降鈣素原與感染性疾病檢驗(yàn)

降鈣素原與感染性疾病中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院北京301醫(yī)院急診科

孟慶義

EmergencyDepartmentofChinesePLAGeneralHospital目前一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)一.膿毒癥的概念全身炎癥反應(yīng)綜合征

(SIRS)

重度的外傷、燒傷、出血性休克或感染膿毒癥（sepsis） SIRS+感染重度膿毒癥（severesepsis）

Sepsis+器官功能不全膿毒性休克（sepsisshock） Sepsisorseveresepsis+低血壓多器官功能障礙綜合征

(MODS)

*ConsensusConference:Am.CollegeofChestPhysicians/Soc.OfCrit.CareMedicine(ACCP/SCCM)2目前二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)膿毒癥發(fā)病率美國(guó)380萬(wàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征

2000年：750,000新發(fā)重癥膿毒癥(死亡率為20-50%)1997：153,400膿毒性休克，(死亡率為40-60%)1979-2000年美國(guó)的膿毒癥的發(fā)病率上升191%每年死亡病例明顯高于心血管疾病和常見腫瘤3目前三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)膿毒癥進(jìn)展與死亡率:時(shí)間相關(guān)性感染/外傷

SIRS Sepsis SevereSepsis/

Shock28天死亡率

10%

20%

40%

高達(dá)

80%SIRS膿毒癥膿毒癥+器官功能不全局部炎癥4目前四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)膿毒癥的進(jìn)展和死亡率

時(shí)間相關(guān)性5目前五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)膿毒癥病人的死亡原因不明沒(méi)有任何尸檢研究曾經(jīng)顯示膿毒癥的病人為何死亡。偶爾地，一例膿毒癥病人可能死于頑固性休克，但是這種情況是極個(gè)別的。雖然膿毒癥病人有廣泛的心肌抑制，但由于心臟擴(kuò)張和心動(dòng)過(guò)速，心輸出量通常能得到維持。雖然膿毒癥病人經(jīng)常發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，但這種病人極少死于低氧血癥或高碳酸血癥。腎功能衰竭很常見，但單純腎功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析來(lái)治療。肝功能障礙極少發(fā)展到肝性腦病。膿毒癥病人的確切死亡原因尚不清楚。許多病人死于停止治療時(shí)，或在家屬咨詢醫(yī)師后決定繼續(xù)治療無(wú)效而不升級(jí)治療時(shí)。6目前六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)二.膿毒癥診斷的困難性證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶（細(xì)菌培養(yǎng)）

細(xì)菌培養(yǎng)需要48小時(shí)，40%陰性全身炎癥反應(yīng)綜合征systemicinflammatoryresponsedyndrome,SIRS由感染或非感染因素引起的系統(tǒng)炎癥反應(yīng),臨床上符合以下兩條或兩條以上者：

①體溫>38℃或<36℃；

②心率>90次/分；

③高通氣狀態(tài)，呼吸頻率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12000/ml或

＜4000/ml。感染性:膿毒癥

非感染性:急性胰腺炎、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷.燒傷、缺O(jiān)2

7目前七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)Sepsis2.0：21條診斷指標(biāo)Sepsis3.0=感染+SOFA≥2。呼吸頻率（RR）、格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、收縮壓（SBP）。QuickSOFA[qSOFA，SOFA即序貫性器官功能衰竭評(píng)分]SepticShock的最新定義就是在Sepsis的基礎(chǔ)上出現(xiàn)補(bǔ)液無(wú)法糾正的低血壓以及血乳酸水平＞2mmol/L。8目前八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)炎癥和膿毒血癥的生物標(biāo)志物

IL-6/PCT/CRP為主要的標(biāo)志物

IL-6

降鈣素原（PCT）C反應(yīng)蛋白（CRP）

白細(xì)胞計(jì)數(shù)

內(nèi)毒素

人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）9目前九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)第一個(gè)重要生物標(biāo)志物:CRPCRP:意義:炎癥反應(yīng)區(qū)別膿毒癥和SIRS的能力差膿毒癥與其它非感染性疾病是難以鑒別的，因?yàn)榧毙匝装Y反應(yīng)的危重病人，其臨床表現(xiàn)是相似的而常常缺乏微生物感染的證據(jù)。然而，治療和結(jié)果在是否患有膿毒癥病人之間是不同的。因此，急需一強(qiáng)而有力的臨床工具以鑒別膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。10目前十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)重要生物標(biāo)志物:IL-6炎癥反應(yīng)時(shí)IL-6的水平迅速升高，但是下降也非?？欤R床結(jié)果的解釋相對(duì)慎重。IL-6在局部炎癥反應(yīng)中顯著升高，如RA的關(guān)節(jié)滑膜液、胸膜腔液等，提示局部炎癥的加劇和破壞。內(nèi)毒素和一些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，即使是在血標(biāo)本已采集后亦可。標(biāo)本最好采集在無(wú)內(nèi)毒素的試管內(nèi)，迅速分離血清、冷藏。細(xì)菌感染、病毒感染、自身免疫、外傷等均可引起IL-6升高，IL-6不是感染的特異性指標(biāo)。11目前十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT–正常情況下，它是降鈣素合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物N-ProCalcitonin降鈣素Katacalcin骨鈣素NC157609196116AfterP.Linscheid,Endocrinology2003健康人的血液中的PCT值非常低:46.7pg/ml(97.5percentile);median中間值=12.7pg/ml*三.降鈣素原（Procalcitonin,PCT)12目前十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)降鈣素原（Procalcitonin,PCT)胰腺炎感染性壞死和無(wú)菌性壞死鑒別診斷在接受化療的腫瘤和血液病患者中，鑒別感染性發(fā)熱。在接受免疫抑制劑的患者中，鑒別診斷自身免疫性疾病的活動(dòng)性與伴系統(tǒng)性細(xì)菌感染。鑒別診斷細(xì)菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎。器官移植患者接受免疫抑制劑治療，細(xì)菌感染的識(shí)別、細(xì)菌感染與移植排異的識(shí)別。13目前十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(一).PCT用于膿毒癥的診斷PCT的來(lái)源左側(cè)為正常組織，只有甲狀腺和肺組織有少量分泌右側(cè)為膿毒血癥組織，身體所有組織都開始分泌PCT14目前十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)發(fā)熱白細(xì)胞異常低血壓其他體征臨床疑似膿毒癥PCT檢測(cè)PCT<0.5ng/mL0.5≤PCT<2ng/mLPCT≥2ng/mL排除膿毒癥膿毒癥不能確診膿毒癥確診12-24小時(shí)后再次檢測(cè)PCT其他原因的全身感染反應(yīng)局部感染檢測(cè)是否有其他炎癥原因查找感染源是否存在器官灌注不足抗生素治療和對(duì)癥治療

膿毒癥診斷15目前十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)HarbarthS.AmJRespirCritCareMed2001PCT提高臨床診斷細(xì)菌感染和膿毒癥的正確率把PCT加入診斷標(biāo)準(zhǔn)后，診斷正確率從0.77提高到0.9416目前十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT:不受腎上腺皮質(zhì)激素治療的影響DeKruifMDetal.,IntensiveCareMed.2008Mar;34(3):518-522

健康男性志愿者口服脫氫皮質(zhì)醇3mg（圓形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），對(duì)照組服用安慰劑（實(shí)心圓形）2.5小時(shí)后給予靜脈注射脂多糖（4ng/KgIV)，觀察PCT水平的變化*p<0.05vs.Controlgroup.NS,nonsignificant17目前十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT體外穩(wěn)定性非常好放置4°C或25°C對(duì)PCT的檢測(cè)影響不大樣本反復(fù)凍溶穩(wěn)定同樣很高M(jìn)eisnerM.etal.,Eur.J.Clin.ChemClinBiochem199718目前十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT的血液動(dòng)力學(xué)BrunkhorstFMetal.,Intens.CareMed(1998)24:888-892

快速：

感染開始后3小時(shí)即可測(cè)得，6-12小時(shí)后達(dá)到峰值峰值最高可達(dá)1000ng/ml半衰期:接近24hrs19目前十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)生存死亡膿毒癥診斷的特異性指標(biāo)MullerB,etal.CritCareMed2000;28(4):977-983ICU患者血清PCT、IL-6和CRP診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克的敏感性和特異性1、診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克2、對(duì)臨床疑有細(xì)菌感染和膿毒血癥患者進(jìn)行鑒別診斷3、評(píng)價(jià)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和細(xì)菌感染的嚴(yán)重度20目前二十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(二).PCT用于膿毒癥治療的監(jiān)測(cè)

SeveresepsisSepticshock定義SIRS：全身炎癥反應(yīng)綜合征:有臨床體征：體溫、呼吸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)定義Sepsis：SIRS+確診感染Severesepsis

：Sepsis+器官的功能障礙（至少一個(gè)器官）Septicshock

：Severesepsis+低血壓（充分補(bǔ)液后）

n=283Severesepsis21目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)反映膿毒癥患者的預(yù)后22目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT:評(píng)估患者的預(yù)后472名ICU患者PCT≥1g/L在入院后90天內(nèi)的存活率明顯低于≤1g/L。PCT水平的明顯升高或持續(xù)升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一個(gè)標(biāo)志。高PCT水平者死亡率顯著高于PCT水平正?；蜉p度升高者。JensenJU,etal.CritcareMed2006;34:2596-260223目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)反映感染的嚴(yán)重程度0.050.5210PCT（ng/mL)臨床條件健康局部感染全身性感染（膿毒癥）嚴(yán)重感染膿毒癥膿毒癥休克24目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

膿毒癥病程的監(jiān)測(cè)膿毒癥檢測(cè)PCTPCT每日下降30-50%PCT維持在高水平或持續(xù)升高每24小時(shí)檢測(cè)PCT感染未控制發(fā)生新的感染抗膿毒癥治療12-24小時(shí)后再次檢測(cè)PCTPCT每日下降30-50%持續(xù)數(shù)日感染控制每24小時(shí)重復(fù)檢測(cè)PCT直至降至0.5ng/ml25目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)(三)PCT:全身感染（細(xì)菌）的有效標(biāo)志物細(xì)菌感染高度特異由于細(xì)菌感染，PCT的生成和釋放具高度特異性病毒感染時(shí)釋放的IFN-

抑制PCT生成，因此病毒感染時(shí)PCT水平正?；騼H輕微上升系統(tǒng)性真菌感染也能引起ＰＣＴ升高，但比較細(xì)菌，其峰值相對(duì)較低，即使很嚴(yán)重的真菌感染，峰值在５ng/ml以下。臨床如果抗生素治療后PCT下降不顯著，或者開始明顯下降，而臨床仍有感染癥狀，要考慮真菌感染。聯(lián)合真菌檢測(cè)判斷。26目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)判斷大手術(shù)后細(xì)菌感染由于細(xì)菌感染常發(fā)生于大手術(shù)后的1周，此時(shí)CRP水平因應(yīng)急明顯升高，故不能反映疾病的嚴(yán)重度和細(xì)菌的感染。PCT水平在評(píng)估大手術(shù)后的疾病嚴(yán)重度、進(jìn)展和預(yù)后優(yōu)于CRP，診斷感染和膿毒血癥的特異性優(yōu)于CRP。HensleerT,etal.Shock2003;20(5):420-42627目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)103例證實(shí)為A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同時(shí)合并肺炎鏈球菌（54%）和金黃色葡萄球菌（31%）的感染。入院時(shí)發(fā)現(xiàn)合并細(xì)菌感染者PCT水平明顯高于單純病毒感染者，為29.5(3.9-45.3)versus0.5(0.12-2)μg/L(P

<

0.01)。以0.8μg/L作為臨界值區(qū)分單純病毒感染、還是混合感染的敏感性為91%、特異性為68%。IntensiveCareMed.2011Mar3.單純病毒感染和混合感染的鑒別診斷28目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997PCT可以鑒別細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCT<0.5ng/ml表示病毒性腦膜炎29目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)區(qū)分G-和G+菌感染G-菌感染與G+菌感染相比，PCT升高更加明顯，以便有效指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)型用藥時(shí)抗菌藥物的選擇。40例病人，G-菌感染血清PCT水平為（18．5±5．8）ng／ml，顯著高于G+菌感染者（3．9±2．1）ng／ml，（P〈0．01）及非感染性患者（0．3±0．2）ng／ml，（P〈0．01）；血清PCT水平區(qū)分G-菌與G+菌感染的曲線下面積（AUC）為0．992（95％置信區(qū)間為：0．981，1．004）；以0．91ng／ml為革蘭陰性菌感染的陽(yáng)性閾值，則靈敏度為92．5％，特異性為95．0％。結(jié)論：血清PCT水平有可能作為區(qū)分重癥監(jiān)護(hù)病房患者革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌感染的指標(biāo)。《中華醫(yī)院感染學(xué)雜志》2009年第15期

陳國(guó)強(qiáng)，曹華英，姚正國(guó)，等30目前三十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

(四)PCT指導(dǎo)臨床抗生素的合理應(yīng)用抗生素治療有效更換抗生素有效治療失敗Christ-CrainMetal.Chest2004,126(4)

:708s31目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT應(yīng)用CAP與病毒性肺炎相比，血清PCT明顯升高；如果以0.245ng/ml作為閾值，敏感性和特異性分別為58％和91％。[1][1]PolzinA,PletzM,ErbesR,etal.Procalcitoninasadiagnostictoolinlowerrespiratorytractinfectionsandtuberculosis.EurRespirJ,2003,21(6):939-94332目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)臨床癥狀是否由細(xì)菌感染引起?病史:咳嗽，呼吸困難體溫:37.6°CCRP:119mg/L病史:咳嗽，多痰體溫:38.3°CCRP:250mg/L臨床病例報(bào)告MüllerB.,personalcommunication33目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)其他病因感染臨床病例報(bào)告病史:咳嗽，呼吸困難體溫:37.6°CCRP:119mg/LPCT：0.14ng/mL診斷：癌性淋巴管炎病史:

咳嗽，多痰體溫:

38.3°CCRP:

250mg/LPCT：4.2ng/mL診斷：肺炎（肺炎鏈球菌）MüllerB.,personalcommunication34目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物

PCT和IL-6推薦級(jí)別最高Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.35目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)降鈣素原的臨床意義用于膿毒癥的診斷和治療的監(jiān)測(cè)全身感染（細(xì)菌）的有效標(biāo)志物指導(dǎo)臨床抗生素的合理應(yīng)用36目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)四、臨床應(yīng)用中的幾個(gè)概念1、均數(shù)復(fù)歸現(xiàn)象概率論真值的意義。37目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)辨證唯物主義的“時(shí)空觀”認(rèn)為：

空間：三個(gè)維度：上下，左右，前后

時(shí)間：一個(gè)維度：過(guò)去，現(xiàn)在，將來(lái)1905年，愛因斯坦“狹義相對(duì)論”中四維時(shí)空，隨著物體運(yùn)動(dòng)的速度增快，時(shí)間流程將會(huì)變慢，空間尺度將會(huì)縮短。1915年，愛因斯坦

“廣義相對(duì)論”

一維時(shí)間可以像三維空間一樣發(fā)生彎曲。

1935年，愛因斯坦發(fā)現(xiàn)了“蟲洞”-也就是一條貫穿空間和時(shí)間的隧道。也就是說(shuō)，只要能夠建造一個(gè)穩(wěn)定的蟲洞，就可以跨越時(shí)間和空間。38目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)祖母悖論如果我們通過(guò)時(shí)空隧道回到了過(guò)去，遇見了我們的祖母，而我們又不幸的害死了祖母，那么既然祖母在年輕的時(shí)候就死了，未來(lái)的我又從哪里來(lái)？既然沒(méi)有了我，我又怎么會(huì)回到過(guò)去害死祖母？這樣便產(chǎn)生了一個(gè)悖論?；艚鸬摹捌叫锌臻g理論”由于時(shí)間與空間相關(guān)，因此祖母被害，世界因歷史的改變被一分為二，從而產(chǎn)生時(shí)空的分枝，那么在這個(gè)空間里的我就不存在了，但另一個(gè)空間的祖母仍然存在，也便還有我存在。39目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)血清標(biāo)志物改變上下：指標(biāo)的升降；左右：分布體積（血液濃縮、體重、性別）前后：釋放速度（局部血流情況）時(shí)間：空間隨時(shí)間而變血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒血淀粉酶正常的重癥急性胰腺炎血清標(biāo)志物正常的急性心肌梗死40目前四十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)疾病的構(gòu)成是一個(gè)由時(shí)間，測(cè)量指標(biāo)的多種元素組成的，具有多維特征的立體模型。

血清標(biāo)志物改變與時(shí)間因素:潛伏期,最佳診斷時(shí)間窗,恢復(fù)正常時(shí)間;用發(fā)展的眼光看問(wèn)題41目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)感染后機(jī)體生物標(biāo)志物釋放的時(shí)間窗42目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)3、特異度和敏感度高特異性檢查，高敏感性檢查二者呈反比關(guān)系

測(cè)定結(jié)果呈連續(xù)性數(shù)據(jù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)的劃分，將會(huì)影響試驗(yàn)的敏感度和特異度。參考范圍上限（第99百分位值）ROC曲線確立適當(dāng)?shù)呐R界值

基礎(chǔ)水平的重要性43目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)PCT在新生兒IL-6的水平可作為膿毒血癥的一個(gè)鑒別診斷指標(biāo)，PCT此時(shí)仍處于生理性的峰值。對(duì)于小細(xì)胞肺癌、甲狀腺C細(xì)胞癌、持續(xù)性或重癥心源性休克、持續(xù)性器官灌注異常的病人由于PCT會(huì)升高，要鑒別診斷細(xì)菌感染和膿毒血癥時(shí)可聯(lián)合檢測(cè)IL-6，提高準(zhǔn)確率，避免假陽(yáng)性。44目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)4、Bayes定理的應(yīng)用在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師還關(guān)心運(yùn)用某診斷試驗(yàn)如果是陽(yáng)性結(jié)果患某病的可能性是多少，陰性結(jié)果時(shí)無(wú)該病的可能性是多少，這就是預(yù)測(cè)值。

預(yù)測(cè)值的高低，并不完全取決于試驗(yàn)本身，在很大程度上取決于患病率。一般來(lái)說(shuō)，越是敏感的試驗(yàn)，陰性測(cè)值越高；反之，特異性越高的試驗(yàn)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越好。但患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響要比敏感度和特異度更為重要，應(yīng)用于患病率高的人群，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可顯著提高。45目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于二十一點(diǎn)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positivepredictivcvalue）由診斷試驗(yàn)檢測(cè)為陽(yáng)性的樣本中，真正患者所占的比例為陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。陽(yáng)