輔助生殖技術(shù)中的黃體支持

血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml1目前一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)小黃體細(xì)胞（卵泡膜黃體細(xì)胞）

孕酮雄烯二酮睪酮大黃體細(xì)胞（顆粒黃體細(xì)胞）

孕酮雌激素2目前二頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)

自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良黃體功能缺陷其它各種臨床問題高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)消瘦精神壓力過度運(yùn)動發(fā)生率約8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

3目前三頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的丟失，黃體細(xì)胞減少幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足4目前四頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡

黃體生成因子

人絨毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小劑量雌激素

溶黃體因子前列腺素催產(chǎn)素大劑量雌激素5目前五頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”226目前六頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)在刺激周期黃體期的孕酮水平

Macklonetal,20067目前七頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持8目前八頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持9目前九頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型10目前十頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護(hù)士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導(dǎo)致的急性嗜伊紅細(xì)胞型肺炎11目前十一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)陰道應(yīng)用黃體酮無肝首過效應(yīng)減少副反應(yīng)子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效12目前十二頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時

陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（8%)90mg，每天1次。微?；型苿?00mg，每天3次。13目前十三頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.14目前十四頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微粒化P，200-300mg/d黃體酮油劑，100mg/d15目前十五頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)肌注和口服黃體酮的藥代動力學(xué)肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達(dá)最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血漿濃度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微粒化黃體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮100mg200mg300mg最高血濃度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時16目前十六頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便依從性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右。可以和雌激素和/或HCG聯(lián)用；但是有數(shù)個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（達(dá)芙通）17目前十七頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微粒化黃體酮地屈孕酮18目前十八頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥19目前十九頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-母/胎界面免疫活性T輔助細(xì)胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子類型不同分為兩個亞群Thl/Th2：作用不同的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫、巨噬細(xì)胞活化、NK細(xì)胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)20目前二十頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化21目前二十一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)

在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中Th1反應(yīng)性增加22Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)n=26試管受精失敗但沒有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史n=14Th1/Th2細(xì)胞因子比率目前二十二頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護(hù)性因子23目前二十三頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-地屈孕酮誘導(dǎo)PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細(xì)胞(%)501225501000dose-dependent目前二十四頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-PIBF作用是胚胎存活的關(guān)鍵ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

目前二十五頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy目前二十六頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)DHD—NO—增加胎兒-胎盤血流目前二十七頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細(xì)胞因子(損傷性細(xì)胞因子)超過Th2細(xì)胞因子(保護(hù)性細(xì)胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81目前二十八頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)達(dá)芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達(dá)芙通40

mg/day，93例妊娠成功流產(chǎn)率7%阻止出血血管重建作用血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術(shù))地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降15.9%達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-治療絨毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81目前二十九頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途徑比較30目前三十頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持31目前三十一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持32目前三十二頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)地屈孕酮/黃體酮凝膠/微粒化黃體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）33目前三十三頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)34目前三十四頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)地屈孕酮/黃體酮凝膠/微粒化黃體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）亞組分組方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.35目前三十五頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)36目前三十六頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應(yīng)用

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎(chǔ)FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

目前三十七頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎(chǔ)FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心目前三十八頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應(yīng)用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達(dá)芙通20mg安琪坦300mg+達(dá)芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎數(shù)1.8±0.41.8±0.4NS種植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期數(shù)17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流產(chǎn)周期數(shù)104

流產(chǎn)率(%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心目前三十九頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)

有的報告認(rèn)為其效果不如黃體酮。但有的報告認(rèn)為比黃體酮更有效。每3天給2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黃體支持組的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人絨毛膜促性腺激素HCG40目前四十頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持41目前四十一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流產(chǎn)率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮優(yōu)孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持42目前四十二頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補(bǔ)充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血E2高于100pg/L者。補(bǔ)充E2有明顯的改善。應(yīng)用劑量可以在黃體期補(bǔ)充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

43目前四十三頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持44目前四十四頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)Cochrane:2011,ART&黃體支持45目前四十五頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流產(chǎn)率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持46目前四十六頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011，RCT，F(xiàn)&S）Group1：2mgmicronizedE2,(Estrofem;NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）

Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.47目前四十七頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)48目前四十八頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)49目前四十九頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)50目前五十頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)51目前五十一頁\總數(shù)六十二頁\編于十九點(diǎn)IVF黃體支持的開始時間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率黃體支持開始于取卵后6天，比較取卵后3天，降低

24%的妊娠率黃體支持開始于取卵日還是移植日(D3)，其臨床指標(biāo)無差異Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,200352目前五十二頁\總數(shù)六十二頁