恩度科室演講幻燈

抗血管生成治療及恩度先聲藥業(yè)抗腫瘤藥事業(yè)部市場(chǎng)部2006年Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS)院士“抗血管生成療法”示意圖細(xì)胞癌變小腫瘤腫瘤生長(zhǎng)分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散腫瘤休眠血管阻斷新生血管血管血管

2003年度世界十大科技突破

——引自美國(guó)《科學(xué)》雜志血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制ActivatorInhibitor目前的研究表明，機(jī)體對(duì)血管生成調(diào)控遵循雙向調(diào)節(jié)的普遍規(guī)律。血管生成是受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)的。AngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF內(nèi)源性促／抗血管生成因子

StimulatorsInhibitorsVEGFbFGFPIGFPDGFTGF-a/bTNF-aIL-8HGFAngiogeninIL-3ProliferinLeptinG-CSFInterferonsa/bAngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatinPlateletfactor-4Thrombospodin-1IL-1216kDprolactinfragmentIL-18IP-1053kDantithrombinIII抗血管生成治療的策略通過抑制促進(jìn)因子的表達(dá)或者外援性補(bǔ)充抑制因子等方法改變血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的相對(duì)平衡，來阻斷血管生成。直接針對(duì)各種血管生長(zhǎng)因子抗體或藥物。針對(duì)生長(zhǎng)因子受體的藥物，阻斷細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增值和遷移。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，阻止基底膜以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解。其他，比如抗粘附分子抗體抗整合素v3

等抗血管生成治療目前已經(jīng)成為腫瘤治療中最引人矚目的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。經(jīng)過近30年的探索，近年來已經(jīng)有幾十種新生血管抑制劑藥物進(jìn)入I、II、III期臨床研究，其中最引人注目的便是目前發(fā)現(xiàn)的最廣譜的血管生成抑制劑Endostatin(ES)。腫瘤血管生成理論內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ

的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用。O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin的抑瘤試驗(yàn)內(nèi)皮抑素

Endostatin

的抑瘤試驗(yàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(一)

Endostatin

能作用于VEGF

的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，直接阻斷VEGF

的作用。

KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.干擾血管生成因子的作用：與bFGF

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，干擾其信號(hào)傳導(dǎo)通路。下調(diào)VEGFmRNA

和蛋白表達(dá)，直接阻斷VEGF

受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(一)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.

基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2

在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2

的催化活性區(qū)，阻斷其作用。

LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(二)

Endostatin

能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲的完整性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

MacDonaldNJ,etal.JBC,2001,276(27):25190-25196內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(三)

Endostatin

能抑制Wnt

信號(hào)通路，促進(jìn)b-catenin

的降解，抑制內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞停滯在G1期，減少內(nèi)皮細(xì)胞在S期的比例引起細(xì)胞周期停滯。

HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529-539.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(四)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響：

ES的促內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用可能與誘導(dǎo)酪氨酸激酶活性,抑制bcl-2、bcl-xl和bad表達(dá)有關(guān),而沒有改變bax、p53、cdc-5A、p38MAPK的基因表達(dá)。

ES還能破壞微絲的完整性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(五)ShichiriM,etal.FASEBJ,2001,15(6):1044-1053.DixeliusJ,etal.Blood,2000,95(11):3403-3411.FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(六)

Endostatin能下調(diào)體內(nèi)的促血管生成因子，上調(diào)體內(nèi)的血管生成抑制因子，通過改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用。

內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(六)FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.Endo參stat退ini旋nhib滋its65癥dif墾fer妹ent免tu徑mor勞ty屬pesand音modi忽fies12%椒oft誤heh爆uman刻gen討ometo裕dow林nre乳gul酒ate蛛pa跟tho也log劍ica魄la雹ngi笑oge嘴nes逐is次wit貧hou言ts故ide植-ef勸fec控ts.泥(抑制65種腫瘤生弦長(zhǎng)，影響墾占人類基救因組12％的與棋血管生節(jié)成相關(guān)弟的基因勁發(fā)揮抗騰血管生獻(xiàn)成作用)In屠hum尿ans郊,e靜ndo則sta絡(luò)tin幻玉ha勤sv婆irt庸ual縫ly穩(wěn)no姐tox斗ici非ty蠻and筍ha兆sr葵eve忌ale崖dn容or殊esi歪sta膠nce朱ev核en倍whe駁ni然th伐as演bee憶na奪dmi絞nis薪ter沉ed做to叨pat丟ien捷ts浸eve莖ry墨day填fo攀ru勝pt適o>3.孤5y細(xì)ear柔swit部hou句ti料nte鐘rru抽pti往on.長(zhǎng)(國(guó)外有患緊者連續(xù)應(yīng)繡用endo索stat烏in超過3.5年)Endo汽stat剝in,淘ther跑efor茫e,r封epre鎖sent龜sa棚mode表lof令ab帶road領(lǐng)spe洞ctru冰man費(fèi)giog悲enes罩isi玻nhib轉(zhuǎn)itor肉tha擇tin隆the耗fut拌ure醋coul歡dbe席ap證latf賭orm拖anti值-can捕cer抗agen蹈tfo柜rco哄admi換nist特rati靜onw薯ith級(jí)othe材rth鍋erap剛ies.內(nèi)皮抑素須的作用機(jī)族理(六)Folk愚man復(fù)J.E渾xper墓imen判tal歸Cell烘Res偵earc都h,2鎮(zhèn)005.End井ost喜ati派n缺失的小骨鼠體內(nèi)腫辜瘤生長(zhǎng)速杜度加快2-3倍；而Endo保stat脖in表達(dá)水平桿高1.6倍的小鼠倦體內(nèi)腫瘤路生長(zhǎng)速度六相對(duì)于正睡常小鼠減山慢3倍。Sund撫M,茂eta覆l.P吐NAS,域200帶5,1銹02(8投):29完34-2紫939.內(nèi)皮抑勾素的基炒因敲除蠻試驗(yàn)內(nèi)皮抑宇素與Dow昆nsynd他romeDow蛇nS稈ynd昨rom卸e(滴DS)又叫21三體綜拳合癥，豆患者具示有3條21號(hào)染色議體，最裙主要的煎特點(diǎn)是特智力障財(cái)?shù)K。End翅ost垃ati蒙n的基因位港于21號(hào)染色訓(xùn)體上，驅(qū)因此，DS患者血航中Endo麻stat乳in水平較托正常升榨高1/3。一個(gè)騙有趣的牽現(xiàn)象是且這類患雨者中的望實(shí)體瘤仆發(fā)病率樣明顯較部正常人嬌低。Zor遲ick堤T,菌et車al受.E仗uro噴pea還nJ廚our恩nal云of山Hu誓man亂Ge素net捆ics尸,2典001濾,9浸:81燦1-8童14.國(guó)家一江類生物果新藥恩度TM(END趁OSTA云R)產(chǎn)品一般辭信息通用增名：重榮組人血管副內(nèi)皮抑制奶素注射液注冊(cè)商坡標(biāo)：恩曬度TMEndo堅(jiān)starTM英贈(zèng)文名：Rec秒omb右ina螞nt攔Hu慎man們En旨dos劈燕tat盾in悼Inj喬ect敬ion類逝別：生物制品灘一類新藥規(guī)辜格：15m那g/3咱ml/支(2.問4×105u/支)代緒號(hào)：YH-1新6恩度TM樣品恩度TM(End密osta確r)恩度TM不是單純秀的End雜ost四ati煉n，是在ES母體上創(chuàng)喉造性的添燈加了9個(gè)氨基版酸的新侄型End商ost依ati踩n，不僅使ES穩(wěn)定性已提高，納半衰期養(yǎng)延長(zhǎng)，腥而且漆生物活筒性增加充。恩度TM是純度變大于99.兩9%高純生物向制劑。恩度TM是人源化牲蛋白，不借會(huì)誘導(dǎo)自顯身抗體產(chǎn)防生。恩度TM的蛋白非枝常穩(wěn)定，付可以室溫仿放置一年征仍然保持耕活性，而正國(guó)外的同采類產(chǎn)品需艷要-80℃冷凍保扔存。包含體閑電鏡照念片高效表區(qū)達(dá)的蛋年白在大腸誓桿菌內(nèi)搖形成大量無菜活性包含體億。超過99%的End將ost蹦ati蒼n不能復(fù)性End搜ost澡ati細(xì)n復(fù)性是一虛個(gè)世界性茅難題復(fù)性結(jié)構(gòu)不規(guī)督則、無生哪物活性特定三維擊結(jié)構(gòu)、有焰生物活性什么是貪蛋白質(zhì)億復(fù)性？恩度與End堆ost董ati歇n的比較項(xiàng)目Endostatin恩度生產(chǎn)廠家美國(guó)EntreMed

公司先聲麥得津公司氨基酸數(shù)目184個(gè)193個(gè)表達(dá)體系酵母大腸桿菌抑瘤活性較強(qiáng)作用Endostatin

的兩倍以上純度低高（99%）產(chǎn)量低高生產(chǎn)成本高昂較低生產(chǎn)周期長(zhǎng)短臨床研究終止于II期臨床研究批準(zhǔn)上市恩度TM與國(guó)外同晃類產(chǎn)品的妙質(zhì)量比較YH-1助6樣品（中屢國(guó)）高壓液相載色譜法：擠純度比較恩度TM的純度贊遠(yuǎn)高于校國(guó)外Endo悔stat泡in樣品，這小也是恩度偷的劑量只洲有國(guó)外十肆分之一左爛右的原因炊。Entr咬eMed公司樣品(美國(guó))恩度的活騙性分析—雞胚血沃管

生字成抑制升試驗(yàn)對(duì)照組恩度組恩度的也活性分互析—體外遷職移試驗(yàn)對(duì)照組恩度組863計(jì)劃重訪大科技鉤專項(xiàng)資照助恩度TM臨床試驗(yàn)輪研究中國(guó)醫(yī)接學(xué)科學(xué)譜院腫瘤泊醫(yī)院雕內(nèi)科貢孫燕院毯士恩度TM國(guó)內(nèi)臨床悠試驗(yàn)2001年7月－2002年3月倍恩度TMI期臨床睡試驗(yàn)200眠2年3月－200折3年3月擦恩度TMII期臨床菌試驗(yàn)2003年4月－200捆4年7月番恩度TMIII期臨床嚴(yán)試驗(yàn)藥代動(dòng)力最學(xué)正常人t1/2為10±小時(shí)，全身恭清除率廟為2.8膀L/頃h/m2。正常小鼠篩靜脈給藥養(yǎng)后腎、肺和肝中音的濃度高倘于血漿，肌肉裝、脂肪征和腦濃妹度最低宿。主要經(jīng)族腎排泄利。荷瘤小慰鼠靜脈大注射本害品后全古身分布桶與正常真小鼠相聞近，腫礙瘤組織拘中分布段不高。中國(guó)醫(yī)敗學(xué)科學(xué)緊院腫瘤峽醫(yī)院遼寧省掀腫瘤醫(yī)組院廣西醫(yī)喊科大學(xué)晉腫瘤醫(yī)狼院浙江省腫膽瘤醫(yī)院天津醫(yī)申科大學(xué)載腫瘤醫(yī)探院北京胸部唉腫瘤醫(yī)院四川大纖學(xué)華西狀醫(yī)院中山大微學(xué)腫瘤凝醫(yī)院天津第霞二中心己醫(yī)院福建省腫距瘤醫(yī)院第三軍醫(yī)奧大學(xué)新橋村醫(yī)院第三軍醫(yī)蝴大學(xué)西南鞭醫(yī)院安徽省溝腫瘤醫(yī)尸院福建醫(yī)小學(xué)大學(xué)玻協(xié)和醫(yī)爐院軍事醫(yī)康學(xué)科學(xué)葉院附屬爆醫(yī)院西安交竭通大學(xué)騎第一醫(yī)測(cè)院第四軍醫(yī)橡大學(xué)西京怒醫(yī)院上海長(zhǎng)征桂醫(yī)院河南省腫銳瘤醫(yī)院河北省腫陶瘤醫(yī)院福建醫(yī)躁科大學(xué)助第一附淺屬醫(yī)院山東大學(xué)巨齊魯醫(yī)院山東省把腫瘤醫(yī)怨院天津市胸敏科醫(yī)院Ⅲ期臨床試悅驗(yàn)參加醫(yī)去院（24家）Sun濫Y,剖Wa掘ng防JW,傅Li昌uY念et繳al鄙,R買esu限lts孕of決ph國(guó)ase粥II傳I蛙tri析al撓of豬r洲h-e閣ndo掙sta榴tin失(YH-1枯6)i售na莖dva衣nce問dn貸on-啟sma優(yōu)ll腫lun謹(jǐn)gc指anc肆er屢(NS飄CLC叔)p率ati擴(kuò)ent而s.稀Pro障cA墓SCO寨20貍05;蜻23浴:71吳38a王金萬待、孫燕室、劉永餐煜,等.重組人世血管內(nèi)餃皮抑素怎聯(lián)合NP方案治療代晚期NSCL卷C隨機(jī)、雙提盲、對(duì)照煤、多中心III期臨床研斜究。中國(guó)怕肺癌雜志,2距005，8：283－290Ⅲ期臨床摧試驗(yàn)發(fā)替表論文研究目的帳：主要目艱的：RR、CBR、TTP、生存期次要目的如：QOL、臨床癥狀墓緩解率、聞藥物的安尤全性研究設(shè)潛計(jì)：隨機(jī)、雙卷盲、安慰斯劑平行對(duì)印照、多中至心臨床試悲驗(yàn)質(zhì)控措茅施：設(shè)立獨(dú)立旨療效評(píng)價(jià)球委員會(huì)高頻度、縮慧高質(zhì)量的徹臨床監(jiān)查III期臨床試印驗(yàn)Ⅲ期臨床斃試驗(yàn)設(shè)猜計(jì)NSC涂LC初治或復(fù)獄治493例PS知0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg亦/m2NVB25mg姻/m2YH-暫16殘7.5撒mg/勝m2+NS龜250m嫁lIV膽gttd1d2,努3,4d5d1-1豪4d21隨機(jī)分組NVB25m糟g/m2CDD起P30mg棕/m2NVB25m留g/m2d21d1d2,紫3,4d5安慰劑(NS蛾3.5m代l)+N襲S25丑0ml湊IVg察tt全國(guó)24個(gè)中心。隨機(jī)、雙玻盲、安慰出劑平行對(duì)緩照、多中怎心臨床試結(jié)驗(yàn)初治：復(fù)南治=2：1試驗(yàn)組曲：對(duì)照典組=2：1CDDP30m教g/m2d1-1玻4Ⅲ期臨床東試驗(yàn)表7.兩組患者紫的療效比冰較主要指標(biāo)NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186兩組患亮者生存Kapl丘an-M萌eier曲線試驗(yàn)組哈中位生身存期延唇長(zhǎng)了5個(gè)月（14.9月VS奇9.9月,延長(zhǎng)5.0月，P<0.幫000俗1），1年生存率器提高31.2慢9%(P<0.0問001銷)。Ⅲ期臨床繞試驗(yàn)表8.兩組患者眼的不良反停應(yīng)比較(n盯=49旺3)毒性類型NP＋YH-16

（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組蜓不良反應(yīng)春發(fā)生率比吸較無明顯仇差異總脊結(jié)恩度與NP聯(lián)合具點(diǎn)有協(xié)同夏作用，弱能顯著傘延長(zhǎng)患裂者腫瘤盤緩解及戴生存時(shí)紋間。恩度不往增加化潤(rùn)療的不夠良反應(yīng)句。在獲得兇臨床受福益的患嫂者中大咬多數(shù)能聾伴隨腫費(fèi)瘤緩解亡提高生古活質(zhì)量錫，例如棄：緩解虜腫瘤引篩起的咳肌嗽，咯袍血，疼服痛等。患者生存娛與恩度使顆用周期相怎關(guān)，臨床注可推薦患守者盡早使剛用恩度、凈且在能耐冊(cè)受的情況陳下盡可能摘延長(zhǎng)使用鍬時(shí)間?？偘櫧Y(jié)恩度與嬸化療聯(lián)來合是一帶安全、賄有效的健晚期NSC徒LC治療方當(dāng)案，也轉(zhuǎn)是化療惜與抗腫否瘤血管絹生成靶向治緒療藥物聯(lián)事合應(yīng)用的侄成功典范告，不僅提高了療俱效，而珠且顯著蓄提高了各患者生鼓存率，蟻具有令人鼓顧舞的臨泥床應(yīng)用堤前景。恩度TM國(guó)外報(bào)道彼（一）Natu頭reB木iote俱chno節(jié)logy,200宇6,拒24巖(2)鵲:1陜17-送118施.Juda搭hFo襪lkma彈n,w孤hoi賤sfa詞mili黨arw饑ith熟Endo稼stat勉in,幸sinc休eit悼was耕dis控cove紅red斬inh繡isl儉abor外ator惕yat鏡the情Chi膊ldre盾n’s羽Hosp松ital丈in惑Bost產(chǎn)ons幫ays,宣“[M沃edge趴nn]化has綿impr彩oved未on伶the拌func結(jié)tion繞of鋒endo昌stat死in.”永He南cite言ste熱sts暢inh伐isl取abor研ator侍yth雄ats模howendo復(fù)star蹤蝶is跡atl水east肅twi刺cea行spo待tent閃as陸endo乒stat詳ini店nan氧imal抵tum徑orm舒odel研s(Fo披lkm碎an教授證實(shí)顯，恩度在俊動(dòng)物試驗(yàn)引上的抑瘤孝效果至少碗是End番ost饒ati票n的兩倍).Natu架reB耍iote俱chno啄logy,2006盾,24豆(2)鄙:11旁7-11嬸8.恩度TM國(guó)外報(bào)因道（一扛）恩度TM國(guó)外報(bào)圖道（二毅）“The慶deve潤(rùn)lopm漫ents董in并Chin保are葵pres霸ent淺ave暗ryi踏mpor宿tant程adv和ance,”興say紡sF步olk億man陳.“賠Mos碌to黨ft看he塔ang恰iog毀ene朵sis深in蒜hib棕ito這rs影cur扮ren頓tly蝦ap騰pro無ved精in閃th肯eU借.S.肺,a圓nd娘in尿28咸oth待er班cou信ntr臣ies慕,b鈴loc囑ka鴨si搭ngl混ea菠ngi妙oge坐nic說fa仙cto起rp敬rod道uce墳db讓yt狹umo歉rs,給su似ch僑as軌Ava悄sti接n’s詢bl身ock嗽age講of勁va貝scu頂lar剝en傾dot蜜hel劉ial者gr暢owt帶hf登act椅or索(VE謊GF)周.The校Chin領(lǐng)ese秘have禽tak味ent擋hen腸ext學(xué)step地,ma貌king泄ava績(jī)ilab驅(qū)lea汗bro禮ad-s繞pect母rum邁angi掌ogen此esis棵inh產(chǎn)ibit梢ort撫hat愈supp驢ress繼esb獻(xiàn)lood綢-ves積sel驢grow狗ths扇t