細胞基因治療CDMO行業(yè)報告未來已來關注病毒載體外包生產20220216

企業(yè)研究報告

行業(yè)深度研究

細胞基因治療CDMO行業(yè)報告——未來已來，關注病毒載體外包生產證券研究報告細胞與基因療法發(fā)展如火如荼，臨床開發(fā)熱情高漲

CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和抗體藥物在蛋白質水平進行調控的局限性，可在分子層面通過基因表達、沉默或者體外改造的手段來實現療法升級

或罕見病的治療。隨著基因編輯、載體改造等技術逐步成熟與相關產品上市，領域內投融資迅速升溫，大量在研藥物進入臨床，根據ASGCT

數據截至2021年10月已有1890項CGT在研項目（從臨床前到注冊前，2015年僅不到400項），其中近30%處于臨床階段，適應癥涵蓋癌癥

（以CAR-T、TCR-T為主）、罕見病和AD、帕金森癥（以基因療法為主），預期2030年前后上市藥物數有望超100個（以20%臨床成功率計

算）。CGT生產外包意愿強，CDMO巨頭有望分享廣闊市場

由于復雜的技術機制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產、嚴苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產業(yè)化經驗，使得CGT產品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴

CDMO，其外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%。而考慮到作為核心的病毒載體的生產涉及十分復雜的工藝，難度極高，且制備周

期較長，預期未來CGT的外包率仍將維持高位。根據藥明康德投資者交流數據，預計2025年全球CGT

CDMO市場規(guī)模將達到101億美元（五

年復合35%）、國內市場達到17億美元（五年復合51%）。由于CXO巨頭如Lonza、藥明康德等產能相對較大，GMP標準完善，預計未來

CDMO市場快速發(fā)展紅利將由各大巨頭分享。病毒載體生產壁壘高、步驟復雜，AAV載體存在較大供需缺口

病毒載體是目前CGT主要遞送手段，主流包括AAV（多用于基因治療）和LV（多用于細胞療法），其表達生產是CGT藥物生產核心。病毒載

體生產上游（USP）主要包括轉染和培養(yǎng)，轉染目前主流仍以多質粒共轉染的瞬轉工藝為主，培養(yǎng)上可采用貼壁（工藝成熟、滴度高）或懸浮

（馴化HEK293細胞或采用SF9昆蟲細胞后，可采用大體積反應器）的方式?？紤]到產能擴充，遠期預計穩(wěn)轉懸浮培養(yǎng)將成為主流（降低成本、

擴大規(guī)模）。下游（DSP）步驟較生物藥復雜，其收率通常僅15-30%。根據生產模型測算，預計AAV載體供需缺口將主要體現在商業(yè)化產品

（部分適應癥劑量大）；LV載體供應則可以滿足商業(yè)化需求（患者數較少、劑量較?。罅吭谘蠧AR-T類項目或將影響企業(yè)產能的釋放。相關企業(yè)。藥明康德（并購OXGENE獲得TESSA技術）、金斯瑞生物科技（質粒業(yè)務領先）、博騰股份（團隊履歷優(yōu)異、發(fā)展迅速）、和元生物（溶瘤病毒業(yè)務優(yōu)勢）、康龍化成（收購Absorption、Allergan

Biologics切入）。風險提示：訂單獲取不及預期；新技術研發(fā)不及預期；業(yè)務拓展不及預期。投資要點細胞與基因療法潛力巨大，有望迎來爆發(fā)式增長病毒載體生產供需分析相關公司123

目錄PPT模板下載：/moban/行業(yè)PPT模板：/hangye/節(jié)日PPT模板：/jieri/PPT素材下載：/sucai/PPT背景圖片：/beijing/PPT圖表下載：/tubiao/優(yōu)秀PPT下載：/xiazai/PPT教程：/powerpoint/Word教程：/word/Excel教程：/excel/資料下載：/ziliao/PPT課件下載：/kejian/范文下載：/fanwen/試卷下載：/shiti/教案下載：/jiaoan/PPT論壇：研究報告撰寫規(guī)范A

課題研究進入結題階段，撰寫研究報告成為最重要的工作。寫作研究報告，除了課題研究與實驗要有充分的基礎以外，首先要確定研究報告的文體類型。課題研究報告屬于教育科研應用文體。這類文體包括學術論文、調查報告、實驗報告、經驗總結報告等等。如果課題是對某種教育現象進行的調查，就應寫作調查報貨：如果課題為實驗研究，就應寫作實驗研究報告：如果既有理論研究又有實驗內容的，研究報告就要二者兼顧。我市“十一五”立項課題，大都屬于實驗研究報告，也有部分是調查報告的，少部分是理論與實驗研究都有的，很少有單純進行理論研究的。1.細胞與基因療法潛力巨大，有望迎來爆發(fā)式增長

細胞與基因療法初露崢嶸，研發(fā)熱情高漲

研發(fā)生產壁壘高企，CGT

CXO成為產業(yè)鏈關鍵環(huán)節(jié)基因治療是指將外基因治療是指通過基因添加、基因修飾、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異常基因達到治愈疾病目的的療法

。細胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細胞并通過體外擴增、特殊培養(yǎng)等處理后使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞等功能從而達到治療某種疾病的目的。根據治療途徑CGT可分為體內基因治療和體外基因治療。其中體內基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內；體外基因治療則指將患者的細胞在體外進行遺傳修飾后回輸。CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產品；2、基因修飾的人類細胞（如CAR-T、CAR-NK）產品；3、經過或未經基因修飾的、具有特定功能的溶瘤病毒產品。CGT最初主要應用于遺傳性疾病治療，逐步廣泛應用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病?；?細胞治療（CGT）：改變細胞原有基因表達以治療疾病的方法圖表：基因治療途徑示意圖資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表：基因治療產品的分類資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理

產品分類基因治療載體產品

細胞產品

溶瘤病毒產品

說明通過基因治療載體向患者特定組織的細胞遞送治療性基因，用于治療性蛋白的表達或調控。該類產品依賴

于基因治療載體的遞送借助整合型病毒載體（如慢病毒載體）在體外條件下將基因導入前體細胞或干細胞基因組，伴隨細胞分裂將基因傳遞至子代細胞，再將細胞回輸至體內細胞產

品主要包括T細胞、NK細胞、干細胞等類別基于對具有腫瘤殺傷力的溶瘤病毒改造所得，原理為利用其對腫瘤細胞的特異性識別，以及感染腫瘤細胞后引起的免疫激活過程，對腫瘤細胞進行靶向殺傷全球范圍內已獲

批的藥品數量

2

8

1圖表：全球CGT技術發(fā)展史資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表：CGT產業(yè)上下游相關公司資料來源：醫(yī)麥客，太平洋證券研究院整理此前受到第一代基因編輯技術ZFN專利壟斷的限制，整個基因編輯行業(yè)的發(fā)展停滯了多年，隨著新一代基因編輯技術（TALEN和CRISPR）的出現，行業(yè)的發(fā)展速度得到大幅提升。CRISPR的技術的開發(fā)使得基因編輯變得簡單、高效、便宜，契合了市場的需求。此外病毒載體在制備工藝上的進步使得載體純度和效力得到大幅提升，目前的病毒載體具備復制可控性、低細胞毒性、基因片段大小可調節(jié)性、癌變風險低等特性。CGT產業(yè)鏈上游主要是設備、試劑以及細胞株和模式動物等供應商，包括Thermo

Fisher、Sartorius等龍頭企業(yè)；下游研發(fā)端則主要是初創(chuàng)型研發(fā)企業(yè)，如Bluebird、Uniqure等企業(yè)具有自研技術平臺和專利，開發(fā)目的基因以及載體等；生產端除部分研發(fā)企業(yè)自建產能外，CDMO如Lonza、Catalent和藥明康德等企業(yè)構成產能的主要部分?；蚓庉嫾夹g的創(chuàng)新和病毒載體的優(yōu)化升級是推動行業(yè)發(fā)展的重要原因研究報告撰寫規(guī)范B

課題規(guī)劃的研究內容是課題研究報告的引言部分，這部分內容主要體現了課題組如何按照教育科研的程序對教育問題進行規(guī)劃研究的。只有寫好引言部分的內容才能為課題研究報告打好學術基礎，為課題研究構建起嚴謹的學術邏輯。因此，引言的內容體現了課題組的學術功底，體現了課題研究的學術基礎，也是課題組學習研究的具體體現。引言部分可分為問題的提出、對問題規(guī)劃研究的邏輯建構、課題的研究過程與研究方法三個層面十一個條日的問題。這些內容的表述程序構成一個逐層推進的嚴謹的邏輯聯(lián)系。截至目前FDA和EMA共批準4款針對遺傳性罕見病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領域內的產品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國FDA基因治療產品

已批準的在售CGT藥物有8個，其中5個CAR-T，2個病毒載體療法，1個溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批準的在售基因治療藥物有9個，

其中3個是CAR-T

療法。截至2021年7月，我國批準上市的CGT藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組人

p53基因腺病毒顆粒（今又生）、復星凱特的CD19

CAR-T產品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19

CAR-T產品（瑞基奧侖賽注射液）

。圖表：FDA已批準的在售基因治療制品資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理通用名商品名廠商上市時間適應癥類別病毒載體2020年銷售額（億美元）生產Idecabtagene

VicleucelAbecma

Celgene2021（FDA、EMA）成人復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者CAR-T慢病毒-自產Lisocabtagene

MaraleucelBreyanziJuno2021（FDA）成人復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤CAR-T慢病毒-自產Elivaldogene

AutotemcelSkysona

Bluebird2021（EMA）腦性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良癥基因療法慢病毒MinarisBrexucabtagene

AutoleucelTecartusKite2020（FDA、EMA）成人復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤、套細胞

淋巴瘤CAR-T逆轉錄病毒0.44自產Autologous

CD34+

cell

enriched

population

that

contains

HSPCLibmedly

Orchard2020（EMA）異色性白細胞營養(yǎng)不良自體造血干細胞慢病毒Onasemnogene

Abeparvovec-

xioi

Zolgensma諾華2019（FDA）、2020（EMA）脊髓性肌肉萎縮癥基因療法腺相關病毒9CatalentBetibeglogene

autotemcelZynteglo

Bluebird2019（EMA）β-地中海貧血自體造血干細胞慢病毒MinarisTisagenlecleucelKymriah諾華2017（FDA）、2018（EMA）

難治或復發(fā)性B淋巴細胞白血病、DLBCLCAR-T慢病毒4.74OxfordVoretigene

Neparvovec-rzylLuxturnaSpark

2017（FDA）、2019（EMA）RPE65基因突變相關的視網膜萎縮基因療法腺相關病毒-自產Axicabtagene

CiloleucelYescartaKite2017（FDA）、2018（EMA）復發(fā)或難治性成人大B細胞淋巴瘤CAR-T逆轉錄病毒5.63自產

Autologous

CD34+

enriched

cellfraction

that

contains

CD34+

cellsStrimvelisGSK2016（EMA）由于腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）

而導致的嚴重聯(lián)合免疫缺陷自體造血干細胞

逆轉錄病毒Talimogene

LaherparepvecImlygic安進2015（FDA、EMA）不能通過手術完全切除的晚期黑色素瘤溶瘤病毒單純皰疹病毒-CGT有望引領全球新一代療法發(fā)展圖表：細胞和基因治療行業(yè)投融資情況（億美元）資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表：細胞和基因治療領域交易情況資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和大分子抗體藥物在蛋白質水平進行調控的局限性，可在分子層面通過基因表達、沉默或者體外改造的手段來實現現有療法升級（如CAR-T治療急性淋巴細胞白血病）或“無藥可醫(yī)”疾病的治療（如對于罕見病的治療龐大需求），從原理上來說CGT屬于新一代療法。隨著技術的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業(yè)布局的CAR-T、基因治療藥物取得優(yōu)異的臨床效果，并于2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場潛力和示范效應，也使得行業(yè)融資不斷升溫，風險投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術、資本和政策的驅動下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進入臨床階段，并自2015年起呈現爆發(fā)式增長。05020015010025020162017201820192020IPO私募投資風險投資企業(yè)合作FPO其他3913127226156220416141210861820200

0400140012001000

800

6001600180020152016201720182019交易金額（億美元）交易數量（右軸）611從2016年到2020年，全球CGT藥物市場規(guī)模從5,040萬美元增長到20.8億美元，根據Frost&Sullivan預測，預計到2025年將達到305.4億美元。全球CGT藥物市場規(guī)模圖表：基因和細胞療法藥物市場規(guī)模預測（億美元）資料來源：Evaluate

Pharma，太平洋證券研究院整理圖表：2024年全球預測銷售額TOP10藥物（百萬美元）

產品

LentiglobinAAVrh74.MHCK7.Micro-

Dystrophin

SGT-001

Zolgensma

Valoctocogene

roxaparvovec

AMT-061

SPK-8011

公司

Bluebird

BioSarepta

Therapeutics

Solid

Biosciences

Novartis

Biomarin

Pharmaceutical

Uniqure

Spark

Therapeutics

類別

β-珠蛋白基因治療

微肌養(yǎng)蛋白基因治療

微肌養(yǎng)蛋白基因治療生存運動神經元

（SMN）

基因治療

VIII因子AAV基因治療

IX因子基因治療

VII因子I基因治療2019E

24

-

-

156

-

-

-2024E

1,758

1,659

1,589

1,565

1,210

741

458Ad-RTS-hIL-12Ziopharm

OncologyIL-12基因治療-378

Homology

Medicines

肝臟基因治療Nightstar

Therapeutics

編碼

REP1

基因治療的腺相關病毒載體

HMI-102NSR-REP1

其他

-

-213

362

3585289

合計資料來源：Evaluate

Pharma，太平洋證券研究院整理39315,368168579413650

0100350300250200150

22017

0.32018

22019

10

232020E

28

452021E

762022E

1202023E2024E基因療法細胞治療研究報告撰寫規(guī)范C從我市進入課題鑒定程序所提交的研究報告來看，這項內容存在問題較多。課題的問題表述不清楚，或者表述不當，課題研究報告就失去了基礎，鑒定也就難以通過。問題表述不當主要表現在以下幾個方面：1.沒有表述問題。只交代了課題研究的背景，沒有把問題交代清楚。沒有問題表述的課題研究成果就不能算是真實的研究成果。只有把問題表述清楚、準確、真實，才有進行真正意義的研究。2.問題的表達大而空。雖然表達了問題，但不從教育實際問題入手的，只是寬泛或者概括地表達了一般的問題，是從我國、我省的角度表達的，很多課題研究報告只是把搜集到的有關問題表述粘貼過來，沒有根據自己的實際情況進行分，沒有本校的實際問題。問題的表達大而空，不具體也不明確，課題研究中很難把握，使課題研究失去了研究的真實基礎，甚至失去了方向和目標。3.問題的表達單一概略。雖然表達了本校的問題，但只有觀察性概述性表達，缺乏實證性表達，缺乏數據統(tǒng)計和分析，對問題的研究方式比較單一，科學性不強?，F有的臨床治療布局主要還是集中在腫瘤領域，而針對系統(tǒng)疾病等領域也有所布局：根據ASGCT數據統(tǒng)計，截至2021年10月，已有1890項CGT在研項目（從臨床前到注冊前），其中約72%（1353項）處于臨床前階段、14%（264項）處于臨床臨床I期、13%（239項）處于臨床臨床II期、2%（29項）處于臨床臨床III期、5項處于即將注冊階段。按CGT在研項目所屬適應癥（存在交叉），全球超過50%在研項目針對腫瘤，罕見?。ò[瘤類，約占49%）相關項目次之，其他（不屬于腫瘤或罕見?。╉椖縿t有356項。CGT產品臨床布局——全球圖表：CGT在研項目數（截至2021年中）資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：CGT在研項目按適應癥分類（有交叉）資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理1083445208133

14914

6

22

28

34

43

48

51

64

75020040060080010001200激素相關（除性激素）

混合

生殖系統(tǒng)相關

皮膚相關

呼吸系統(tǒng)相關

心血管相關

免疫系統(tǒng)相關

無特定

抗感染相關

骨骼相關

血液相關

代謝相關

感覺系統(tǒng)

神經系統(tǒng)

非腫瘤罕見病

腫瘤相關全球在研CGT項目中約68%為基因修飾細胞療法，其中CAR-T療法占比達到49%、TCR-T占比12%；98%的CAR-T療法適應癥為腫瘤。從腫瘤適應癥相關靶點來看，CD19和BCMA為CAR-T療法常見靶點，因此是針對腫瘤在研項目最多的兩大靶點。CGT產品臨床布局——全球圖表：細胞療法在研項目按類別劃分資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：細胞療法在研項目對應靶點資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理罕見病適應癥中，有445項針對非腫瘤適應癥，其中項目數較多的主要是色素性視網膜炎（27項）、肌萎縮性（脊髓）側索硬化（22項）、A型血友?。?2項）、鐮狀細胞貧血（19項）和杜氏進行性肌營養(yǎng)不良（16項）

。非腫瘤罕見病主要是以AAV載體為主的基因治療。CGT產品臨床布局——全球圖表：CGT在研非腫瘤罕見病適應癥分類資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：CGT在研非腫瘤罕見病適應癥臨床后期項目資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理272222191515

1611

12

131110

1110987655051015202530

漸凍癥色素性視網膜炎鐮狀細胞貧血

血友病A

戈謝病

貝敦氏癥

地中海貧血

血友病B

囊性纖維化杜氏肌營養(yǎng)不良癥雷伯氏先天性黑朦癥

法布里病遺傳性耳聾-視網膜色素變性綜合征弗里德賴希共濟失調癥

天使綜合征

IIIB亞型黏多糖貯積癥

雷特綜合征

龐貝病

額顳葉癡呆

亨廷頓病II期III期注冊前獲批

AAV-RPGR（AAV2/5-

hRKp.RPGR），MeiraGTx

和強生合作開發(fā)，美國III期

Voretigene

Neparvovec，Spark開發(fā)，美國、

歐盟等獲批上市色素性視網膜炎

漸凍癥

Donaperminogene

Seltoplasmid（

VM202），

Helixmith和Reyon

Pharmaceuticals合作開發(fā)，美國II期

Giroctocogene

Fitelparvovec（PF-07055480），Pfizer與

Roctavian（ValoctocogeneRoxaparvovec），

Biomarin開發(fā)，

歐盟和英國NDA

血友病A鐮狀細胞貧血

Sangamo合作開發(fā)，日韓、

臺灣、土耳其和美國III期

SPK-8011（SPK-FVIII

AAV），Spark開發(fā)，美國III

期

Betibeglogene

Autotemcel

（bb1111），Bluebird開發(fā)，杜氏肌營養(yǎng)不良癥

美國III期

Fordadistrogene

Movaparvovec（PF-06939926），輝瑞開發(fā)，美

國和英國III期

Delandistrogene

Moxeparvovec（SRP-9001），Sarepta開發(fā)，美國

III期研究報告撰寫規(guī)范D研究題目，界定核心概念。即對題目的研究內涵和外延進行界定，課題研究首先要“入題”。一個研究課題的題目，往往有幾個核心概念組成。如“關于中小學課堂教學時間成本與教學效益的研究與實驗”應當由三個核心概念組成，“中小學課堂教學時間成本”、“中小學課堂教學效益”，包括兩者之間的關系，以及“研究與實驗”，對課題核心概念內涵和外延的界定，就基本上畫出了課題的研究范圍與重點解決的問題。初次主持課題研究者往往忽略了這項內容，致使課題研究的內涵和外延不夠清楚，重點也難以突出：還有就是立項題日過大，研究界限不清楚，或難以把握?；蛑委熝邪l(fā)和生產外包商產業(yè)鏈上游主要為設備、儀器、試劑耗材供應商，下游主要為基因治療新藥研發(fā)公司。和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學研究和臨床研究階段的相關服務外，還包括：1、目的基因的篩選、確認與功能研究；2、針對目的基因的模型構建；3、載體選擇和構建。基因治療CDMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產階段的相關工藝開發(fā)和生產服務。目前基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經驗不多，且鑒于基因治療的特點，其臨床轉化與生命科學基礎研究關聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務現階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務客體主要為科研院所和新藥公司的基因治療先導研究。CGT

CXO業(yè)務圖表：基因治療產業(yè)鏈資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表：基因治療CRO（上）和CDMO（下）服務內容資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理基于基因治療行業(yè)發(fā)展環(huán)境不同，國內外的基因治療

CDMO公司的發(fā)展程度也不同。總體來說歐美發(fā)達地區(qū)的基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展相對更為成熟，市場規(guī)模更大，行業(yè)格局更為成型；國內的基因治療CDMO行業(yè)處于發(fā)展初期。根據和元生物招股說明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO市場規(guī)模從4.0億美元增長至7.1億美元。隨著基因治療行業(yè)的快速發(fā)展，未來全球基因治療CRO市場規(guī)模將持續(xù)穩(wěn)步增長，預計于2025年增至17.4億美元。2016年至2020年，中國基因治療CRO市場規(guī)模從1.7億元增長至3.1億元，預計將于2025年增至12.0億元。CGT

CRO行業(yè)規(guī)模圖表：全球基因治療CRO市場規(guī)模預測資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表：中國基因治療CRO市場規(guī)模預測資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理3.964.775.446.307.058.329.9512.2314.8017.410%10%5%15%20%25%010

8

6

4

21218161420201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場規(guī)模（億美元）同比增速（右軸）1.752.152.513.133.073.925.066.759.1112.03-5%15%10%5%0%20%35%30%25%40%06428121014201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場規(guī)模（億元）同比增速（右軸）全球基因治療CDMO行業(yè)處于快速發(fā)展階段。根據藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場規(guī)模從10億美元增長到23億美元，年復合增長率達22%；預計到2025年，全球基因治療CDMO市場規(guī)模將達到101億美元，2020年至2025年的年復合增長率將上升至35%。市場份額方面，目前外包業(yè)務相對集中于全球巨頭如Catalent、Lonza、Thermo

Fisher和藥明康德等，主要是由于巨頭產能相對較大，GMP標準完善；Catalent20年CGT

CDMO業(yè)務收入7.2億美元，市場份額32%居首，其次為Lonza的5.2億美元占比23%。國內基因治療CDMO行業(yè)經過近年的穩(wěn)定增長，將邁入高速發(fā)展階段。根據藥明康德投資者交流資料，預計國內CDMO市場規(guī)模有望在2025年達到17億美元，20-25年復合增長率達51%、25-30年仍可保持近30%復合增速。CGT

CDMO行業(yè)規(guī)模圖表：全球基因治療CDMO市場規(guī)模預測資料來源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理資料來源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理Catalent,

7.23,

32%Lonza,

5.19,

23%3.01,

13%圖表：2020年全球基因治療CDMO市場份額（億美元）

Oxford

BioMedical,

0.60,

3%Charles

River,

1.35,

6%

其他,

3.68,

16%藥明生基,

1.50,

7%

Thermo

Fisher,公司目前核心工藝平臺及生產規(guī)模五加和基因在北京擁有7000多㎡實驗場地，包括3100㎡的GMP級中試生產車間以及配套的藥品質檢實驗室和研發(fā)實驗室,可按照GMP要求生產滿足基因藥物pre-IND和1/1I期臨床試驗的病毒載體普瑞金生物擁有全球唯一融合細胞藥物與納米抗體藥物的生物藥研發(fā)平臺；分別在北京和深圳建有研發(fā)、生產用的細胞與基因工程平臺、動物實驗平臺、病毒和細胞大規(guī)模制備平臺、納米抗體篩選平臺和小試、中試工藝平臺等，車間總面積約3500㎡和元生物擁有包括貼壁細胞工廠、貼壁微載體生產，基于固定床反應器的細胞培養(yǎng)，基于滾瓶的細胞培養(yǎng)以及多種細胞的懸浮細胞培養(yǎng)工藝；近4500㎡的基因治療載體研發(fā)生產綜合平臺、近7000㎡的基因治療產品GMP生產平臺派真生物已在廣州建成“一次性技術”的占地為1500㎡的cGMPAAV生產基地，C+A潔凈標準云舟生物目前投入使用的GMP生產設施有將近1700㎡；所有設施均遵循美、日、歐盟、中國以及PIC/S的GMP法規(guī)和指南進行設計及建設?？蓾M足臨床一期/二期/三期乃至商品化生產的需求宜明細胞已建成的濟南基地GMP廠房面積達2600㎡，C+A潔凈標準，全封閉A級隔離器生產、灌裝;按照法規(guī)要求建有獨立質粒生產平臺、病毒包裝平臺、細胞培養(yǎng)平臺、細胞庫平臺等，并擁有涵蓋生化、微生物、化學的質量檢測平臺;質粒載體發(fā)酵規(guī)?？蛇_200L;懸浮細胞培養(yǎng)最大規(guī)模為500L，慢病毒產能>1E12IU;AAV產能>1E16VP源興基因符合GMP要求的廠房9000㎡，滿足病毒載體藥物從毒種建庫到細胞培養(yǎng)、病毒擴增、純化、質檢、分裝全流程的藥學研究工作，滿足IND和BLA申報要求，承擔藥物臨床試驗樣品的生產和上市產品的生產碧博生物擁有全球規(guī)模最大一一單罐3萬升哺乳動物細胞生物藥生產技術，碧博臨港一期全技術-體化平臺涵蓋哺乳動物細胞培養(yǎng)（2000L一次性）、微生物發(fā)酵（2000L不銹鋼）、基因治療（BSL2,500/2000L）以及制劑灌裝（凍干、水針、預充針）生產線，總產能超過1.5萬升賽諾生全球首個也是全球唯-的最大規(guī)模GMP腺病毒基因制藥生產線，擁有設施齊全的GMP配套車間6500㎡，質量檢測場地700㎡藥明生基AAV和LV貼壁：采用細胞工廠，生產規(guī)模28L~65L;；AAV和LV懸浮工藝:采用一次性生物反應器，生產規(guī)模50~200L;美國費城約20000㎡、中國無錫約13000㎡的實驗室和生產基地澳斯康生物擁有多條符合cGMP生產要求的生產線，配備多臺50L、200L、500L及2,000L一次性生物反應器，能為海內外生物大分子藥物研發(fā)和生產企業(yè)提供多個項目連續(xù)批次的臨床申報樣品生產服務；目前投產10,000㎡cGMP廠房，具備2,000L批次培養(yǎng)及50L灌流培養(yǎng)生產能力博騰生物目前可提供DNA質粒工藝開發(fā)和GMP生產;細胞治療產品工藝開發(fā)，non-GMP和GMP生產;病毒載體工藝開發(fā)，non-GMP和GMP生產;AAV新血清型分子進化和篩選等服務;約5,000㎡研發(fā)中心，支持GMP工藝放大和中試生產（50L規(guī)模）君厚生物萬級潔凈車間；臨床級逆病毒載體GMP工業(yè)化生產平臺百因諾生物在江蘇建有2萬升總細胞培養(yǎng)體積的CDMO生產基地，年產固體培養(yǎng)基320噸、液體培養(yǎng)基50萬升康龍化成國內目前未有現成生產設施；國內所收購公司AllerganBiologicsLimited擁有150多名員工，在英國利物浦配備了先進的cGMP生物藥生產設施金斯瑞蓬勃生物鎮(zhèn)江質粒病毒商業(yè)化生產中心占地面積為200畝；GMP車間5,000㎡；1200㎡慢病毒：提供5L-150L不同規(guī)模的質粒生產，滿足研發(fā)、小試、中試等各個階段生產需求;慢病毒臨床級GMP生產：符合GMP法規(guī)，適用于早期臨床試驗階段，擁有成熟的慢病毒貼壁工藝和懸浮工藝;腺相關病毒臨床申報整體方案；懸浮培養(yǎng)工藝，滿足臨床申報要求目前在國內CGT行業(yè)主要經營CDMO業(yè)務的企業(yè)包括16家。從這些企業(yè)的成長路徑和發(fā)展史來看主要是1）傳統(tǒng)CXO向CGT

CDMO領域的

延申；2）早期的CGT企業(yè)向CDMO轉型布局；3）學術界、產業(yè)界人才攜技術、資源與團隊打造。對國內目前CGT

CDMO的主要業(yè)務情況、

進行整理，可以看出“產能設施擴建”是目前應對行業(yè)難題即病毒載體的產能的主要解決手段，也是融資的主要目的。各家企業(yè)均可提供

“一體化服務”：業(yè)務覆蓋到GMP級質粒、腺病毒、慢病毒、AAV、溶瘤病毒、CAR-T等臨床級載體和細胞制劑的開發(fā)制備，全面滿足客戶

的早期研發(fā)、臨床和大規(guī)模商業(yè)化生產的需求”，同時各企業(yè)依然有優(yōu)勢業(yè)務，如和元生物的溶瘤病毒業(yè)務，宜明的AAV病毒載體生產。圖表：國內細胞與基因治療CDMO企業(yè)業(yè)務涵蓋與產能建設資料來源：各公司官網和公告，太平洋證券研究院整理CGT

CDMO行業(yè)國內競爭格局復雜的技術機制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產、嚴苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產業(yè)化經驗，使得CGT產品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。據J.P.Morgan統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%?；蛑委熜袠I(yè)的高外包率有利基因治療CDMO企業(yè)的快速發(fā)展。CRB公司于2020年完成了一份針對150家ATMP（Advanced

TherapyMedical

Products，即基因治療企業(yè)）企業(yè)調查的結果顯示，無論是做自體療法（autologous，利用自身采血進行CAR-T療法對自身回輸）抑或是異體療法（allogeneic，可泛指基因治療療法）以及兩者兼有的企業(yè)，選擇完全自主搭建產線的一共占23%，而77%的企業(yè)選擇完全或部分交給CDMO企業(yè)來幫助完成產品的生產，尤其是針對兩者兼有的企業(yè)而言，這一比率達到84%，自體、異體療法分別為71%、72%。根據調查結果，企業(yè)對于外包業(yè)務的驅動力主要有以下因素（按影響大小從高到低）：1、現存的GMP產能的嚴重不足；2、資金成本壓力；3、相關專業(yè)的人才和勞動力的缺乏。CDMO的優(yōu)勢和外包的驅動因素圖表：CGT療法研發(fā)企業(yè)對于業(yè)務外包CDMO意愿調查資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT療法研發(fā)企業(yè)選擇CDMO的驅動因素資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理29%27%16%11%15%30%54%0%10%20%30%50%40%100%

90%

80%

70%

60%僅自體療法僅異體療法均有

自有工廠60%CMO、CDMO

57%二者結合56%56%51%

9%

3%

6%25%16%

3%

9%16%

4%13%17%15%0%10%20%30%50%40%100%

90%

80%

70%

60%僅自體療法僅異體療法均有現有GMP生產能力限制資本支出可用勞動力時間表安排臨床結果的不確定性根據發(fā)表于Biopress

International的一篇文章：分析腺相關病毒和慢病毒/逆轉錄病毒載體，并考慮了載體產品產量的范圍、潛在批次大小、選擇CDMO外包的必要性——產能的缺口問題短時間內無法滿足

對疾病/產品類型的載體需求、靶器官、試驗數量和患者登記。結果表明，到2020年第一季度，病毒載體需求將超過CDMO的生產能力。所

以，當下游的研發(fā)公司極有可能會面對本身無法滿足的產能需求時，則需要將生產的任務外包給CDMO。圖表：Biopress病毒載體產能模型預測（左圖為產能不再增加情形、右圖產能為產能保持穩(wěn)定增速情形）資料來源：Biopress，太平洋證券研究院整理4.25.1圖表：CGT研發(fā)企業(yè)在商業(yè)化生產方面的挑戰(zhàn)（最難=1）資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT研發(fā)企業(yè)認為項目成功的驅動因素資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理如果企業(yè)為了增大產能而選擇自己搭建的話會面臨的巨大的資金壓力——大規(guī)模的GMP生產平臺及配套的純化、檢測等設備；基因治療載體的研制開發(fā)和生產技術。建造平臺會在短期內給企業(yè)帶來巨大的資金壓力，而后續(xù)對于技術的研發(fā)不僅會產生額外的費用同時也會分散企業(yè)在藥物研發(fā)和臨床試驗上的精力和人力。人才與工藝經驗——外包給CDMO節(jié)省時間成本，縮短研發(fā)周期：基因治療藥物的工藝開發(fā)難度大，控制復雜，具備良好技術、工藝背景和豐富生產管理經驗的復合型人才已經成為行業(yè)的稀缺人才。同時，根據CRB的報告，我們可以看出基因治療的企業(yè)非?？粗亓鞒痰膬?yōu)化與集成流程和設備自動化解決方案兩個方面。無論是人才的培養(yǎng)還是流程的優(yōu)化和自動化的方案解決經驗都是企業(yè)自身需要花費較高的時間成本來完成的。相對成熟的CDMO企業(yè)往往在建立初期已經摸索并對這些問題有著較好的解決方案。根據CRB的調查統(tǒng)計，34%的企業(yè)都認為快速上市是首要因素。尤其是對初創(chuàng)企業(yè)而言，時間成本的節(jié)省是其后續(xù)發(fā)展的不可忽略的重要因素。選擇CDMO外包的必要性——降低成本的考慮2.1

5.34.92.7

2.6

3.9

3.63.3

4.64.0

3.94.1

4.2

3.6

4.43.64.8

4.9

4.02106543工藝開發(fā)和優(yōu)化廠房

工

藝自

整動

合化

和法規(guī)理解勞動力資源資本資源設備選擇

供冷

應鏈

鏈運

物輸

流）

（

如僅自體療法僅異體療法均有上市速度,

34%風險管控,

33%開支確定性,

19%

責任心,

6%透明度,

7%其他,

1%CDMO提供多樣化的工藝選擇及優(yōu)化服務：根據調查，大部分的基因治療公司對于是否保持現有產品技術有著很強的不確定性，只有19%的公司選擇不會更換。而在剩下的81%的公司中，全部表示會在5年時間內發(fā)生技術的更換。根據FDA的規(guī)定，基因治療產品在申報IND時就必須確定生產工藝，此后若有重大變更須申報驗證。因此基因治療工藝要保持靈活性，而企業(yè)存在一定的轉換成本，所以選擇CDMO公司可以規(guī)避公司本身更換的風險。質檢成本對于初創(chuàng)小規(guī)模企業(yè)或高達1/3：我們認為對于處于研發(fā)期的CGT產品，生產批次較小，CDMO企業(yè)具備規(guī)模優(yōu)勢。針對目前行業(yè)內大多數為初創(chuàng)企業(yè)，外包給CDMO企業(yè)無疑是個理想的選擇。選擇CDMO外包的必要性——降低成本的考慮圖表：CGT研發(fā)企業(yè)近期更換基因編輯技術意愿資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT研發(fā)企業(yè)產品技術更換時間調查資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理否,

19%不確定,

62%未來1-3年內,

52%是,

19%

未來3-5年內,

19%

未來1年內,

30%天時：基因治療需求迅猛增長，短時間內產能無法跟上；目前初創(chuàng)企業(yè)較多，在研發(fā)成本和時間成本的因素下，選擇CDMO是明智的；而大藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合cGMP的生產設備和其它資源。地利：基因治療行業(yè)的固有屬性：生產工藝具有高度多樣性和復雜性，需要數年才能構建相關的專業(yè)知識體系；生產平臺的搭建需要大量的資金和時間投入；后續(xù)工藝的選擇與質檢對小規(guī)模初創(chuàng)企業(yè)不友好。通過將部分關鍵試劑/非核心輔料產品外包，藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合GMP標準的相關生產設備和其它資源。以推出全球首款CAR-T產品的跨國大藥企Novartis為例,Novartis與CDMO企業(yè)Oxford

BioMedica公司簽訂了數年的合同，為其已上市基因療

法產品Kymriah提供制造過程中所需要的病毒載體。包括像聯(lián)合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T產品的Kite/Gilead也簽訂了CDMO外包服務

協(xié)議。如前所述，CGT行業(yè)面臨來自于除了腫瘤外的罕見病和慢性病的極大需求，而CGT本身的全新治療理念是這一行業(yè)可以持續(xù)發(fā)展的重

要原因，受益于CGT本身的發(fā)展，我們認為CGT

CDMO也具備著持續(xù)發(fā)展的動力。圖表：近五年大型藥企在CGT領域的并購布局資料來源：Cowen

and

Company，太平洋證券研究院整理基因治療CDMO占據天時和地利2.

行業(yè)面臨的瓶頸——病毒載體產能

病毒載體的生產是潛在“卡脖子”障礙

病毒載體的供需計算針對基因治療的遞送，目前有兩種解決思路：機械和物理遞送以及基于載體的基因遞送。非病毒載體遞送主要是考慮到病毒載體安全性、治療性DNA容量以及成本等問題，目前非病毒載體包括質?；蚵懵禗NA（非病毒）、LNP遞送系統(tǒng)等，但體內轉染效果差以及毒性過大嚴重制約了非病毒載體的臨床轉化。病毒載體則包括常用的腺相關病毒AAV、慢病毒LV和逆轉錄病毒RV等載體。優(yōu)質的病毒載體應具備有足夠的空間來遞送大片段的治療基因；具有高轉導效率，能感染分裂和非分裂的細胞；能靶向特定的細胞，且可以長期穩(wěn)定表達轉基因；具有較低的免疫原性的或致病性，不會引起炎癥；具備大規(guī)模生產的能力等優(yōu)點。人工改造的病毒是目前基因治療中最常用的載體。病毒載體優(yōu)化升級則貫穿了整個基因治療的發(fā)展史，感染效率更高、安全性更好的病毒載體的使用也是近年基因治療取得成功的關鍵動因。根據ASGCT數據，89%在研CGT項目采用病毒載體作為遞送系統(tǒng)，AAV和LV是最為常見的載體類型，分別常用于基因治療和CAR-T等產品。病毒載體簡介圖表：全球病毒載體市場規(guī)模預測資料來源：Oxford

Biomedica，太平洋證券研究院整理圖表：在研CGT項目采用的病毒載體類型資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理（AAV）,

405腺病毒（AdV）,

123

慢病毒（LV）,

288單純皰疹病毒（HSV）,

36

逆轉錄病毒

（RV）,

73

腺相關病毒痘病毒,

24其他病毒,

15穩(wěn)定表達目前常用的四種病毒載體各有優(yōu)缺點，適用于不同場景。AAV和LV分別是基因和細胞治療的新一代載體，相比前代的ADV和RV具有免疫原性弱、能夠穿透核膜的優(yōu)勢。AAV和LV對比：LV有更強的嗜性，能夠感染非分裂細胞，同時在安全性上較RV更安全；AAV的宿主范圍極為廣泛，長時程基因表達，治療效果持久，同時其免疫原性極低，肝毒性低，但包裝容量小、感染到表達的時間比較長。病毒載體的優(yōu)缺點圖表：不同病毒載體對比資料來源：互聯(lián)網資料，太平洋證券研究院整理圖表：病毒載體遞送的缺點資料來源：互聯(lián)網資料，太平洋證券研究院整理核酸類型腺病毒載體

dsDNA腺相關病毒載體

ssDNA逆轉錄病毒載體

RNA慢病毒載體

RNA

克隆容量靶細胞要求

<5.5kb

<2.8kb分裂或非分裂細胞

分裂或非分裂細胞

<3kb分裂細胞，但干細

胞表達低

<4kb分裂或非分裂細胞表達豐度及速度高水平表達，細胞

水平36h可達到高

峰，在體水平約

72h達到高峰低水平表達，細胞水

平需要7天左右，動

物水平需要表達2周高水平表達，細胞

水平72h表達

高水平表達，細胞水平72h達到穩(wěn)定，

在體水平約表達較差，約需要96h表達

基因整合表達持續(xù)時間定向低頻整合

3周

不整合穩(wěn)定表達6個月以上隨機整合并穩(wěn)定遺

隨機整合并穩(wěn)定遺

傳

傳穩(wěn)定表達，有被沉

默風險免疫原性強弱一般一般轉導效率

滴度

100%10^11PFU/ml

70%10^12vg/ml

-10^7TU/ml

70%10^8TU/ml風險描述插入突變的風險

RV、LV存在插入突變的風險。相關研究表明，整合目標位點的選擇不是隨機的，病毒載體優(yōu)先靶向某些區(qū)域，產生原癌基因的順式激活

或抑癌基因的抑制，以及內源性基因與病毒蛋白相互作用的反激活效率下降風險非整合性的AAV載體遞送的外源基因可能隨著細胞的分裂而稀釋，會

使得治療效果發(fā)生下降

病毒DNA更容易被細胞RNA-DNA傳感系統(tǒng)識別；細胞核和胞質蛋白免疫原性和增強炎癥的風險

可以結合“非自身”DNA或RNA，觸發(fā)細胞的先天免疫，從而導致病

毒DNA的表觀遺傳沉默，誘導細胞死亡，激活適應性免疫高成本病毒生產所需的高成本阻礙了額外病毒載體系統(tǒng)的臨床應用早期基因治療曾嘗試腺病毒載體，但因為免疫原性過強和導入的環(huán)狀DNA可能在細胞分裂中丟失而被AAV取代。AAV是一種無包膜單鏈DNA病毒，屬于細小病毒家族。AAV作為最早通過歐盟FDA認證的基因治療載體，因其具有宿主范圍廣、非致病性、低免疫原性、長期穩(wěn)定表達外源基因、良好的擴散性能和物理性質穩(wěn)定等優(yōu)點，已被廣泛地應用于基礎研究和臨床試驗中。通常情況下AAV不能獨立復制，只有在輔助病毒（如腺病毒，單純皰疹病毒，痘苗病毒）存在時才能進行復制。目前的主流看法是rAAV的基因組中不包含有Rep基因，所以rAAV的基因組DNA幾乎不能夠整合到AAVS1位點，在感染細胞后rAAV基因組會加工成一個雙鏈DNA環(huán)形episome（頭尾相連形成環(huán)狀），能長期存在非分裂細胞中而不被細胞系統(tǒng)當作外源DNA降解，因此可以在哺乳動物器官或組織中長期保留，但不會隨著基因組復制而復制。目前己發(fā)現AAV有12種亞型及120多種變型，并逐步用于基因藥物研發(fā)。rAAV攜帶的蛋白衣殼與野生型AAV幾乎完全相同，然而衣殼內的基因組中編碼病毒蛋白的部分被刪除，取而代之的是治療性轉基因（transgene）。AAV基因組中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指導基因組的復制和病毒載體組裝的作用。將編碼病毒蛋白刪除，一方面可以最大化重組AAV攜帶轉基因的容量，另一方面可以減小病毒載體的免疫原性和細胞毒性。腺相關病毒AAV簡介圖表：野生型與重組型AAV資料來源：互聯(lián)網資料，太平洋證券研究院整理圖表：不同血清型AAV對細胞組織器官的親和性資料來源：互聯(lián)網資料，太平洋證券研究院整理

亞型

AAV1

AAV2

AAV3

AAV4

AAV5

AAV6

AAV7

AAV8

AAV9AAV-DJ

組織親和性肌肉、心臟、骨骼?。òㄐ募。?、神經組織

中樞神經、肌肉、肝臟、腦組織、眼

肌肉、肝臟、肺、眼

中樞神經、肌肉、眼、腦

肺、眼、中樞神經、關節(jié)滑膜、胰腺

肺、心臟

肌肉、肝臟

肝臟、眼、中樞神經、肌肉

心臟、肌肉、肺（肺泡）、肝臟、中樞神經

廣譜性侵染各種細胞，可做細胞實驗AAV病毒載體臨床概覽不同血清型的AAV載體因為衣殼蛋白的不同，對不同組織和細胞的轉染效率存在差異。通過選擇合適的的血清型的AAV載體，還能實現對不同組織器官的精準遞送。對AAV載體的優(yōu)化技術主要聚焦于衣殼和免疫原性，由uniQure、Freeline、Vivet、Spark和REGENXBIO等公司開發(fā)的第一代和第二代AAV衣殼已經顯示出商業(yè)化的初步前景。如AAV9是由REGENXBIO的NAV技術開發(fā)的，自2015年以來已經有超過5次的對外授權（包括Zolgensma），由于其轉導神經元的能力，最終有可能成為基因治療領域中使用最廣泛的衣殼。行業(yè)發(fā)展的重點已轉向第三代AAV衣殼方法。Dyno（CapsidMap平臺）、4DMT（治療性載體進化平臺）和StrideBio（結構啟發(fā)的AAV載體工程，STRIVE平臺）都已參與下一代AAV衣殼平臺相關靶點的合作。圖表：病毒載體技術開發(fā)企業(yè)分類資料來源：Cell

and

Gene，太平洋證券研究院整理圖表：AAV載體特性和專利資料來源：Nature，太平洋證券研究院整理第一代第二代亞型AAV1AAV2AAV3AAV4AAV5AAV6AAV7AAV8AAV9專利權過期過期過期過期過期（2019年UniQure）過期REGENXBIO專利過期時間-US2026EU2022US2022EU2022US2026EU2024主要受

體

N連接唾液酸HSPGHSPGO連接唾液酸N連接唾

液酸N連接唾液酸未知未知N連接半

乳糖代表企

業(yè)

Biogen

羅氏

SparkMeiraGTxUniQure

武田

Audentes

BiogenUltragenyxAbeona

諾華

Rocket

禮來

Prevail圖表：全球AAV載體臨床試驗數量和研究的平均持續(xù)時間資料來源：Nature，太平洋證券研究院整理腺相關病毒AAV臨床概覽圖表：全球AAV載體臨床試驗按血清型和適應癥分類資料來源：Nature，太平洋證券研究院整理全球開展的rAAV相關的臨床試驗數量總體上呈現指數遞增趨勢，2003-2019年中合計登記149項臨床試驗。每年啟動的試驗數量從2010年的5項增加到2017年的26項。大多數初步完成的研究都是以安全性和有效性為終點的1/2期研究。臨床時間方面，已完成臨床試驗的耗時隨年份推移有縮短趨勢，表明AAV技術和臨床方案設計的逐漸成熟以及AAV相關監(jiān)管的完善。按臨床階段劃分來看，臨床前期耗時更長，主要是安全性探索等環(huán)節(jié)在前期相對重要，II、III期臨床則相對耗時更少。全球臨床采用的AAV載體的亞型也在增加，由單一的rAAV2擴展到了rAAV1、rAAV5、rAAV8、rAAV9型，其中以rAAV1、rAAV2、rAAV8型相關的臨床試驗居多，治療的疾病范圍擴展到艾滋病、癌癥、視網膜疾病、肌營養(yǎng)不良癥、心力衰竭、神經系統(tǒng)疾病以及其他一些基因缺陷疾病。根據Nature數據，AAV2血清型使用最多，并且具有最安全和有效的證據，有40多項已完成的試驗使用了AAV2。自2015年以來，使用AAV8和AAV9衣殼遞送至中樞神經系統(tǒng)（CNS）的藥物的試驗數量有所增加。病毒載體生產表達圖表：病毒載體的生產工藝流程資料來源：網絡資料整理，太平洋證券研究院整理圖表：AAV載體結構資料來源：網絡資料整理，太平洋證券研究院整理CGT藥物生產核心是病毒載體的表達生產，通常病毒載體的生產涉及上游的載體表達和下游的分離純化。載體的生產涉及十分復雜的工藝，難度極高，且制備周期較長，這直接導致了全球范圍內的病毒載體GMP產能接近瓶頸。同時也是阻礙整個基因治療行業(yè)發(fā)展的主要障礙?；蛑委熭d體工藝的開發(fā)、放大和GMP生產涉及復雜的生產體系和嚴格的質量控制體系，例如菌株庫、細胞庫、毒株庫建庫工藝，大規(guī)模大腸桿菌發(fā)酵工藝，細胞培養(yǎng)工藝，病毒收獲和純化工藝、無菌工藝，制劑灌裝等重要工藝。病毒載體的生產通常需要從病毒載體結構入手：以AAV載體為例，AAV的基因組包括上下游兩個開放讀碼框架，位于分別由145個核苷酸組成的2個反向末端重復序列（ITR）之間。基因組中有3

個啟動子（P5、P19和P40）和2個開放閱讀讀框、REP和CAP。

REP編碼4個重疊的多功能蛋白，即REP78、REP68、REP52和REP40，其中REP78與REP68

參與AAV的復制與整合，REP52和REP40具有解螺旋酶和ATP酶活性，與REP78、REP68共同參與單鏈基因組的復制；CAP編碼的VP1、VP2、VP3是裝配成完整病毒所需要的衣殼蛋白，它們在AAV

病毒整合、復制和裝配中起重要作用。AAV載體生產表達——三質粒共轉染和Sf9昆蟲細胞表達經典三質粒共轉染：首先構建并純化獲得三個細菌質粒VEC,CAP和REP，其中VEC攜帶插入的基因，CAP和REP為構建AAV組成部分。再共轉染到含有腺病毒E1a/b元件的HEK293細胞，細胞內組裝成為rAAV。目前三質粒共轉染是使用最廣泛的rAAV生產方式。BEVs載體感染Sf9昆蟲細胞：使用兩種重組桿狀病毒來感染Sf9細胞，第一個攜帶目的基因和AAV

ITRs，第二個桿狀病毒載體（BEV）協(xié)助Rep和Cap的合成。由于感染昆蟲細胞的病毒一般不會感染哺乳動物細胞，且無血清培養(yǎng)基不包含血清中的動物來源雜質，桿狀病毒-Sf9生產體系的安全系數較高。另外桿狀病毒可以輔助AAV的復制，所以此方案也不需要腺病毒（Ad）等輔助病毒的參與。三質粒共轉染優(yōu)缺點：優(yōu)點是只需要構建含目的序列的rAAV質粒和普通的轉染過程，快速、簡便、病毒空殼率相對低；缺點是目前較多是基于貼壁細胞基礎上的生產，細胞擴大化生產會有較大困難，需要制備大量高質量的載體質粒，rAAV的產量在很大程度上取決于轉染的效率。Sf9昆蟲細胞優(yōu)缺點：由于昆蟲細胞更小，可以高密度懸浮培養(yǎng)，AAV

生產效率更高。缺點是需要純化相關病毒顆粒，需要對培養(yǎng)過程進行微調（如桿狀病毒基因組在高病毒濃度下會變得不穩(wěn)定，而

rep

基因的缺失會導致基因治療載體的生產停止）。除上述兩種表達方法外，還可以建立起含有rAAV的Rep/Cap基因或ITR基因組的穩(wěn)定細胞株（常用Hela細胞），再用輔助病毒來感染生產出rAAV。此方法的優(yōu)點是所用細胞可選能作懸浮培養(yǎng)的工業(yè)化生產細胞株，適合臨床規(guī)模生產。缺點是穩(wěn)定細胞株的建立與鑒定需要很長時間；細胞株需要注意多次傳代后的穩(wěn)定性；后續(xù)純化過程中要注意完全失活輔助病毒。AAV載體生產表達——三質粒共轉染和Sf9昆蟲細胞表達圖表：三質粒共轉染生產AAV載體資料來源：Progress

in

Hematology，太平洋證券研究院整理圖表：BEVs載體感染Sf9昆蟲細胞生產AAV載體資料來源：Progress

in

Hematology，太平洋證券研究院整理圖表：穩(wěn)轉和瞬轉原理差異資料來源：德泰生物，太平洋證券研究院整理病毒載體轉染——瞬時轉染和穩(wěn)定轉染瞬轉：瞬時轉染涉及將遺傳物質插入細胞中，而不需要將遺傳物質整合到宿主細胞基因組中，轉染的遺傳物質在細胞內停留的時間有限，并且不會轉移至其他新的分裂細胞中。采用該工藝生產的病毒載體在轉染后較短時間內就可以從細胞中收獲。該過程在操作上相對簡單和直接。瞬時轉染是一種非常靈活和高效的病毒載體生產方法，它可以縮短開發(fā)時間并加速上市時間。但是需要昂貴的GMP級質粒用于轉染步驟，以及用于清除輔助質粒、細胞DNA和轉染試劑的其他純化步驟。穩(wěn)轉：經過基因修飾，通過誘導型啟動子表達輔助基因、包裝基因以及目標基因，用于生產病毒載體。穩(wěn)轉細胞系可以通過避免多質粒轉染步驟簡化病毒載體生產步驟，通過避免使用昂貴的cGMP質粒降低成本，通過生成歷史清晰的細胞系最大程度地降低管控要求。缺點：前期需要投入較高的成本和花費較長的時間來建立穩(wěn)轉細胞系。相較于瞬時轉染生產，穩(wěn)定的病毒生產才是基因治療的最佳選擇。pDNA成本的減少是穩(wěn)轉的最大優(yōu)勢：穩(wěn)轉細胞系通過前期的基因修飾改變了細胞系的宿主基因組，使目的基因可以持續(xù)表達，進而就可以直接減少pDNA（質粒）的使用，從而使整個COG減少15-30%。其余潛在的優(yōu)勢：穩(wěn)轉細胞系可以達到更高的細胞密度和病毒載體滴度，該工藝最終會實現更高的生產效率并具備可擴展性。圖表：慢病毒穩(wěn)轉和瞬轉質粒成本差異

FB333為經過優(yōu)化參數后的FB處理方式

2×10^9TU/劑、年產5000劑條件下資料來源：Pubmed，太平洋證券研究院整理病毒載體細胞擴增放大培養(yǎng)——貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)

貼壁培養(yǎng)：通常使用需要血清（FBS）的貼壁HEK293T細胞系來培養(yǎng)，這導致在GMP條件下，昂貴且難以執(zhí)行的大規(guī)模生產工藝，因為需

要大量消耗性物料，如T型瓶、動物血清，同時需要大量的實驗室人工以及時間消耗。大部分瞬時轉染載體的生產如采用三質粒共轉染常規(guī)

HEK293細胞系使用貼壁性細胞系，其中所選細胞類型需要有利于它們附著、生長和生產病毒載體的表面。

懸浮培養(yǎng)：一種在受到不斷攪動或搖動的液體培養(yǎng)基里，培養(yǎng)單細胞及小細胞團的組織培養(yǎng)系統(tǒng)，是非貼壁依賴性細胞的一種培養(yǎng)方式。某

些貼壁依賴性細胞經過適應和馴化也可用此方法培養(yǎng)。穩(wěn)定轉染通常是適應懸浮的細胞系，不需要基質附著、生長和生產病毒載體。圖表：貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)的優(yōu)缺點資料來源：互聯(lián)網資料整理，太平洋證券研究院整理缺點

優(yōu)點1、工藝開發(fā)和優(yōu)化時間比懸浮細胞系統(tǒng)更具優(yōu)勢，可以相對較快地進貼壁培養(yǎng)懸浮培養(yǎng)行，并且細胞工廠貼壁細胞過程的適應時間相對較短；2、細胞緊密黏附于固相表面，可直接傾去舊培養(yǎng)液，清洗后直接加入新培養(yǎng)液，容易更換培養(yǎng)液；3、因細胞固著于載體表面，不需過濾系統(tǒng)，容易采用灌注方式培養(yǎng)，從而達到提高細胞密度的目的1、其生長取決于培養(yǎng)基中的細胞濃度，易于從實驗室規(guī)模的搖瓶或轉瓶平臺放大至生物反應器規(guī)模，不需要細胞附著和解離；2、不需要經組織培養(yǎng)處理的容器以進行培養(yǎng)，僅需要攪拌即可保證充分的氣體置換；3、多數懸浮細胞系可生長于無血清培養(yǎng)基，這可降低成本、簡化下游工藝并降低污染風險1、難以執(zhí)行的大規(guī)模生產工藝；2、培養(yǎng)設施占地面積大，設備投資大；3、通常需使用動物血清培養(yǎng)基，下游純化相對步驟較多1、使貼壁細胞系統(tǒng)適應懸浮細胞系統(tǒng)耗時長（8-18個月）；2、懸浮培養(yǎng)需生物反應器必須以高濃度接種；3、發(fā)展時間較短，其培養(yǎng)表達效率低于貼壁培養(yǎng)；4、生物反應器中混合效率會隨著規(guī)模的增加而降低，必須以非線性方式增加攪拌和氣體流速（氧氣噴射，導致出現大的分散氣泡），更大的攪動意味著更高的剪切應力和更大的局部氧化應激風險，這會損壞轉染所需的質粒

DNA

和質粒

DNA

轉染劑復合物；圖表：貼壁與懸浮培養(yǎng)下細胞密度差異資料來源：Pubmed，太平洋證券研究院整理圖表：貼壁與懸浮培養(yǎng)LV的CoG測算資料來源：Pubmed，太平洋證券研究院整理病毒載體細胞擴增放大培養(yǎng)——貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)懸浮培養(yǎng)設備可進行更容易的規(guī)模放大：目前貼壁細胞培養(yǎng)是LV生產研究的主流，對于貼壁細胞培養(yǎng)目前所常用用的生物反應器：CF10（10層細胞工廠），HF（中空纖維生物反應器如Quantum），FB（固定床反應器如iCELLis）和RMmc（微載體生物反應器如Fibra-Cel）等，其最大的障礙是可放大性，而對于使用懸浮細胞培養(yǎng)的SUB（一次性攪拌罐生物反應器）放大性不是問題。懸浮培養(yǎng)有效減少來了上下游處理的過程中的成本：更容易傳代；不需要酶或機械解離；其不需要經組織培養(yǎng)處理的容器以進行培養(yǎng)，僅需要攪拌即可保證充分的氣體置換；大多數懸浮細胞系可生長于無血清培養(yǎng)基，這可降低成本、簡化下游工藝并降低污染風險。根據COG測算，利用懸浮反應器的單位成本明顯較低，且隨著需求量的增加，會明顯減少。年需求劑次

培養(yǎng)方式貼壁（括號內為表面積，㎡）

培養(yǎng)設備

CF10（0.6）

HF（2）FB（66）、FB（133）、

FB（333）收獲體積（L/單元）

2

5.33

100、200、500

細胞密度5×104個細胞/c㎡2×105個細胞/c㎡RMmc（60）、RMmc（120）、RMmc（240）、

RMmc（600）50、100、200、500懸?。ɡㄌ杻葹轶w積，L））SUB（50）、SUB（100）、SUB（200）、SUB（500）、

SUB（1000）

SUB（50）50、100、200、500、

1000

20003.18×105個細胞/ml1.27×106個細胞/ml病毒載體細胞培養(yǎng)設備細胞工廠（Cell

Factory，CF）等：單元式貼壁培養(yǎng)系統(tǒng)，包括CF、滾瓶、HyperFlask和HyperStack等，放大生產通常為增加培養(yǎng)單元的數量（橫向放大），優(yōu)勢是工藝成熟、操作靈活，適合早期小批量生產研究；缺點是放大規(guī)模時空間占用高、固定資產和人力成本高。CFs可提供面積2.5㎡/單位，比滾瓶大0.17㎡。滾瓶常用于疫苗生產，規(guī)模擴大較CF容易，但氣體交換的限制可能降低病毒滴度；

HyperFlask和HyperStack具有用于氣體交換的膜，面積約2.5㎡/單