新活素在急慢性心衰的應用

新活素在急慢性心衰的應用目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.新活素--作用機制3.新活素--臨床應用4.新活素--藥效經(jīng)濟學5.用藥小結目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心力衰竭美國

65歲以上人群最常見住院原因每年50萬新發(fā)病人數(shù)10,000,000住院人次120億美元治療費用3概念：在各種致病因素作用下，心臟收縮和／或舒張功能障礙，心輸出量絕對地或相對地不能滿足機體組織代謝需要的病理過程。Rosamod.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2007update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2007目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心力衰竭-國內(nèi)流行病學資料來源：中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率,中華心血管病雜志,2003年,31(1):3-6.

我國成年人心衰的總體患病率為0.9%

目前35歲至74歲成年人中約有400萬心衰患者4目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心肌重塑學說--------

VentricularRemodeling20世紀90年代中期以后已認識到導致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機制是心肌重塑神經(jīng)激素學說心衰發(fā)病機制現(xiàn)代觀點目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心功能不全與BNP心功能不全代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導表達，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應激反應，保護心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽去甲腎上腺素心功能代償期6目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機體過度應激反應相比，仍然存在嚴重的絕對或相對不足，難以代償急劇惡化的血流動力學狀態(tài)隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭-BNP相對/絕對不足7目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心力衰竭：治療目的短期目標

改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動力學狀態(tài)主要目的

降低再住院率和死亡率

目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉肽是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，臨床研究結果已表明它們能夠明顯提高患者的臨床改善機會。2007年中國慢性心力衰竭治療指南陳魯原.急性心力衰竭治療的現(xiàn)狀和進展.中國處方藥.2006.7:16-19.目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.新活素--作用機制3.新活素--臨床應用4.新活素--藥效經(jīng)濟學5.用藥小結目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點新活素

(重組人腦利鈉肽rhBNP)DNA基因重組技術、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，并且具有相同的作用機制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP-作用機制GC=鳥苷酸環(huán)化酶;cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RC＝C型利鈉肽受體cGMPBNP中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細胞保護PKG-1資料來源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP-藥理作用迅速糾正血流動力學紊亂利鈉排尿?qū)+及SCr無影響天然抗心臟重塑抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點一、迅速糾正血流動力學紊亂新活素迅速的糾正血流動力學紊亂。均衡地擴張動脈和靜脈，降低心臟前、后負荷。目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點一、迅速改善心衰患者血流動力學指標隨機雙盲對照試驗研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對照組腦利鈉肽–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????患者隨機分組，連續(xù)靜脈滴注4小時RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.（美國心衰雜志）目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.（美國加利福尼亞大學SanFrancisco醫(yī)療中心）體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0選擇性血管擴張rhBNP可顯著降低肺循環(huán)阻力、冠狀動脈循環(huán)阻力，但對體循環(huán)阻力的影響相對較少。自身對照臨床研究2002年，美國加利福尼亞州大學SanFrancisco醫(yī)療中心進行的一項自身對照研究，觀察在給予腦利鈉肽(沖擊劑量2.0μg/kg,靜脈滴注0.01μg/kg/min)30分鐘后，受試者體循環(huán)、冠脈和肺循環(huán)阻力降低的百分比。目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP明顯擴張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘多普勒測定冠脈血管內(nèi)血流圖AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701循環(huán)學雜志03年發(fā)表的一項對急性心肌梗死患者手術后使用BNP后對冠脈和心臟作用影響的研究。目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點對冠脈直徑和血流量的作用4.03.02.01.00603045150冠脈直徑(mm)+15%(P=0.007)2.6±0.83.0±0.83.0±0.9基線值給藥15min給藥30min基線值給藥15min給藥30min冠脈血流量(mL/min)37±2550±3249±35+35%(P=0.0073)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點對冠脈循環(huán)阻力和心肌耗氧量作用冠脈循環(huán)阻力(mmHg﹒min/mL)心肌耗氧量(ml/g/min)-23%(P=0.019)4.4±5.03.4±4.73.3±3.713.0±1.712.0±1.5-8.0%(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基線值給藥15min給藥30min基線值給藥30minAndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點《中國心力衰竭指南2014》新活素推薦新活素rh-BNP（Ⅱa類，B級）：主要藥理作用是擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，從而降低前、后負荷，故將其歸類為血管擴張劑。實際上該藥并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進鈉排泄和利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點

二、利鈉排尿，對K+及SCr無影響資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽P>0.05P>0.05目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP明顯擴張腎動脈直徑(RAD)靜脈滴注–RAD7.04mm負荷劑量–RAD6.38mm基線–RAD(5.83mm)目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP顯著增強速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：基線組Low組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(2pmol/kg/min)，IV45min時High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(10pmol/kg/min)，IV45min時Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)腎小球濾過率尿量尿鈉排泄腦利鈉肽能增加腎小球濾過率，顯著增強常用利尿劑的利尿作用資料來源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點1.rh-BNP對入球小動脈的擴張作用大于對出球小動脈的作用，使得毛細血管內(nèi)壓增高，增大腎小球有效濾過面積。2.rh-BNP與腎小球系膜上的特異性A受體結合，舒張系膜細胞，增大腎小球有效濾過面積。3.rh-BNP能夠多環(huán)節(jié)抑制縮血管神經(jīng)激素，抑制醛固酮對水鈉的重吸收作用，抑制加壓素的抗利尿作用，降低血液中腎素和醛固酮的濃度。4.rh-BNP抑制腎臟集合管和近曲小管對水鈉的重吸收作用。作為利尿藥物：IIB，B級（除常規(guī)利尿藥物外獲最高等級推薦藥物）

當出現(xiàn)利尿劑抵抗時，可應用增加腎血流的藥物新活素，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注。目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活資料來源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38.（美國充血性心力衰竭雜志）rhBNP可顯著抑制對腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過度分泌目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來源：2000年美國自然科學進展的動物研究報道1997年美國自然科學雜志敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點新活素-藥代動力學起效時間2-15min最大藥效時間30min生理半衰期t1/2

22min獨特的代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應用4.新活素--藥效經(jīng)濟學5.用藥小結目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點28腦利鈉肽的指南收載美國2004年2月美國臨床治療指導協(xié)會(ICSI)急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY)心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯(lián)邦健康服務基金會(UHS)急性心衰一線治療藥2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年美國ACC/AHA收入成人心力衰竭診斷與治療指南2013年美國ACC/AHA收入成人心力衰竭診斷與治療指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南2008年歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南2012年歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南

中國：2010年首部《急性心力衰竭診斷與治療指南》

2014年中國心力衰竭診斷和治療指南推薦目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的

2160例IV期臨床試驗胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床參與單位胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗方案

用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎上，隨機分配到各試驗組的患者先分別給予負荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。

胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗結果2160例療效評價患者呼吸困難均顯著改善（P<0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P<0.05）用藥24h后，尿量較基線增加76.59%

（P<0.01）給藥后、給藥后30天，患者LVEF顯著增加12.08%用藥5~7天，NT-proBNP較基線顯著下降40.29%

（P<0.01）胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗結果2160例療效評價本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗結果2160例療效評價本研究30天內(nèi)總體再住院率為5.6%，低于2004年美國Adhere報道的心衰患者30天內(nèi)再住院率20%；30天總體病死率為9.4%，低于2007年中國慢性心衰指南報道的院內(nèi)病死率12.3%；各組間患者再住院率、病死率無顯著性差異。胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗結果2160例安全性評價低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結束時，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點IV期臨床試驗結論新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動力學；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預后；低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說明書中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報道，值得進一步深入探討。目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點VMAC試驗腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當，但腦鈉肽起效速度更快

JAMAVol.287,pp.1531-1540,2002（美國醫(yī)學會雜志）FUSION試驗與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，死亡、再住院病例數(shù)更少（P<0.05）

AmericanHeartJournalVol.9,pp.209–216,2004（美國心臟雜志）PRECEDENT試驗腦鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對于有心動過速、嚴重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現(xiàn)室性異位心律的患者

AmericanHeartJournalVol.144,No.6pp.1102-1107,2002.（美國心臟雜志）

新活素治療急性心力衰竭國外臨床研究目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點BELIEVE試驗

腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計學顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。

HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION試驗急診早期應用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)。急診應用腦利鈉肽不會增加不良事件的發(fā)生率，并且不會顯著增加患者的醫(yī)療花費。

TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005

（急診醫(yī)學雜志）新活素治療急性心力衰竭國外臨床研究目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應用4.新活素--藥效經(jīng)濟學5.用藥小結目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國家衛(wèi)生資源的作用N=216,美國國立醫(yī)院ThomasL,etal.

INHECRUC試驗目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP可減少合并治療藥物的使用，縮短用藥時間INHECRUC-藥物經(jīng)濟學分析目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點rhBNP縮短患者心臟監(jiān)護時間，降低不良事件發(fā)生率INHECRUC-藥物經(jīng)濟學分析目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點心衰患者，使用腦利鈉肽治療明顯縮短心臟監(jiān)護時間(P=0.03)出院后90天內(nèi)再住院率和死亡率有下降趨勢（P=0.07）降低致死性不良反應發(fā)生率(P<0.05)降低心衰患者對衛(wèi)生資源的消耗和利用INHECRUC-藥物經(jīng)濟學分析目前四十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應用4.新活素--藥效經(jīng)濟學5.用藥小結目前四十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十三點1.WHAT-新活素是什么？新活素凍干重組人腦利鈉肽，國內(nèi)唯一人腦利鈉肽制劑與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸