藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。血管外給藥制劑AUC與靜脈注射制劑AUC的比值。T:受試制劑R：參比制劑------iv：靜脈注射給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念4/29/202319目前十九頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)相對(duì)生物利用度(Frel):同一藥物不同血管外給藥制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。

T:受試制劑R：參比制劑-------非靜脈給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念4/29/202320目前二十頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥學(xué)等效性是相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標(biāo)符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)；是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時(shí)的最低要求，體外指標(biāo)。生物利用度與生物等效性的概念4/29/202321目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物等效性藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性；同一藥物不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。是國(guó)內(nèi)外對(duì)仿制藥進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。生物利用度與生物等效性的概念4/29/202322目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物等效性評(píng)價(jià)方法1、臨床比較試驗(yàn)受試者例數(shù)≥100例，藥物臨床療效與毒副反應(yīng)影響因素眾多，試驗(yàn)方法不易克服個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響。2、生物利用度評(píng)價(jià)方法藥物臨床效應(yīng)給藥后的血藥濃度藥物吸收速度Cmax、Tmax與程度AUC藥時(shí)曲線的特征制劑間生物等效性評(píng)價(jià)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Tmax、Cmax、AUC4/29/202323目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物利用度研究方法血藥濃度法受試者分別給予試驗(yàn)制劑和參比制劑后,測(cè)定血藥濃度,估算生物利用度。尿藥濃度法：只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限制時(shí)才考慮。藥理效應(yīng)法：利用上述兩種方法有困難時(shí)用。4/29/202324目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物利用度研究的基本要求1、研究單位的基本條件符合GCP的要求：有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件、分析測(cè)試條件及數(shù)據(jù)處理分析條件。2、受試制劑：應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試/生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。參比制劑：在我國(guó)已獲得上市許可的原創(chuàng)藥，或相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品。4/29/202325目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)3、對(duì)受試對(duì)象的要求18~40歲健康男性志愿者，受試者例數(shù)18~24。試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用其它藥物，受試期間忌煙、酒、含咖啡因的飲料。自愿簽署受試者知情同意書。生物利用度研究的基本要求4/29/202326目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)4、試驗(yàn)設(shè)計(jì)-----隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)：受試者來(lái)源、分組、服藥順序交叉：同一個(gè)體身上作對(duì)比組別試驗(yàn)周期12ATRBRT兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)安排表生物利用度研究的基本要求4/29/202327目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)5、洗凈期（washperiod）不小于7個(gè)半衰期，以使受試藥物體內(nèi)消除99%通常為1周或2周6、給藥劑量與方法服藥劑量：為臨床常用量服藥方法：受試者禁食12h，早晨空服給藥,以200ml溫水送服,服藥后2~4小時(shí)進(jìn)食同一餐生物利用度研究的基本要求4/29/202328目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物利用度研究的基本要求8、檢測(cè)方法的選擇與評(píng)價(jià)選靈敏度高、專屬性、精密度好、準(zhǔn)確高的測(cè)定方法檢測(cè)方法的確證。7、采樣點(diǎn)的確定吸收相取2~3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近取3點(diǎn)，消除相取3~5個(gè)點(diǎn)，總時(shí)間點(diǎn)不少于11點(diǎn)采樣時(shí)間持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)至Cmax的1/10~1/204/29/202329目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)9、結(jié)果處理方法生物利用度評(píng)價(jià)所需參數(shù):實(shí)測(cè)值F提供生物等效性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果（對(duì)AUC，Cmax，tmax經(jīng)生物等效性統(tǒng)計(jì)分析，即可獲得制劑間是否等效的結(jié)論。）生物利用度研究的基本要求提供各個(gè)受試者的原始血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值（±s）及血藥濃度-時(shí)間曲線圖。4/29/202330目前三十頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

制劑間生物等效標(biāo)準(zhǔn)：供試制劑與參比制劑的AUC對(duì)數(shù)比值的90%可信限在0.8~1.25置信區(qū)間內(nèi)；Cmax對(duì)數(shù)比值的90%可信限在0.70~1.43置信區(qū)間內(nèi)供試制劑與參比制劑的AUC、Cmax雙單側(cè)t檢驗(yàn)均得P＜0.05；tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無(wú)差異生物等效性統(tǒng)計(jì)分析4/29/202331目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法：方差分析常用的組間差異檢驗(yàn)的顯著性檢驗(yàn)方法,是其他統(tǒng)計(jì)分析方法的基礎(chǔ)；用于評(píng)價(jià)受試制劑組與參比制劑組的組內(nèi)、組間差異，即個(gè)體間、試驗(yàn)周期間、制劑間的差異；

AUC，Cmax為非正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，可進(jìn)行方差分析；tmax不宜進(jìn)行方差分析