藥物基因組學(xué)與臨床用藥詳解演示文稿

藥物基因組學(xué)與臨床用藥詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)（優(yōu)選）藥物基因組學(xué)與臨床用藥目前二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxicrespondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwith

conventionaldrugordose目前三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長的緣故。

這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致對伯氨喹敏感的紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。

現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔χT如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應(yīng)。“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見?許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?對肌松藥琥珀膽堿的異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?2023/5/84目前四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)醫(yī)生開寫處方時(shí),必須考慮不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對于安全范圍較窄的藥物尤其重要目前五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)

又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對藥效學(xué)和藥動學(xué)影響的學(xué)科，是近年來藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。目前六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)遺傳藥理學(xué)的建立20世紀(jì)50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學(xué)作為一門藥理學(xué)分支提出來Motulsky在1957年認(rèn)為對藥物的異常反應(yīng)有時(shí)是由于遺傳決定的酶缺損而引起的Vogel于1959年首先使用“遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetcis）”這一名詞目前七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)遺傳藥理學(xué)的里程碑工作1956，Carson等發(fā)現(xiàn)對伯氨喹敏感者G6PD缺乏1957，Kalow證實(shí)對琥珀膽堿反應(yīng)異常是膽堿酯酶的親和力異常所致1960，Evans等發(fā)現(xiàn)了異煙肼代謝率的遺傳差異2000，人類基因組項(xiàng)目完成目前八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)人類基因組計(jì)劃——促進(jìn)了遺傳藥理學(xué)的發(fā)展1990年10月美國正式啟動人類基因組計(jì)劃

(HumanGenomeProject，HGP)

大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產(chǎn)物的多重性

CYP450超家族由13個(gè)家族和許多亞家族組成人類基因組計(jì)劃將最終提供所有P450系列、解釋基因的復(fù)雜性目前九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)HGPdatareportedby

CeleraandPublicConsortium“TheSequenceoftheHumanGenome”“InitialSequencingandAnalysisoftheHumanGenome”48pages62pages2/16,20012/15,2001目前十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)DNA

遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。染色體(chromosome)

真核生物的細(xì)胞核中由DNA、蛋白質(zhì)和少量RNA所組成的核蛋白線狀物，能被堿性染料染色，故名染色體。它是遺傳物質(zhì)的載體。在細(xì)胞分裂過程中經(jīng)染色在顯微鏡下可看到它有一定的形態(tài)結(jié)構(gòu)和變化規(guī)律。原核生物和病毒的染色體則只由DNA或RNA所組成。目前十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)基因（gene）儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因。等位基因(allele)

一個(gè)基因在同源染色體的相同座位上的一種形式。表型(phenotype)

藥物療效的個(gè)體差異為表型。在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血?；蛐?genotype)

與藥物作用有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)為基因型。描述明顯的遺傳特征。目前十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)表型分型

通過檢測個(gè)體的代謝能力來間接分析基因變異。選擇某些藥物代謝酶的特定底物作為探針?biāo)幬铮o受試者口服之后收集一定時(shí)間的血樣或尿液，采用HPLC等手段分離測定血（尿）中原型藥物和代謝物，計(jì)算原型藥物/代謝物摩爾濃度比值(MR)，依據(jù)一定的分界點(diǎn)（antimode）將受試者區(qū)分為慢代謝(PM)、中代謝(IM)、快代謝(EM)和極快代謝者(UM)。目前十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)表型分型可直觀地反映出受試者對某些藥物在體內(nèi)代謝的快慢程度。

右美沙芬－CYP2D6酶的表型測定美芬妥英－美芬妥因羥化酶（CYP2C19)的表型咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型測定特異性探針有限；臥床病人服藥留尿有困難；某些藥酶抑制劑如氟西汀、特比萘芬會導(dǎo)致分型結(jié)果不正確目前十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)單基因遺傳變異(monogenicvariance）是指一個(gè)等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀或疾病按照孟德爾提出的“分離律”和“自由組合律”而傳遞，家族遺傳性強(qiáng)。

單基因遺傳在人群中的分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。

目前十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)單基因遺傳方式

常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳性連鎖(X連鎖)顯性遺傳性連鎖(X連鎖)隱性遺傳目前十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)常染色體顯性遺傳

變異基因?qū)儆陲@性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出疾病?；疾∏闆r常有較大可變性。有些致病基因子代可以顯現(xiàn)，但也有隔代后重現(xiàn)者。乙醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、惡性高熱癥等屬于常染色體顯性遺傳。目前十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)常染色體隱性遺傳

變異基因?qū)匐[性基因，純合子才表現(xiàn)疾病，雜合子不表現(xiàn)。遺傳與性別無關(guān)。乙?；鄳B(tài)性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多態(tài)性、CYP2D6多態(tài)性、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷等屬于隱性遺傳。

目前十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)性連鎖(X連鎖)顯性遺傳

致病基因?qū)儆谛匀旧w上的顯性基因,女性獲得顯性基因機(jī)率高于男性一倍。

目前十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)性連鎖(X連鎖)隱性遺傳

性連鎖遺傳主要系指X染色體所攜帶的基因遺傳。致病基因系指位于X染色體上的隱性基因。男性發(fā)病率高于女性。

G6PD缺陷、吡哆醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥屬于這類遺傳。目前二十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)雜合子（heterozygote）指在一對同源染色體的特定位點(diǎn)上具有兩個(gè)不同等位基因的個(gè)體。純合子（homozygote）指在一對同源染色體的特定位點(diǎn)上具有兩個(gè)相同等位基因的個(gè)體。中間性遺傳（intermediateinheritance）

在雜合子狀態(tài)下，部分表現(xiàn)出來的基因，稱為不完全性基因。共顯性（codominance）指在雜合子中，兩個(gè)等位基因都能得到表現(xiàn)。目前二十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)多基因遺傳

多基因遺傳是由許多因子（遺傳的和環(huán)境的）決定的遺傳。遺傳的因子是多基因，這意味著由不同基因位置上的許多基因所決定的，每個(gè)基因有一份小的附加效應(yīng)。目前二十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)第三節(jié)、藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容（一）細(xì)胞色素P450酶系（二）乙醛脫氫酶（三）丁酰膽堿酯酶（四）N-乙?；D(zhuǎn)移酶（五）甲基轉(zhuǎn)移酶（六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（七）單胺氧化酶目前二十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)DrugMetabolizingEnzymes目前二十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)2023/5/825細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP450目前二十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)細(xì)胞色素P-450(CYPs)細(xì)胞色素P450酶系是一組由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族

(superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶其催化的總反應(yīng)是:目前其成員已發(fā)現(xiàn)600多種，分為132個(gè)家族，其成員氨基酸序列同源性>40%的屬于同一家族，>60%的屬于同一亞家族命名CYP2D6（mouseCyp）

CYPsNADPH+H++O2+R-H

NADP++H2O+R-OH2:家族D:亞家族6:單酶目前二十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)GCCCACCTCGCCCGCCTCPatientAPatientBWildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450SamedosebutdifferentplasmaconcentrationsPGtandDrugMetabolism目前二十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)細(xì)胞色素P450底物抑制劑誘導(dǎo)劑CYP1A2咖啡因，茶堿，對乙酰氨基酚呋拉茶堿，喹諾酮類，氟伏沙明吸煙，奧美拉唑CYP2A6香豆素/巴比妥類，地塞米松CYP2C9甲苯磺丁脲，苯妥英，華法林磺胺苯吡唑利福平，抗驚厥藥CYP2C19（S）-美芬妥英，奧美拉唑，地西泮苯環(huán)丙胺利福平CYP2D6異喹胍，右美沙芬，美托洛爾奎尼丁，特比萘芬/CYP2E1氯唑沙宗，乙醇，硝基苯酚4－甲基吡唑乙醇，利福平CYP3A4咖啡堿，環(huán)孢素，二氫吡啶類，利多卡因，咪達(dá)唑侖醋竹桃霉素，孕二烯酮，五羥黃酮地塞米松，利福平，苯妥英，苯巴比妥7種與藥物代謝有關(guān)的重要細(xì)胞色素P450酶目前二十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)29CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2023/5/8目前二十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)30編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上，全長7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。2023/5/8目前三十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)31CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動功能障礙有關(guān)。2023/5/8目前三十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)32經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）2023/5/8目前三十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)33

編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體。CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％~4.5％。

2023/5/8目前三十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)34細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。CYP2C19基因定位在10號染色體(10q24．1-10q24.3)，至少存在14種突變基因。2023/5/8目前三十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)35人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3。

CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。2023/5/8目前三十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)36細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%~2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。2023/5/8目前三十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)ManyCYP450EnzymesArePolymorphic:ExampleCYP2D6Family:CYP2

Subfamily:CYP2D6

Gene:CYP2D6*3Responsibleformetabolismof40%ofallRxdrugsOver300millionRx’sfordrugswithpolymorphismperyear目前三十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)“Classic”Pharmacogenetics(CYP2D6)Meyer(2004)NatRevGenetics5:669-76目前三十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)39迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM發(fā)生率為5%~10%而中國人僅為1%左右；相反中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國人中間高達(dá)58%。2023/5/8目前三十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)40

編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。2023/5/8目前四十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)PharmacogeneticsThestudyofgeneticvariationthatdeterminesanindividual’sresponsetodrugsPharmacogenetictestingcanbebeneficialinoncologybecauseitcanhelpdetermineHowapatientwillrespondtochemotherapyExample:cytochromeP4502D6(CYP2D6)genotypeandabilitytometabolizeTamoxifen（他莫昔芬） ThelikelihoodthatapatientwillexperienceseveresideeffectsExample:TheraGuide5-FU目前四十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)5-fluorouracil/capecitabineMechanismofAction

Themajorityof5-FUisrenderedinactivebythe

DPDenzyme.Theremaining5-FUissufficientforcancertherapy

andbindsTSenzyme.目前四十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)DPDDeficiency

MechanismofActionVariationsinDPYDcanleadtoDPDinsufficiency.Thisresultsinaninabilitytoinactivate5-FUleadingto

increasedlevelsofactivedruginthesystemthatcan

resultintoxicity.目前四十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)TSDeficiency

MechanismofActionVariationsinTYMScanleadtoTSdeficiency.ThisresultsinloweramountsoftheTSenzymebeing

availabletobindwiththeactive5-FU.Thisresultsinincreasedlevelsofactivedruginthe

systemthatcanresultintoxicity.目前四十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)45CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2023/5/8目前四十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)46二、乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平。2023/5/8目前四十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動力了學(xué)特征，ADH分為三類，Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHs。Ⅰ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對乙醇代謝有更大的作用。2023/5/847目前四十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)48乙醛脫氫酶(ALDH)乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶。2023/5/8目前四十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)49ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。2023/5/8目前四十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)50包括中國人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動過速。2023/5/8主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？目前五十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)依據(jù)：目前五十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)52四、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性

藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑。經(jīng)由NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。2023/5/8目前五十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)53藥物的乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。慢乙?；x者：東方人群10~30%，西方人群40~70%，愛斯基摩人無。2023/5/8目前五十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)54乙?；x多態(tài)性對藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效。2023/5/8目前五十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)55人體內(nèi)有兩種N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）：

NAT1和NAT2。藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)。近年來NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯?shí)驗(yàn)：異煙肼實(shí)驗(yàn)、咖啡因?qū)嶒?yàn)。2023/5/8目前五十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)56NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分?？煨鸵阴；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等。2023/5/8目前五十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)57

快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?0％~50％，中國人為70％~80％，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上。通過查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于對經(jīng)乙酰化代謝的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。2023/5/8目前五十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)58在使用常規(guī)劑量時(shí)，經(jīng)乙酰化代謝的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙酰化者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結(jié)核時(shí)，2023/5/8目前五十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)59慢乙酰化者易發(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢鹣到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起?？煲阴；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲—酒精性潮紅，而在慢乙?；悄虿∪酥卸酂o此反應(yīng)。2023/5/8目前五十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)60乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。慢乙?；叩母闻K和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙?；咧邪l(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時(shí)，比慢乙?；咝栎^大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見。2023/5/8目前六十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)612．NATlNATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。2023/5/8目前六十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)62催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）五、甲基轉(zhuǎn)移酶2023/5/8目前六十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)63兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細(xì)胞在內(nèi)的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物的O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低的個(gè)體各占25%，中等酶活性的個(gè)體占50%。人類COMT基因位于第22號染色體q11.1~q11.2區(qū)帶上，含有6個(gè)外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。2023/5/8S-Adenosyl-homocysteineCOMTInactivemetaboliteSAMActivecatecholamine目前六十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)64硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP會出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15倍的6-MP可成功治療這些患者。2023/5/8目前六十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)PrevalenceofTPMTGenotypesThreemajorSNPs(singlegene)definemutantalleles(v)

Common:TPMT*3A(85%),TPMT*3C(<5%),TPMT*2(<5%),

Rare:TPMT*3B(1:120,000)Remainingallele:TPMT*3D,butalsocontainsTPMT*3ASNPTwoMutantAllelesv/vHomozygotes100NoneorLowTPMTActivityOneMutantAllelewt/vHeterozygotes3,300IntermediateTPMTActivityNoKnownMutationwt/wtWildType26,600HighTPMTActivityNewlyDiagnosedALLPatientsPeryear30,000目前六十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)66葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺陷引起紅細(xì)胞崩解的原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。2023/5/8目前六十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)67G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定性下降。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時(shí)，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血。G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。2023/5/8目前六十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性先天性缺乏內(nèi)因子，能導(dǎo)致小腸對VitB12的吸收遺傳性果糖不耐受是一種常染色體隱性遺傳乳糖不耐受是低乳糖酶表達(dá)水平受限P-糖蛋白過量表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性有關(guān)目前六十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)AbsrptionofVitB12目前六十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)血漿蛋白的表達(dá)出現(xiàn)異常會影響游離血藥濃度和藥物的分布。白蛋白的24種主要變異型

1酸性糖蛋白的3種變異型甲狀腺素運(yùn)載蛋白的變異型運(yùn)鐵蛋白變異型銅藍(lán)蛋白的變異型目前七十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)IntestinalIronAbsorptionDcytbFe+3Fe+2H+Fe+2H+DMT1FPN1Fe+2Fe+3HephTf?Fe+2LumenCirculation吸收轉(zhuǎn)運(yùn)目前七十一頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)三、藥物作用受體的遺傳多態(tài)性目前七十二頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)ReceptorSignalingPathways目前七十三頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)74藥物受體的遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（>1%）的個(gè)體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有功能意義，就極可能對藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。2023/5/8目前七十四頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)1、2-AdrenergicReceptorPolymorphismsReihsausetal.AmJRespirCellMolBiol.1993;8:334-339.目前七十五頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)3types:m,d,kAbout65%homologybetweentypesGprotein-coupledreceptorsOpioidsactshere.ManysyntheticopioidsavailableOpioidReceptors目前七十六頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)3-DImagesofOpioidReceptorsDeltaReceptorKappaReceptor MuReceptor目前七十七頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)78二、常見藥物受體反應(yīng)的遺傳變異2023/5/8目前七十八頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)（一）香豆素耐受indirect-Warfarin(antidotumVitK),Pelentan目前七十九頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)VitaminK-dependentclottingfactors(FII,FVII,FIX,FX,ProteinC/S/Z)EpoxideReductase-Carboxylase(GGCX)WarfarininhibitsthevitaminKcycleWarfarinInactivationCYP2C9Pharmacokinetic目前八十頁\總數(shù)八十八頁\編于二十三點(diǎn)81香豆素類抗凝作用耐受癥為遺傳方式為常染色體顯性遺傳。香豆素類抗凝藥華法林、雙香豆素、新抗凝等為維生素K拮抗藥。香豆素類抗凝作用耐受癥的藥理學(xué)機(jī)制：①香豆素類抗凝藥的吸收減少、代謝或排泄增加，或分布容積改變；②維生素K