第二章基因組學(xué)

基因組：細(xì)胞或生物體全部的遺傳物質(zhì)基因組學(xué)：研究基因組的結(jié)構(gòu)與功能。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)：以全部基因組測(cè)序?yàn)槟繕?biāo)，研究基因、基因組結(jié)構(gòu)、基因作圖和基因定位。功能基因組學(xué)：以基因功能鑒定為目標(biāo)，研究不同序列結(jié)構(gòu)的功能、基因的相互作用，基因表達(dá)及調(diào)控。目前一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)一、人類(lèi)基因組的特點(diǎn)人類(lèi)基因組包含30億個(gè)堿基對(duì).人類(lèi)基因組含3-3.5萬(wàn)個(gè)基因.基因的編碼序列僅占全基因組序列的3%.存在多基因家族和超基因家族現(xiàn)象。存在假基因現(xiàn)象。50%DNA序列為重復(fù)序列。重復(fù)序列包括高度重復(fù)序列(重復(fù)106)和中度重復(fù)序列(重復(fù)10-105,占人類(lèi)總基因35%)。衛(wèi)星DNA和反向重復(fù)序列屬高度重復(fù)序列。7.重復(fù)序列具有多態(tài)性。目前二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)C值

基因組的大小通常以一個(gè)基因組中的DNA含量表示，稱(chēng)為生物體的C值；不同物種的C值差別很大；C值和進(jìn)化復(fù)雜性之間沒(méi)有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系，稱(chēng)C值悖理。目前三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)HGP于1990年正式啟動(dòng)，其主要目標(biāo)有：識(shí)別人類(lèi)DNA中所有基因；測(cè)定組成人類(lèi)DNA的30億堿基對(duì)的序列；將這些信息儲(chǔ)存到數(shù)據(jù)庫(kù)中；開(kāi)發(fā)出有關(guān)數(shù)據(jù)分析工具二、人類(lèi)基因組計(jì)劃

（HumanGenomeProject，HGP)目前四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)人類(lèi)基因組計(jì)劃最終目的是測(cè)定基因組的全部序列，弄清整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)產(chǎn)物，徹底了解人類(lèi)生命活動(dòng)本質(zhì)。目前五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)人類(lèi)染色體目前六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)為什么選擇人類(lèi)的基因組進(jìn)行研究？

人類(lèi)是在“進(jìn)化”歷程上最高級(jí)的生物認(rèn)識(shí)自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類(lèi)基因組計(jì)劃中，包括對(duì)五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲(chóng)、果蠅和小鼠，稱(chēng)之為人類(lèi)的五種“模式生物”。目前七頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)HGP的主要任務(wù)遺傳圖譜物理圖譜序列圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜目前八頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)HGP的誕生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美國(guó)能源部的委托，主持召開(kāi)了一個(gè)小型會(huì)議，討論DNA重組技術(shù)的發(fā)展及測(cè)定人類(lèi)整個(gè)基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國(guó)加州舉行了一次會(huì)議，美國(guó)能源部提出了“人類(lèi)基因組計(jì)劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計(jì)劃的可行性。隨后美國(guó)能源部宣布實(shí)施這一草案。1987年初，美國(guó)能源部與國(guó)家醫(yī)學(xué)研究院（NIH）為“人類(lèi)基因組計(jì)劃”下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元，1987年總額近1.66億美元。同時(shí)，美國(guó)開(kāi)始籌建人類(lèi)基因組計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室。1989年美國(guó)成立“國(guó)家人類(lèi)基因組研究中心”。諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)美國(guó)的“人類(lèi)基因組計(jì)劃”于10月1日正式啟動(dòng)。美國(guó)的人類(lèi)基因組計(jì)劃總體規(guī)劃是：擬在15年內(nèi)至少投入30億美元，進(jìn)行對(duì)人類(lèi)全基因組的分析。目前九頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)美國(guó)：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻(xiàn)率為54％。英國(guó)：SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為7％。法國(guó)：GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為2.8％。德國(guó)：IMB等3家研究中心，貢獻(xiàn)率為2.2％。中國(guó)：北京華大研究中心、國(guó)家南北方基因研究中心等三家，貢獻(xiàn)率為1％。6國(guó)科學(xué)家組成的國(guó)家人類(lèi)基因組中心主要研究比例目前十頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)二OOO年六月二十六日克林頓宣布人類(lèi)基因草圖繪制完成目前十一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)基因數(shù)量少得驚人,只3.5萬(wàn)個(gè).人類(lèi)基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”.三分之一為“垃圾”DNA.男性基因突變比例更高.HGP對(duì)人類(lèi)基因組研究結(jié)論:目前十二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)“人類(lèi)基因組計(jì)劃”大規(guī)模測(cè)定ＤＮＡ序列工作的完成，宣告“后基因組時(shí)代”的開(kāi)始，功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究成為新的生命科學(xué)前沿，HGP的劃時(shí)代意義目前十三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)三、單核苷酸多態(tài)性（SNP）及Hapmap目前十四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeThepositionoftheSNPisindicatedbythebox.Individual1isheterozygous,whileindividuals2and3arehomozygous.Individual1Individual2Individual3SNPSinglenucleotidepolymorphism(SNP)在基因組中，不同個(gè)體的DNA序列上的單個(gè)堿基的差異被稱(chēng)作單核苷酸多態(tài)性目前十五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)1.SNP概念：是指基因組序列中的單核苷酸（A,T,C或G）改變時(shí)發(fā)生的DNA序列多態(tài)性。人類(lèi)基因組平均每100-1000堿基就有一個(gè)SNP。個(gè)體之間單核苷酸的差異在群體中的頻率>1%。人類(lèi)基因組中總共約1000萬(wàn)個(gè)，構(gòu)成了人類(lèi)遺傳多樣性的90%。目前十六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)SNPs的分類(lèi)從等位基因個(gè)數(shù)上分二態(tài)SNP多態(tài)SNP從基因功能角度分編碼區(qū)SNP（cSNP）同義(synonymous)SNP非同義(non-synonymous)SNP非編碼區(qū)SNP目前十七頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)SNP的頻率參數(shù)MAFMinorAlleleFrequency少數(shù)等位基因頻率常見(jiàn)位點(diǎn)MAF>0.1Heterozygosity雜合度Heterozygosity=2MAF(1-MAF)目前十八頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)SNP的來(lái)源SNPs來(lái)源于家系歷史上的點(diǎn)突變的積累。 AAAA AATA CAAAAATA AATA CAAA CAAAAGTA AATA CAAG

CAAA目前十九頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)2.SNP的功能目前二十頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)SNP的遺傳很穩(wěn)定--每一代之間不會(huì)有太大變化。3.SNP的特點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)4.SNP研究方法考慮因素：準(zhǔn)確度；通量時(shí)間花費(fèi)。。。。RFLP測(cè)序Taqman芯片。。。目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)5.SNP數(shù)據(jù)庫(kù)目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)25of25SNPsinEnsemblGeneSNPViewSNPallelesTranscriptInterProdomains目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)6.HapMapHapMap是HaplotypeMap的簡(jiǎn)稱(chēng)，Haplo意為單一，在基因組中專(zhuān)指來(lái)自父母的一對(duì)染色體中的一條。Haplotype就是單條染色體中的一段，譯作單體型(有人譯作單倍型)，是描述遺傳差異的一種主要方式。目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)HapMap計(jì)劃建立了人類(lèi)全基因組遺傳多態(tài)圖譜；依據(jù)這張圖譜我們可以進(jìn)一步研究基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及SNP位點(diǎn)在人群間的分布情況，為群體遺傳學(xué)的研究提供數(shù)據(jù)，為遺傳性疾病致病基因在基因組上的定位提供高密度的SNP位點(diǎn)。目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)HapMap的構(gòu)建分為三個(gè)步驟：（a）在多個(gè)個(gè)體的DNA樣品中鑒定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）；（b）將群體中頻率大于1%的那些共同遺傳的相鄰SNPs組合成單體型；（c）在單體型中找出用于識(shí)別這些單體型的標(biāo)簽SNPs。通過(guò)對(duì)圖中的三個(gè)標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型，可以確定每個(gè)個(gè)體擁有哪一個(gè)單體型。目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)國(guó)際單體型圖譜項(xiàng)目已經(jīng)從來(lái)自數(shù)個(gè)不同人群測(cè)出超過(guò)百萬(wàn)個(gè)單核苷酸多態(tài)性。這次將初步工作的公布象征著單體型圖譜工作的一個(gè)重大里程碑。項(xiàng)目旨在建立一個(gè)幫助研究者發(fā)現(xiàn)人類(lèi)疾病及其對(duì)藥物反應(yīng)相關(guān)基因的公眾資源。目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十一頁(yè)\編于七點(diǎn)大多數(shù)染色