生物藥物的質(zhì)量管理與控制

第一節(jié)生物藥物質(zhì)量的評(píng)價(jià)一、生物藥物質(zhì)量檢驗(yàn)的程序與方法1、取樣2、性狀觀測(cè)3、鑒別4、雜質(zhì)檢查5、安全性檢查6、含量測(cè)定7、檢驗(yàn)報(bào)告4/29/20231目前一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)取樣（sampling）：科學(xué)性、真實(shí)性與代表性一般藥品的抽樣方法：每批藥品在50件以下(含50件)抽樣2件，50件以上每增加50件多抽1件，不足50件以50件計(jì)；在每件包裝中從上、中、下不同部位抽取3個(gè)以上小包裝進(jìn)行檢查。凡需進(jìn)行藥品外觀性狀檢查時(shí)，檢查樣品的具體數(shù)量(支、瓶、片或粒等)應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》關(guān)于檢驗(yàn)抽樣數(shù)量的要求。4/29/20232目前二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)性狀（Description）1.外觀：狀態(tài)，顏色，形狀等；2、臭、味：氣味，味道；3、穩(wěn)定性：4、溶解度等物理常數(shù)。4/29/20233目前三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

例：苯丙氨酸（Phe）拼音名：Benbina’ansuan英文名：Phenylalanine書(shū)頁(yè)號(hào)：2000年版二部-364C9H11NO2165.19本品為L(zhǎng)-2-氨基-3-苯丙酸。按干燥品計(jì)算，含C9H1NO2不得少于98.5％?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在熱水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氫氧化鈉試液中易溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并稀釋成每1ml中約含20mg的溶液，依法測(cè)定(附錄ⅥE)，比旋度為－33.0°至－35.0°。

返回4/29/20234目前四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)鑒別（Identification）藥物的鑒別是利用其分子結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特殊化學(xué)行為或光譜、色譜特征，來(lái)判斷藥品的真?zhèn)?。專屬性再現(xiàn)性靈敏度4/29/20235目前五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

例：苯丙氨酸【鑒別】(1)取本品約2mg，加水2ml，加熱使溶解，加茚三酮約2mg，加熱，溶液顯藍(lán)紫色。（2）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜(光譜集230圖)一致。4/29/20236目前六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

雜質(zhì)檢查純度要求即藥物的雜質(zhì)檢查，亦稱限度檢查、純度檢查（DetectionofImpurities）一般雜質(zhì)：水、酸堿物等；特殊雜質(zhì)：副產(chǎn)物4/29/20237目前七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)安全性檢查毒性無(wú)菌熱原降壓物等熱原取本品，加氯化鈉注射液制成每1ml中含20mg的溶液，依法檢查(附錄ⅪD)，劑量按家兔體重每1kg注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定(供注射用)。4/29/20238目前八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)【檢查】酸度取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法測(cè)定(附錄ⅥH)，pH值應(yīng)為5.4～6.0。

溶液的透光度取本品0.50g，加水25ml溶解后，照分光光度法(附錄ⅣA)，在430nm的波長(zhǎng)處測(cè)定透光率，不得低于98.0％。

氯化物取本品0.30g，依法檢查(附錄ⅧA)，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液6.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃(0.02％)。

硫酸鹽取本品0.70g，依法檢查(附錄ⅧB(niǎo))，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.4ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃(0.02％)。

銨鹽取本品0.10g，依法檢查(附錄ⅧK)，與標(biāo)準(zhǔn)氯化銨溶液2.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更深(0.02％)。

其他氨基酸取本品，精密稱定，加水制成每1ml中含6mg的溶液，照薄層色譜法(附錄ⅤB)試驗(yàn)，吸取上述溶液5μl，點(diǎn)于硅膠G薄層板上，以正丁醇-水-冰醋酸(5:2:1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在90℃干燥10分鐘，立即檢視，應(yīng)只顯一個(gè)紫色斑點(diǎn)。

干燥失重取本品，在105℃干燥3小時(shí)，減失重量不得過(guò)0.2％(附錄ⅧL)。

熾灼殘?jiān)”酒?.0g，依法檢查(附錄ⅧN)，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1％。鐵鹽取本品1.0g，依法檢查(附錄ⅧG)，與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更深(0.001％)。

重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查(附錄ⅧH第二法)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。

砷鹽取本品2.0g，加水23ml溶解后，加鹽酸5ml，依法檢查(附錄ⅧJ第一法)，應(yīng)符合規(guī)定(0.0001％)。4/29/20239目前九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)含量測(cè)定（Assay）

藥物在通過(guò)鑒別無(wú)誤、檢查合格的基礎(chǔ)上，進(jìn)行有效成分含量測(cè)定。

【含量測(cè)定】取本品約0.13g，精密稱定，加無(wú)水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照電位滴定法(附錄ⅦA)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于16.52mg的C9H11NO2。4/29/202310目前十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)原始記錄供試品名稱、批號(hào)、數(shù)量、來(lái)源（送檢或抽檢單位）、取樣方法、包裝情況、外觀性狀、檢驗(yàn)?zāi)康?、檢驗(yàn)依據(jù)、收到日期、報(bào)告日期等逐一寫(xiě)清楚。在檢驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)將觀察到的現(xiàn)象、操作步驟、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論、處理意見(jiàn)等完整書(shū)寫(xiě)，不得涂改。4/29/202311目前十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)涂改方式：劃一條細(xì)線，在右上角寫(xiě)正確數(shù)字，并蓋章簽名。例

9.6543-8.12701.5272張某某例0.10310.1032例消耗22.31ml張某某22.05ml張某某1.52734/29/202312目前十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)檢驗(yàn)記錄(省略上半頁(yè)：苯甲酸)[檢查]溶液顏色

=0.0217.569816.55741.0124符合規(guī)定熾灼殘?jiān)?/p>

6#16.5572g+樣1.0124g→700℃→放置45′→17.5693g符合規(guī)定[鑒別]

樣0.2g+1滴NaoHT.S.→黑色↓符合規(guī)定[性狀]

白色粉末符合規(guī)定4/29/202313目前十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)(省略上半頁(yè))例溶液顏色

≤0.07=0.02符合規(guī)定負(fù)責(zé)人李力復(fù)核人羅紅檢驗(yàn)人

張謙結(jié)論

本品經(jīng)檢驗(yàn)符合（中國(guó)藥典2000年版）規(guī)定[含量]

≥99.0％99.8%符合規(guī)定熾灼殘?jiān)?/p>

≤0.1%0.03%符合規(guī)定[檢查][鑒別]

應(yīng)生成黑色↓生成黑色↓符合規(guī)定[性狀]

應(yīng)白色粉末白色粉末符合規(guī)定檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)論4/29/202314目前十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、藥物的ADME藥物的體內(nèi)過(guò)程，又稱為藥物代謝（drugmetabolism），是藥理學(xué)的重要組成部分。指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過(guò)程。

研究?jī)?nèi)容主要是機(jī)體對(duì)藥物的作用，包括藥物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。4/29/202315目前十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)1、A：absorption,吸收:藥物從給藥部位進(jìn)入血液的過(guò)程叫吸收。

2、D：distribution，分布:藥物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過(guò)程

3、M：metabolism，代謝:藥物經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物

4、E：excretion，排除:藥物由體內(nèi)排出體外的過(guò)程

4/29/202316目前十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

藥品標(biāo)準(zhǔn)（drugstandard）：是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。第二節(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥品標(biāo)準(zhǔn)

2001年以前：藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)地方標(biāo)準(zhǔn)2001年以后：藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)藥典》注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)局頒標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)藥典》注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)局頒標(biāo)準(zhǔn)目前十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)《中國(guó)藥典》1995分設(shè)13個(gè)專業(yè)組，即：中醫(yī)專業(yè)組、中藥材、中成藥專業(yè)組、西醫(yī)專業(yè)組、藥理專業(yè)組、化學(xué)藥專業(yè)一、二、三組、抗生素專業(yè)組、生化藥品、生物制品專業(yè)組、放射性藥品專業(yè)組、藥品名詞專業(yè)組。一部收載中藥材、植物油脂中藥成方及單味制劑,二部收載化學(xué)藥、抗生素、生化藥、放射性藥品、生物制品及輔料等?！吨袊?guó)藥典》1990年版英文版2000二部附錄中首次收載了藥品標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證要求等六項(xiàng)指導(dǎo)原則，現(xiàn)代分析技術(shù)在這版藥典中得到進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用。2005增設(shè)了民族藥、微生物、藥品包裝材料與輔料專業(yè)委員會(huì)；原生物制品專業(yè)委員會(huì)擴(kuò)增為血液制品、病毒制品、細(xì)菌制品、體細(xì)胞治療與基因治療、重組制品專業(yè)委員會(huì)和體外診斷用生物試劑專業(yè)委員會(huì)。藥典一部采用原子吸收和電感耦合等離子體質(zhì)譜法增加了有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅）測(cè)定法，并規(guī)定了有害元素的限度；本版藥典堅(jiān)持注重環(huán)保的一貫性原則，在品種中對(duì)苯等有害溶劑，盡可能采用其他溶劑替代.為加強(qiáng)國(guó)際合作與交流，本屆委員會(huì)期間，與美國(guó)藥典委員會(huì)聯(lián)合舉辦了首屆中美藥典論壇。2010：ChinesePharmacopiea，縮寫(xiě)為Ch.P（2010）目前十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)《中國(guó)藥典》2010目前二十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

內(nèi)容：凡例正文

附錄

目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)阿司匹林的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)阿司匹林AsipilinAspirinC9H8O4180.164/29/202322目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

4/29/202323目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

（二）美國(guó)藥典（USP-NF）

TheUnitedStatesPharmacopoeia，

TheNationalFormulary（三）英國(guó)藥典（BP）（四）日本藥局方及解說(shuō)書(shū)（JP）（五）國(guó)際藥典TheInternationalPharmacopoeia4/29/202324目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)第三節(jié)生物藥物的科學(xué)管理一、藥品管理法：二、規(guī)范：GMPGLPGCPGSP4/29/202325目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

?藥品生產(chǎn)管理規(guī)范?

GoodManufacturingPractice,GMP

對(duì)藥品各方面，如人員、廠房、設(shè)備、原輔料、工藝、質(zhì)監(jiān)、衛(wèi)生、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)和銷(xiāo)售等嚴(yán)格控制，實(shí)行全過(guò)程的質(zhì)量管理。生產(chǎn)廠家為了生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品，必須按照GMP的規(guī)定組織生產(chǎn)，嚴(yán)格把關(guān)。4/29/202326目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)4/29/202327目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

?藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范?

(GoodClinicalPractice,GCP)

是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。制定GCP的目的在于保證臨床試驗(yàn)全過(guò)程的規(guī)范化、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者的權(quán)益并保證其安全。我國(guó)1986年起開(kāi)始了解國(guó)際上的GCP信息，1999年9月1日正式頒布并實(shí)施?藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范?。4/29/202328目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)?藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范?，

（GoodLaboratoryPracticeGLP）

是關(guān)于藥品非臨床研究中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作、記錄、報(bào)告、監(jiān)督等一系列行為和實(shí)驗(yàn)室條件的規(guī)范。通常包括對(duì)組織機(jī)構(gòu)和工作人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料的規(guī)定，要求制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程即SOP，對(duì)實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、資料檔案都有明確的規(guī)定。4/29/202329目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

?藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范?，

(GoodSupplyPractice,GSP)

是控制藥品流通環(huán)節(jié)有可能發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，現(xiàn)行的GSP是2000年4月由國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布，2000年7月1日起實(shí)施，是國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的一部在推行上具有強(qiáng)制性的行政規(guī)章。是我國(guó)第一部納入法律范疇的GSP。4/29/202330目前三十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)4/29/202331目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)

?中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范?，(GoodAgriculturingPractice,GAP)是中藥種植（養(yǎng)殖）的標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)遵循GAP原則，GAP是1998年由歐盟最先提出的，是對(duì)藥材種植生產(chǎn)全過(guò)程的控制標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)范，主要解決原料的集中、質(zhì)量的均一和穩(wěn)定性，GAP只是一個(gè)大原則，具體每味藥材需有各自的SOP（操作規(guī)程），滿足符合GAP標(biāo)準(zhǔn)的藥材的種植是中藥生產(chǎn)的第一車(chē)間。4/29/202332目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)?中藥提取生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范?，(GoodExtractionPractice,GEP)

GEP過(guò)程涉及提取、濃縮、層析、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥等單元操作，制定嚴(yán)格的GEP規(guī)則，對(duì)中藥最終質(zhì)量的影響以及穩(wěn)定、提高中藥的療效非常重要。在GEP規(guī)則中，既要體現(xiàn)中藥整體和平衡的特征，又要重視個(gè)體和制造過(guò)程中的每個(gè)環(huán)節(jié)，單元操作都要有明確的數(shù)字化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，GEP是中藥生產(chǎn)的第二車(chē)間的標(biāo)準(zhǔn)。

4/29/202333目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)第六節(jié)新藥研究和開(kāi)發(fā)的主要過(guò)程一、主要過(guò)程：確定研究計(jì)劃準(zhǔn)備化合物藥理篩選化學(xué)試驗(yàn)臨床前臨床注冊(cè)售后4/29/202334目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)4/29/202335目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年4/29/202336目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床試驗(yàn)可分為三期，一期是在健康志愿者上試用，二期是在少數(shù)患者上試用，三期在大量患者上試用。

4/29/202337目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)申報(bào)資料項(xiàng)目綜述資料：1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。4/29/202338目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。4/29/202339目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4/29/202340目前四十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥理毒理研究資料19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

4/29/202341目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)24、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。25、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資