藥品GMP檢查中方法和技巧探討

藥品GMP檢驗(yàn)中方法和技巧探討南京市食品藥品監(jiān)督管理局陳偉藥品GMP檢查中方法和技巧探討1/70-122內(nèi)容介紹藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)是整個(gè)藥品GMP認(rèn)證過(guò)程主要步驟。在有限人員、有限時(shí)間、有限伎倆前提下，怎樣高質(zhì)量完成現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)任務(wù)，客觀公正評(píng)價(jià)企業(yè)質(zhì)量管理體系，全方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)企業(yè)實(shí)施GMP情況，必須考究檢驗(yàn)方法和技巧，提升現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)效率和檢驗(yàn)質(zhì)量。下面結(jié)合本人實(shí)踐和近幾年陪同國(guó)內(nèi)外檢驗(yàn)員對(duì)企業(yè)檢驗(yàn)觀察經(jīng)驗(yàn)，和大家一起探討現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)方法和技巧。藥品GMP檢查中方法和技巧探討2/70-123都什么年代了，有魚(yú)吃還捉老鼠！藥品GMP檢查中方法和技巧探討3/70-124一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)關(guān)注企業(yè)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原理，合理分配檢驗(yàn)時(shí)間和重點(diǎn)，預(yù)測(cè)企業(yè)未來(lái)是否能按GMP要求執(zhí)行。二、非常規(guī)GMP檢驗(yàn)強(qiáng)調(diào)取證和證據(jù)藥品GMP檢查中方法和技巧探討4/70-125一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)1、檢驗(yàn)軟件和硬件宜交替進(jìn)行。案例：愛(ài)爾蘭藥品委員會(huì)（IrishMedicinesBoard）對(duì)南京寶利化制藥有限企業(yè)進(jìn)行GMP檢驗(yàn)實(shí)際時(shí)間分配。藥品GMP檢查中方法和技巧探討5/70-126一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)檢驗(yàn)第一天。于8點(diǎn)50抵達(dá)企業(yè)，9點(diǎn)整召開(kāi)首次會(huì)議。然后看倉(cāng)庫(kù)，大約5分鐘。制水，5分鐘?？照{(diào)，5分鐘。固體制劑車(chē)間，普通區(qū)，10分鐘。凈化區(qū)，40分鐘。約11點(diǎn)半回到會(huì)議室。看材料，一個(gè)看偏差處理和投訴，一個(gè)看驗(yàn)證。12點(diǎn)10分在企業(yè)食堂吃工作餐，12點(diǎn)半回到會(huì)議室繼續(xù)工作。下午4點(diǎn)50分，結(jié)束今天檢驗(yàn)。藥品GMP檢查中方法和技巧探討6/70-127一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)檢驗(yàn)第二天。早上9點(diǎn)，檢驗(yàn)員抵達(dá)工廠，首先將昨天發(fā)覺(jué)一些缺點(diǎn)項(xiàng)目向企業(yè)進(jìn)行了反饋。繼續(xù)看文件。11點(diǎn)20分，檢驗(yàn)倉(cāng)庫(kù)。12點(diǎn)20分，離開(kāi)倉(cāng)庫(kù)，在企業(yè)食堂用午餐。13點(diǎn)10分，檢驗(yàn)制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車(chē)間。16點(diǎn)，回到會(huì)議室，車(chē)間沒(méi)有檢驗(yàn)完，太疲勞了。16點(diǎn)10分，向企業(yè)反饋今天情況，藥品GMP檢查中方法和技巧探討7/70-128一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)檢驗(yàn)第三天。老外于9點(diǎn)05分抵達(dá)企業(yè)，

9點(diǎn)15分，進(jìn)入車(chē)間繼續(xù)檢驗(yàn)壓片、膠囊充填、包衣、潔具清洗、存放。12點(diǎn)10分，午餐。13點(diǎn)，分頭檢驗(yàn)化驗(yàn)室和車(chē)間。16點(diǎn)，結(jié)束化驗(yàn)室和車(chē)間檢驗(yàn)，回到會(huì)議室。藥品GMP檢查中方法和技巧探討8/70-129一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)檢驗(yàn)第四天。9點(diǎn)抵達(dá)企業(yè)。先向企業(yè)反饋，繼續(xù)檢驗(yàn)驗(yàn)證、培訓(xùn)、OOS處理、文件變更控制與統(tǒng)計(jì)。16點(diǎn)，開(kāi)始討論，企業(yè)回避。16點(diǎn)30分，向企業(yè)反饋檢驗(yàn)主要情況。藥品GMP檢查中方法和技巧探討9/70-1210一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)2、對(duì)不太熟悉企業(yè)和產(chǎn)品類(lèi)型，可事先制訂checklist.和計(jì)劃。案例1：TGA審核日程.doc案例2：WHO對(duì)華北制藥檢驗(yàn)aidememorie案例3：AFSSAPSschedule藥品GMP檢查中方法和技巧探討10/70-1211一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)3、對(duì)廠區(qū)硬件檢驗(yàn)，宜事先查看布局圖或流程圖A、對(duì)廠區(qū)快速瀏覽（quicktour），宜攜帶廠區(qū)總平面圖，對(duì)可疑建筑物和房間，可要求開(kāi)門(mén)檢驗(yàn)或留待深入檢驗(yàn)。藥品GMP檢查中方法和技巧探討11/70-1212一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)B、對(duì)制水檢驗(yàn)，應(yīng)先研究水系統(tǒng)流程圖，可發(fā)覺(jué)一些與實(shí)際不符合或改動(dòng)地方，改動(dòng)理由、是否驗(yàn)證？C、對(duì)空調(diào)系統(tǒng)檢驗(yàn)，宜調(diào)出空調(diào)系統(tǒng)圖，可發(fā)覺(jué)一些與實(shí)際不符合或改動(dòng)地方，改動(dòng)理由、是否驗(yàn)證？藥品GMP檢查中方法和技巧探討12/70-1213一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)4、對(duì)員工現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)，宜結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)SOP。可發(fā)覺(jué)員工實(shí)際操作與SOP不吻合。藥品GMP檢查中方法和技巧探討13/70-1214一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)5、對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)，宜從該部門(mén)流程開(kāi)始。A、倉(cāng)庫(kù)，問(wèn)詢(xún)倉(cāng)庫(kù)保管員詳細(xì)物料進(jìn)出流程，有哪些統(tǒng)計(jì)，保留哪些材料，出現(xiàn)一些異常情況處理等，從中可發(fā)覺(jué)一些問(wèn)題。藥品GMP檢查中方法和技巧探討14/70-1215一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)B、化驗(yàn)室，宜從問(wèn)詢(xún)檢驗(yàn)樣品取樣、分發(fā)開(kāi)始，先了解試驗(yàn)室工作整個(gè)流程，有哪些文件，有哪些統(tǒng)計(jì)，樣品保留、電腦數(shù)據(jù)保留、出現(xiàn)異常情況處理等等。C、車(chē)間內(nèi)崗位，仔細(xì)問(wèn)詢(xún)崗位操作工實(shí)際操作流程，受過(guò)哪些培訓(xùn)，怎樣接收培訓(xùn)，出現(xiàn)異常情況處理等等。藥品GMP檢查中方法和技巧探討15/70-1216一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)6、對(duì)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，可采取反查方法。如：經(jīng)過(guò)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)反查倉(cāng)庫(kù)物料發(fā)放一致性；經(jīng)過(guò)批檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)反查相關(guān)滴定液配制統(tǒng)計(jì)；經(jīng)過(guò)HPLC圖譜可追蹤哪臺(tái)儀器、哪個(gè)柱子做，系統(tǒng)適應(yīng)性是怎樣做等等。藥品GMP檢查中方法和技巧探討16/70-1217一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)7、天天結(jié)束時(shí)宜將當(dāng)日檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)缺點(diǎn)和企業(yè)進(jìn)行交流，預(yù)防因誤解產(chǎn)生沖突，給企業(yè)充分時(shí)間解釋和整改。藥品GMP檢查中方法和技巧探討17/70-1218一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)8、近期接觸一些國(guó)外檢驗(yàn)員檢驗(yàn)技巧或關(guān)注點(diǎn)A、交叉污染問(wèn)題

1、廠區(qū)中有青霉素或頭孢類(lèi)產(chǎn)品。物流？人流？時(shí)間間隔？如原料包裝破損怎么辦？有沒(méi)有預(yù)防交叉污染要求或辦法？取樣人員？取樣工具？頭孢空調(diào)箱是否與普通空調(diào)箱在一起？歐盟和中國(guó)新GMP要求：高活性物料或產(chǎn)品應(yīng)儲(chǔ)存在安全區(qū)域。

2、經(jīng)過(guò)對(duì)企業(yè)稱(chēng)量崗位詳細(xì)流程，找出潛在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。是否在同一房間同時(shí)稱(chēng)量不一樣原輔料？工作服上是否沾染物料？有何辦法等等。稱(chēng)量或配料是否有單項(xiàng)流？藥品GMP檢查中方法和技巧探討18/70-1219一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)WHOGMP非無(wú)菌藥品HVAC系統(tǒng)4.3.5稱(chēng)量或配料站應(yīng)有單向流，以保護(hù)產(chǎn)品和操作人員。中國(guó)新版GMP第五十二條制劑原輔料稱(chēng)量通常應(yīng)在專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)稱(chēng)量室內(nèi)進(jìn)行。歐盟GMP3.13原輔料稱(chēng)量通常應(yīng)在專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)稱(chēng)量室內(nèi)進(jìn)行。藥品GMP檢查中方法和技巧探討19/70-1220一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)圖中，稱(chēng)量站產(chǎn)生粉塵直接經(jīng)過(guò)多孔工作面吸除，保護(hù)了操作人員防止吸入粉塵，與此同時(shí)，垂直單向流又保護(hù)產(chǎn)品免受操作人員污染。藥品GMP檢查中方法和技巧探討20/70-1221一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)3、液體物料包裝桶回收利用。是否清洗、誰(shuí)清洗？槽車(chē)是否專(zhuān)用？怎樣追溯？藥品GMP檢查中方法和技巧探討21/70-1222一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)B、供給商審計(jì)問(wèn)題

1、問(wèn)卷調(diào)查表。應(yīng)對(duì)每一個(gè)物料制訂專(zhuān)用問(wèn)卷調(diào)查表。

2、不合格品退貨分析。要結(jié)合供給商歷史資料，不能簡(jiǎn)單地一退了之。

3、審計(jì)合格及不合格標(biāo)準(zhǔn)。還要制訂再審計(jì)程序和要求。不能有偏向地制訂標(biāo)準(zhǔn)。

4、供給商產(chǎn)品可追溯性。應(yīng)搜集產(chǎn)品工藝、批號(hào)編制規(guī)則等信息，及時(shí)了解供給商產(chǎn)品改變。

5、物料包裝是否有封簽？可否被人在運(yùn)輸中做手腳?藥品GMP檢查中方法和技巧探討22/70-1223一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)C、無(wú)菌灌封區(qū)問(wèn)題1、高溫滅菌柜密封性問(wèn)題歐盟GMP附錄一無(wú)菌藥品生產(chǎn)中第93條在滅菌高溫階段后，應(yīng)有辦法預(yù)防冷卻過(guò)程中已滅菌品遭受污染。中國(guó)新版GMP無(wú)菌藥品附錄第七十四條應(yīng)有辦法預(yù)防已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中遭受污染。2、濕熱滅菌柜脈動(dòng)次數(shù)問(wèn)題歐盟和中國(guó)GMP無(wú)菌藥品附錄中在要求溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品全部部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸藥品GMP檢查中方法和技巧探討23/70-1224一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)3、膠塞滅菌后轉(zhuǎn)運(yùn)問(wèn)題

4、洗瓶隧道烘箱降溫段問(wèn)題

5、門(mén)把手問(wèn)題

6、過(guò)濾器安裝位置問(wèn)題歐盟和中國(guó)GMP無(wú)菌藥品附錄中與其它滅菌方法相比，除菌過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)最大，所以，宜安裝第二只已滅菌除菌過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝點(diǎn)。

7、A級(jí)區(qū)概念了解問(wèn)題

8、操作工操作細(xì)節(jié)問(wèn)題藥品GMP檢查中方法和技巧探討24/70-1225一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)D、經(jīng)過(guò)對(duì)企業(yè)偏差處理和用戶(hù)投訴處理情況，考查企業(yè)質(zhì)量管理系統(tǒng)運(yùn)行情況E、經(jīng)過(guò)對(duì)企業(yè)容器具間軟管擺放方式，找出可能問(wèn)題。藥品GMP檢查中方法和技巧探討25/70-1226一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)F、金屬探測(cè)器問(wèn)題。怎樣驗(yàn)證有效性？G、稱(chēng)量磅秤每日校驗(yàn)和打印統(tǒng)計(jì)問(wèn)題。中國(guó)新版GMP九十條應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定時(shí)對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、統(tǒng)計(jì)和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢驗(yàn)，并保留相關(guān)統(tǒng)計(jì)。歐盟GMP3.41應(yīng)按照適當(dāng)方法定時(shí)對(duì)測(cè)量、稱(chēng)重、統(tǒng)計(jì)和控制設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)和檢驗(yàn)，并保留相關(guān)統(tǒng)計(jì)。藥品GMP檢查中方法和技巧探討26/70-1227一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)H、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證問(wèn)題。數(shù)據(jù)備份是否及時(shí)？備份方式？地點(diǎn)？數(shù)據(jù)修改？人員是否分級(jí)授權(quán)？密碼？批統(tǒng)計(jì)用電腦打印也包括驗(yàn)證問(wèn)題。I、房間統(tǒng)計(jì)問(wèn)題。歐盟GMP4.29用于產(chǎn)品生產(chǎn)主要或關(guān)鍵設(shè)備以及生產(chǎn)區(qū)，應(yīng)按年月日次序作好使用統(tǒng)計(jì)。J、召回演練問(wèn)題。歐盟及中國(guó)新版GMP第300條召回處理應(yīng)能隨時(shí)開(kāi)啟，并快速實(shí)施。第305條應(yīng)定時(shí)對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)有效性進(jìn)行評(píng)定。藥品GMP檢查中方法和技巧探討27/70-1228一、常規(guī)GMP檢驗(yàn)K、純水系統(tǒng)中過(guò)濾器及紫外燈問(wèn)題。L、返工和重新加工了解問(wèn)題。M、滅蠅燈安裝位置、數(shù)量問(wèn)題。藥品GMP檢查中方法和技巧探討28/70-1229二、非常規(guī)GMP檢驗(yàn)（一）、質(zhì)量事故調(diào)查全方面、系統(tǒng)、科學(xué)分析，加上有針對(duì)性追查藥品GMP檢查中方法和技巧探討29/70-1230案例一、美國(guó)FDA對(duì)中國(guó)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥GMP檢驗(yàn)流程介紹背景資料據(jù)媒體報(bào)道，在年2月中上旬，美國(guó)四位患者，在使用美國(guó)百特醫(yī)療企業(yè)(下稱(chēng)“美國(guó)百特”)所產(chǎn)抗凝血?jiǎng)└嗡剽c(Heparin)后死亡，另有300多人出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)和其它副作用。而患者死亡和過(guò)敏反應(yīng)事件根本原因當(dāng)前尚不清楚。中國(guó)常州一家企業(yè)是美國(guó)百特供給商之一。FDA已檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)肝素鈉原料中有異物。美國(guó)方面已經(jīng)派調(diào)查組進(jìn)入中國(guó)進(jìn)行相關(guān)事宜調(diào)查。藥品GMP檢查中方法和技巧探討30/70-1231第一天下午檢驗(yàn)首先對(duì)常州凱普企業(yè)基本情況進(jìn)行調(diào)查了解。精品肝素鈉何時(shí)開(kāi)始生產(chǎn)？原料供給商是誰(shuí)？對(duì)所購(gòu)粗品肝素鈉是否檢驗(yàn)？做什么檢驗(yàn)？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討31/70-1232檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)是什么？精品肝素鈉生產(chǎn)工藝過(guò)程？成品是否做病毒檢測(cè)？是否測(cè)出精品肝素鈉中有哪些雜質(zhì)？是否在同一車(chē)間生產(chǎn)其它產(chǎn)品？是否共用設(shè)備？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討32/70-1233對(duì)倉(cāng)庫(kù)、生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行檢驗(yàn)向倉(cāng)庫(kù)保管員詳細(xì)問(wèn)詢(xún)了物料購(gòu)進(jìn)來(lái)方式、包裝倉(cāng)庫(kù)驗(yàn)收統(tǒng)計(jì)？隨機(jī)抽取了一些批號(hào)原料和成品查對(duì)庫(kù)存數(shù)量復(fù)印從年以來(lái)倉(cāng)庫(kù)全部物料入庫(kù)驗(yàn)收統(tǒng)計(jì)FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討33/70-1234回到會(huì)議室詳細(xì)問(wèn)詢(xún)了PCR試驗(yàn)情況從何時(shí)開(kāi)始做？為何要做？檢驗(yàn)結(jié)果怎樣？吸收度為260和280nm雜質(zhì)是什么東西？最終將今天檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)一些GMP問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討34/70-1235第二天與凱普企業(yè)老總探討了肝素鈉粗品可能起源，如從牛肺、羊腸情況，是否使用過(guò)病豬？天普企業(yè)收購(gòu)粗品起源？各加工點(diǎn)名稱(chēng)和地址？生產(chǎn)精品肝素鈉有沒(méi)有退貨，有沒(méi)有投訴？吸收度為260和280nm雜質(zhì)是什么東西？有沒(méi)有進(jìn)行過(guò)雜質(zhì)分析（impurityprofile）？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討35/70-1236肝素鈉可能降解成份？生產(chǎn)工藝是否變更過(guò)？檢驗(yàn)方法是否變更過(guò)？有沒(méi)有增加過(guò)新設(shè)備？是何時(shí)得知美國(guó)發(fā)生肝素鈉不良反應(yīng)？怎樣得知？有沒(méi)有做過(guò)一些調(diào)查？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討36/70-1237然后到化驗(yàn)室，重點(diǎn)看資料室，并要求提供年整年穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和偏差數(shù)據(jù)。查看了留樣柜，并從留樣中抽了25個(gè)批號(hào)樣品。豬藍(lán)耳病是怎么回事？在中國(guó)發(fā)生地域？何時(shí)發(fā)生？天普企業(yè)和瑞華企業(yè)是否從疫區(qū)采購(gòu)過(guò)粗品？開(kāi)始對(duì)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行檢驗(yàn)。最終將今天檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)一些GMP問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討37/70-1238第三天與凱普企業(yè)探討了雜質(zhì)分析（impurityprofile）、重金屬？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中還是加工過(guò)程中帶入？使用什么樣塑料薄膜袋包裝精品肝素鈉？是同美國(guó)SPL企業(yè)一樣嗎？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討38/70-1239對(duì)粗品肝素鈉供給商審計(jì)資料進(jìn)行了仔細(xì)檢驗(yàn)，詳細(xì)問(wèn)詢(xún)了粗品肝素鈉生產(chǎn)工藝，對(duì)審計(jì)未經(jīng)過(guò)點(diǎn)名稱(chēng)、地址、理由？從批號(hào)上看，天普企業(yè)有一批返工產(chǎn)品，是怎樣返工？要求企業(yè)提供四年來(lái)全部銷(xiāo)到美國(guó)粗品、精品肝素鈉信息（批號(hào)、數(shù)量、日期等）。最終將這三天檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)一些GMP問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討39/70-1240第四天又對(duì)凱普企業(yè)提出要抽三批樣品檢驗(yàn)組今天又檢驗(yàn)了凱普從年以來(lái)物料供給商和物料改變統(tǒng)計(jì)，天普是否從未經(jīng)審計(jì)供給商處購(gòu)進(jìn)過(guò)粗品？對(duì)粗品加工點(diǎn)供給商審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和問(wèn)卷是什么？溶解罐、沉淀罐材質(zhì)是什么？?jī)龈蓹C(jī)是否進(jìn)行過(guò)清潔驗(yàn)證？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討40/70-1241其清潔方法、取樣方法、和檢驗(yàn)方法？直接接觸精品肝素鈉塑料薄膜袋是否做過(guò)瀝濾（leachable）試驗(yàn)？有沒(méi)有退回過(guò)粗品肝素鈉？粗品和成品是怎樣取樣？并對(duì)精品肝素鈉生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)問(wèn)詢(xún)。下午繼續(xù)分頭查對(duì)統(tǒng)計(jì)或查看驗(yàn)證材料。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討41/70-1242第五天要求凱普企業(yè)提供全部抽樣28批產(chǎn)品原料購(gòu)進(jìn)檢驗(yàn)匯報(bào)及天普檢驗(yàn)匯報(bào)。又檢驗(yàn)搜集了一些資料，下午1點(diǎn)鐘，老外要求凱普企業(yè)人員回避，開(kāi)始討論483表格中缺點(diǎn)項(xiàng)目。約下午5點(diǎn)鐘左右結(jié)束，開(kāi)始打印483表。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討42/70-1243約5點(diǎn)半左右，F(xiàn)DA官員開(kāi)始與凱普企業(yè)交流483表中缺點(diǎn)項(xiàng)目，共計(jì)11條，凱普企業(yè)老總對(duì)每一個(gè)缺點(diǎn)項(xiàng)目談了其整改打算。最終，F(xiàn)DA官員認(rèn)為常州凱普企業(yè)沒(méi)有完全掌握精品肝素鈉純化生產(chǎn)工藝，對(duì)雜質(zhì)分析和去除缺乏足夠驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對(duì)關(guān)鍵三步病毒滅活工序未見(jiàn)到驗(yàn)證材料。凱普企業(yè)對(duì)此作了一些解釋?zhuān)⒈硎緦?huì)和美國(guó)SPL企業(yè)一起，盡快更正上述缺點(diǎn)項(xiàng)目。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討43/70-1244第六天老外抵達(dá)天普企業(yè)，并表示他們將在天普企業(yè)待兩天檢驗(yàn)組詳細(xì)了解了天普企業(yè)基本情況，如企業(yè)成立時(shí)間、組成、組織機(jī)構(gòu)圖、股東及股份百分比、與常州SPL關(guān)系、人員數(shù)量、共有哪些產(chǎn)品、年銷(xiāo)售額、工作時(shí)間等。并要求企業(yè)提供年—年供給腸粘膜粗品加工廠清單及粗品加工流程圖。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討44/70-1245檢驗(yàn)組然后對(duì)照粗品加工工藝流程圖，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了仔細(xì)地問(wèn)詢(xún)，如：每批粗品生產(chǎn)周期？年產(chǎn)批次?批重量?批收率?酸堿調(diào)整和酒精沉淀去除了什么東西?粗品最近是否包在樹(shù)脂上?粗品購(gòu)進(jìn)來(lái)前是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討45/70-1246加工后粗品是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?從常州凱普購(gòu)進(jìn)精品肝素鈉是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?生產(chǎn)肝素鈉廠房是否專(zhuān)用?共用哪些設(shè)施?有沒(méi)有做穩(wěn)定性試驗(yàn)?對(duì)不符合客戶(hù)要求產(chǎn)品怎樣處理?是否返工?有多少批?是哪一批?FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討46/70-1247檢驗(yàn)組然后現(xiàn)場(chǎng)查看了倉(cāng)庫(kù)、粗品生產(chǎn)車(chē)間。在倉(cāng)庫(kù)時(shí)，對(duì)天普企業(yè)包裝粗品肝素鈉所使用蘇州慶誼生產(chǎn)塑料薄膜袋非常感興趣，并不顧企業(yè)反對(duì)，對(duì)塑料薄膜袋進(jìn)行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋貨位卡復(fù)印讓其帶走。FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討47/70-1248下午，檢驗(yàn)組針對(duì)06年和07年批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，進(jìn)行了查對(duì)，從粗品肝素鈉批統(tǒng)計(jì)中，反查原料腸粘膜粗品起源，是否是從凱普審計(jì)經(jīng)過(guò)腸粘膜粗品加工點(diǎn)采購(gòu)進(jìn)來(lái)？進(jìn)來(lái)數(shù)量、批號(hào)是否有統(tǒng)計(jì)？是否有對(duì)應(yīng)票據(jù)支持？是否購(gòu)進(jìn)前經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)？檢驗(yàn)?zāi)男╉?xiàng)目？是否符合標(biāo)準(zhǔn)？從倉(cāng)庫(kù)、車(chē)間、化驗(yàn)室等部門(mén)統(tǒng)計(jì)中數(shù)據(jù)是否相吻合？FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥

GMP檢驗(yàn)流程介紹藥品GMP檢查中方法和技巧探討48/70-1249案例二、復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析背景介紹依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品評(píng)價(jià)處和浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心通報(bào)，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬二院發(fā)覺(jué)9例病人疑似使用重慶賽諾生物藥業(yè)有限企業(yè)生產(chǎn)復(fù)方紅豆杉膠囊（批號(hào)070501）引發(fā)溶血性貧血不良反應(yīng)。有兩個(gè)藥品檢驗(yàn)所對(duì)部分批次復(fù)方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。藥品GMP檢查中方法和技巧探討49/70-1250調(diào)查分析過(guò)程分析可能產(chǎn)生苯污染起源該企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品類(lèi)型，原料藥、制劑？（該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑）是否有其它產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用了苯或含苯物料？（否）到原輔料庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)，未發(fā)覺(jué)苯或含苯物料。查倉(cāng)庫(kù)近期物料購(gòu)進(jìn)臺(tái)帳，也未發(fā)覺(jué)苯或含苯物料。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討50/70-1251該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用了哪些物料？對(duì)這些物料分別取樣檢驗(yàn)其中是否含有苯。查該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，發(fā)覺(jué)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，起源？何處提??？提取中使用了那些有機(jī)溶劑？這些有機(jī)溶劑中是否含有苯？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討51/70-1252發(fā)覺(jué)未用完紅豆杉浸膏中含有苯。查紅豆杉浸膏提取工藝及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，發(fā)覺(jué)共使用了六種有機(jī)溶劑（甲醇、丙酮、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查這六種有機(jī)溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)覺(jué)工業(yè)正已烷國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有允許含量不得超出0.1%苯。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討52/70-1253查工業(yè)正已烷起源，統(tǒng)計(jì)顯示年3月10日在重慶大渡口華越化工有限企業(yè)購(gòu)進(jìn)5070kg正己烷，查批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)還未用完，但庫(kù)存無(wú)貨。對(duì)重慶大渡口華越化工有限企業(yè)進(jìn)行核查，其否定銷(xiāo)售正己烷給該企業(yè)。是否使用了正己烷？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討53/70-1254查紅豆杉浸膏原藥材，實(shí)際為紅豆杉樹(shù)皮，而不是處方中所說(shuō)樹(shù)枝。查紅豆杉浸膏提取批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)為事發(fā)后編造假統(tǒng)計(jì)。真實(shí)統(tǒng)計(jì)在哪里？（無(wú)法提供）石油醚是何用途？為何有空桶存在？石油醚組成？與正己烷市場(chǎng)價(jià)格比較？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討54/70-1255因?yàn)槭兔芽商鎿Q正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)真實(shí)統(tǒng)計(jì)，所以檢驗(yàn)組無(wú)法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時(shí)所實(shí)際使用提取工藝及溶劑，所以無(wú)法判別造成苯殘留真實(shí)原因。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件調(diào)查分析藥品GMP檢查中方法和技巧探討55/70-1256對(duì)上述兩類(lèi)調(diào)查雜質(zhì)起源案例個(gè)人體會(huì)：1、對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行全方面排查（可用魚(yú)骨分析法），排除不可能原因。2、結(jié)合檢驗(yàn)分析伎倆，對(duì)可能發(fā)生問(wèn)題步驟進(jìn)行深入細(xì)致調(diào)查。藥品GMP檢查中方法和技巧探討56/70-12573、對(duì)調(diào)查中所包括到統(tǒng)計(jì)真實(shí)性要進(jìn)行分析，預(yù)防被不真實(shí)統(tǒng)計(jì)誤導(dǎo)，必要時(shí)可對(duì)統(tǒng)計(jì)中操作人員進(jìn)行單獨(dú)調(diào)查。藥品GMP檢查中方法和技巧探討57/70-1258（二）、舉報(bào)投訴核查在分析情況基礎(chǔ)上，有重點(diǎn)突擊性追查。生人好辦事。懷疑一切。尤其注意統(tǒng)計(jì)真實(shí)性問(wèn)題。假如發(fā)覺(jué)企業(yè)統(tǒng)計(jì)造假，檢驗(yàn)就成功了二分之一。取證。藥品GMP檢查中方法和技巧探討58/70-1259區(qū)分統(tǒng)計(jì)真實(shí)性一些技巧：1、經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)覺(jué)一些不符合GMP要求或常理現(xiàn)象，深入追查。例1、某企業(yè)抽樣統(tǒng)計(jì)造假例2、某企業(yè)物料統(tǒng)計(jì)造假2、第一時(shí)間檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，可能會(huì)抓到現(xiàn)場(chǎng)造假。例1、某企業(yè)物料貨位卡及出入庫(kù)帳造假例2、某企業(yè)物料需料單造假藥品GMP檢查中方法和技巧探討59/70-12603、經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)中物料平衡計(jì)算，發(fā)覺(jué)企業(yè)造假行為。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)及留樣造假（物料平衡問(wèn)題）例2、某企業(yè)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)造假（標(biāo)簽不平衡）例3、某企業(yè)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)造假（包裝材料平衡問(wèn)題）藥品GMP檢查中方法和技巧探討60/70-12614、經(jīng)過(guò)仔細(xì)查對(duì)統(tǒng)計(jì)中署名，發(fā)覺(jué)疑點(diǎn)。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)造假（簽字處有鉛筆痕跡、同一人不一樣署名字跡等）5、防范企業(yè)用兩套假統(tǒng)計(jì)來(lái)忽悠你。例1、某企業(yè)先后提供了兩套假批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)。藥品GMP檢查中方法和技巧探討61/70-12626、對(duì)非常規(guī)ＧＭＰ檢驗(yàn)，僅僅懷疑統(tǒng)計(jì)造假是不夠，要采取各種方法和伎倆，讓企業(yè)主動(dòng)認(rèn)可造假行為并及時(shí)取證。例１、例２、藥品GMP檢查中方法和技巧探討62/70-1263外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用調(diào)查分析案例、對(duì)某企業(yè)外購(gòu)粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用調(diào)查分析調(diào)查前掌握信息舉報(bào)信：舉報(bào)該企業(yè)外購(gòu)化學(xué)試劑廠粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用藥品GMP檢查中方法和技巧探討63/70-1264調(diào)查組初步調(diào)查情況：查企業(yè)提供熒光素鈉粗品精制工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過(guò)，加鹽酸使