新藥研發(fā)概述

新藥的研究與開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)介知識(shí)目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本原理和氨甲化、醚化及藥物分子開(kāi)環(huán)和環(huán)化等其他化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法理解先導(dǎo)化合物優(yōu)化的主要工作內(nèi)容理解成鹽、成酯、成酰胺修飾的類型、基本方法掌握新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑掌握先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥的概念掌握先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基本途徑與優(yōu)化的基本方法掌握有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法了解新藥開(kāi)發(fā)的基本思路、方法以及新技術(shù)能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出新藥開(kāi)發(fā)基本途徑，先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥的定義，先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基本途徑與優(yōu)化的基本方法，有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法能應(yīng)用結(jié)構(gòu)修飾的基本原理與方法解決藥物臨床應(yīng)用出現(xiàn)的問(wèn)題能解釋藥物結(jié)構(gòu)修飾前后的不同點(diǎn)和對(duì)其臨床應(yīng)用的意義新藥的研究與開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)介先

導(dǎo)

化

合

物

的

發(fā)

掘先

導(dǎo)

化

合

物

的

優(yōu)

化有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾同步測(cè)試實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目本章結(jié)構(gòu)圖藥物化學(xué)研究的中心問(wèn)題之一，是設(shè)計(jì)并合成具有預(yù)期藥理作用的化合物，即研制新藥。其基本思路是：在提高篩選命中率的前提下，發(fā)現(xiàn)活性化合物，運(yùn)用藥物構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，預(yù)計(jì)和獲得高效低毒的新藥。研究這些問(wèn)題的內(nèi)容和方法，便是新藥研發(fā)的基本途徑和方法，簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)(DrugDesign)。

實(shí)際上，新藥研發(fā)包含藥物分子的探索和研究，動(dòng)物非臨床實(shí)驗(yàn)研究，臨床治療和效果驗(yàn)證，藥用劑型的設(shè)計(jì)，藥用劑量范圍的確定，醫(yī)藥生產(chǎn)申請(qǐng)，副作用的調(diào)查，藥物臨床再評(píng)價(jià)等諸階段，其中新藥設(shè)計(jì)即藥物化學(xué)的研究范圍則限于藥物分子的探索和研究階段，包括兩個(gè)過(guò)程：先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。上述過(guò)程包含了全新藥物分子從頭設(shè)計(jì)和現(xiàn)有藥物分子的結(jié)構(gòu)改造或修飾。第一節(jié)

先

導(dǎo)

化

合

物

的

發(fā)

掘科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過(guò)程是藥物分子設(shè)計(jì)：指通過(guò)科學(xué)的構(gòu)思和科學(xué)的方法，提出具有特定藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities,NCE)或新化合物結(jié)構(gòu)，即新分子實(shí)體（newmolecularentilies,NME），簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)（DrugDesign）,因此先導(dǎo)化合物的發(fā)掘便成為現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物(Leadcompound)又稱原型物(prototype)是通過(guò)各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。通俗地講：已知有某種活性，并且可以用來(lái)作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造的模型，從而以其為基礎(chǔ)獲得預(yù)期藥理作用的藥物。

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑，經(jīng)過(guò)對(duì)近二百年藥物化學(xué)發(fā)展過(guò)程總結(jié)，可以歸納出八條途徑。從天然活性物質(zhì)中篩選獲得先導(dǎo)化合物

隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物在生命基礎(chǔ)過(guò)程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

在研究藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物研究藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

從現(xiàn)有藥品的總結(jié)研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物以藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物從天然活性物質(zhì)中

篩選獲得先導(dǎo)化合物在藥物發(fā)展的早期階段，利用天然產(chǎn)物作為治療手段幾乎是唯一的源泉。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)分離鑒定具有生物活性物質(zhì)，仍然是先導(dǎo)物甚至是藥物的重要組成部分。因所獲得天然活性物質(zhì)的來(lái)源不同，又劃分為三種途徑：從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物從微生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、

分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物我國(guó)有悠久的歷史，中草藥和豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的寶庫(kù)，民間治療疾病的偏方、驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物的來(lái)源。利用這種途徑發(fā)現(xiàn)的藥物有許多，如作為新的抗癌藥倍受重視的紫杉醇(Taxol)，最早從紫杉樹(shù)的針狀葉子里被提取出來(lái)的，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物這是取得天然活性物質(zhì)的重要途徑。例如從海洋中采集的海鞘類、貝類、海綿等的海洋無(wú)脊椎動(dòng)物，以及硅藻、藍(lán)藻、綠藻類的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌類等等都是科學(xué)家尋求生物活性物質(zhì)的很好材料。從微生物的代謝產(chǎn)物中

發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物這也是一條非常普遍和重要的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。自1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，數(shù)以千計(jì)的微生物代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)有生物活性物質(zhì)，如洛伐他汀（Lovastatin）是從土曲霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物中分離出的一種膽固醇生物合成抑制劑。尤其在當(dāng)今的后基因組時(shí)代，科學(xué)家能夠利用微生物的基因情報(bào)對(duì)微生物進(jìn)行改良，從而能夠控制微生物的發(fā)酵過(guò)程，最有效的產(chǎn)生出所需要種類的發(fā)酵產(chǎn)物。

青蒿素(Artemisinine)是從黃花蒿植物(Artemisiaannule)分離的含有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯，對(duì)惡性瘧原蟲作用快，特別是對(duì)氯喹耐藥株具有抑制作用，對(duì)人體毒性很低，因而成為新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧先導(dǎo)化合物，利用對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造開(kāi)發(fā)了很多有效的抗瘧藥。實(shí)例分析青蒿素

分析：這是利用天然植物發(fā)掘先導(dǎo)物，開(kāi)發(fā)藥物的一個(gè)典型例子。天然青蒿素的缺點(diǎn)是生物利用度低和抗瘧作用復(fù)發(fā)率較高。構(gòu)效關(guān)系研究表明：過(guò)氧鍵還原成醚鍵，活性喪失。內(nèi)酯經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性，半縮醛的羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性明顯提高，藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也有所改善，這些化合物均已發(fā)展成藥物，但青蒿素作為抗瘧先導(dǎo)化合物仍在深入地研究中。R=-H為還原青蒿素R=-CH3

為蒿甲醚隨機(jī)與逐一篩選

及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)曾是獲得先導(dǎo)化合物的最大來(lái)源，目前仍為一個(gè)可靠來(lái)源。其方式為對(duì)從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物以及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離天然生物活性成分，對(duì)有機(jī)化工產(chǎn)品及其中間體進(jìn)行普篩，雖然有相當(dāng)大的盲目性，但卻可以得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。課堂活動(dòng)思考一下，利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是什么？而且對(duì)化合物進(jìn)行普篩最主要的環(huán)節(jié)是什么？為什么？利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是建立適當(dāng)?shù)乃幬锷锘钚院Y選模型。普篩方法最主要的環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇，模型適當(dāng)既可避免漏篩，也不致出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。采用離體酶或受體試驗(yàn)?zāi)Ｐ停罴?xì)胞、組織或器官作為實(shí)驗(yàn)材料，當(dāng)然要比用整體動(dòng)物試驗(yàn)所耗藥品、試劑、時(shí)間節(jié)省，但過(guò)于簡(jiǎn)單的系統(tǒng)往往不能對(duì)應(yīng)于人體的試驗(yàn)效果。其實(shí)，即使用整體動(dòng)物試驗(yàn)，也未必與人的病理狀態(tài)相同或相似。相關(guān)鏈接傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式即所謂的大量合成、隨機(jī)篩選，通過(guò)經(jīng)典藥理學(xué)方法隨機(jī)篩選大量化合物后確定先導(dǎo)化合物，再進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，合成類似物，來(lái)優(yōu)化藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)等藥學(xué)性質(zhì)。通過(guò)這種方式來(lái)篩選新藥，周期長(zhǎng)、耗費(fèi)巨大，有很大的隨機(jī)性和盲目性，往往需花費(fèi)數(shù)億美元、十?dāng)?shù)年的時(shí)間，從上萬(wàn)個(gè)化合物中才能發(fā)掘出一個(gè)有應(yīng)用價(jià)值的新藥。目前上市的化學(xué)藥物絕大部份都是通過(guò)這種開(kāi)發(fā)模式產(chǎn)生。相關(guān)鏈接傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式文獻(xiàn)來(lái)源內(nèi)部資料藥理模型篩選合成化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)先導(dǎo)化合物候選藥物優(yōu)化傳統(tǒng)的新藥開(kāi)發(fā)模式據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球最大的五十家制藥公司要維持每年10％的銷售額增長(zhǎng)，就必須每年開(kāi)發(fā)出總數(shù)為42個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntities,NCE）分子，如沿用傳統(tǒng)開(kāi)發(fā)模式則只能得到30個(gè)NCE，因此只有開(kāi)發(fā)作用于新靶點(diǎn)的新型藥物才能有出路.丹麥工業(yè)協(xié)會(huì)的資料統(tǒng)計(jì)，例如1995年全世界開(kāi)發(fā)的NCE總數(shù)是33個(gè)，1994年40個(gè)，1993年是41個(gè)，1992年是46個(gè)，1991年是47個(gè)，顯示NCE的數(shù)量逐年減少。故工業(yè)抬界把希探望寄托贈(zèng)在革新耍藥物研羨究及開(kāi)飾發(fā)的途兩徑、應(yīng)格用新的拌研究開(kāi)盤發(fā)工具臨上，如思利用基貝因組學(xué)廢和生物梁信息學(xué)種的手段嫂選擇最另佳的生天物靶點(diǎn)鞠、用組蠅合化學(xué)于的方法咸產(chǎn)生可棄供篩選屈的巨大蠟數(shù)量的都化合物小。同時(shí)偏藥物化舞學(xué)也迫榜切需要啞把它賴黃以發(fā)展鈔的相關(guān)雹學(xué)科的注進(jìn)展、般策略和冤方法吸抹取過(guò)來(lái)砍，融匯畝到自己考的研究充領(lǐng)域中至去。目前臨宏床上藥桶物作用秤的生物弓靶標(biāo)分暴布情況晌統(tǒng)計(jì)表1999目年統(tǒng)計(jì)可刺治療的疾煤病與其關(guān)繭鍵病理環(huán)紅節(jié)有關(guān)的叢生物靶點(diǎn)果分布狀態(tài)貞，包括受乎體、酶、練離子通道怒等人體內(nèi)蟲的生物靶膛標(biāo)共41惕7個(gè)（不她包括作用怎于細(xì)菌、軟病毒和寄級(jí)生蟲環(huán)節(jié)肌的靶點(diǎn)）洽，神經(jīng)效矮應(yīng)劑及作攜用于突觸誕和中樞神坡經(jīng)系統(tǒng)靶嶺標(biāo)的藥物亮占1/3乖，炎癥、束腎病、心迷血管功能室和激素類純藥物占1莫/3，剩羊下1/3奧是血液系最統(tǒng)和癌癥裂方面藥物罩。這些生刊物靶分子樂(lè)的發(fā)現(xiàn)并妥不是通過(guò)乳對(duì)疾病發(fā)伯生發(fā)展的定分子機(jī)制拳徹底了解屬，而是經(jīng)石驗(yàn)性的通難過(guò)經(jīng)典藥刑理學(xué)篩選稈和藥物化擊學(xué)的手段虎?；蚪M禿學(xué)和生鍵物信息啞學(xué)的發(fā)沾展給醫(yī)塊藥產(chǎn)業(yè)陵擺脫困膊境帶來(lái)膜前所未孕有的機(jī)差遇。目制前需要濟(jì)得到治薪療的疾慎病大約誰(shuí)有10嘉0多種態(tài)，涉及躺到與疾撒病相關(guān)賴的基因影500滿－10千00個(gè)浮，在疾理病發(fā)生這發(fā)展關(guān)呆鍵的病鎮(zhèn)理環(huán)節(jié)或中，致慨病基因外及其表餅達(dá)產(chǎn)物庭的功能使大概與鴿3－1誰(shuí)0個(gè)其絮它蛋白毫質(zhì)的調(diào)共控作用賤密切相奧關(guān)，那頭么將存賓在30服00－介10,公000春個(gè)潛在男的藥用滲靶點(diǎn)，浴比已知匹的藥物扒作用靶支標(biāo)增加注了一個(gè)此數(shù)量級(jí)廁，而且恰現(xiàn)有靶勉點(diǎn)還可要能會(huì)被昂更具選符擇性的牙靶所代裳替。與疾病相懶關(guān)基因的逝鑒定、克曲隆和表達(dá)無(wú)將成為尋訊找具有治償療價(jià)值的娛先導(dǎo)化合撒物的有力枝工具。直作接從導(dǎo)致梅疾病產(chǎn)生巾的生物分菊子靶點(diǎn)出睬發(fā)進(jìn)行藥互物設(shè)計(jì)，撐即反向藥搖物開(kāi)發(fā)的付策略（如仍圖5所示豎）適應(yīng)時(shí)溪代的需要弦，能夠迅預(yù)速準(zhǔn)確地固測(cè)定成千仰上萬(wàn)的化規(guī)合物對(duì)其躬生物靶標(biāo)尾的作用，克從根本上冷解決了傳斑統(tǒng)藥物篩踩選的瓶頸傻問(wèn)題，展遮現(xiàn)出蓬勃因生機(jī)。生敬物信息學(xué)崇在反向藥申物開(kāi)發(fā)過(guò)絲式程中的有喊效應(yīng)用將畜會(huì)大大促熱進(jìn)新藥研撈制和開(kāi)發(fā)破的進(jìn)度。反向藥交物開(kāi)發(fā)辯的研究氧策略基因&表達(dá)的衛(wèi)蛋白臨床前藥物作用的分子靶標(biāo)天然產(chǎn)物化合物庫(kù)化學(xué)多樣性直接使用功能性的基因和蛋白質(zhì)進(jìn)行藥理研究高通量自動(dòng)篩選生物信息學(xué)研究先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系研究?jī)?yōu)化生物活性評(píng)價(jià)課堂活動(dòng)請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一毛下利用隨涂機(jī)與逐一粘篩選及意潮外發(fā)現(xiàn)獲濁得先導(dǎo)化燦合物的基沃本工作程謹(jǐn)序。查閱文忘獻(xiàn)→提陷供信息肯→建立拳適當(dāng)?shù)膸Z藥理模撓型→通辯過(guò)合成披化學(xué)或懂天然產(chǎn)墨物提取溉、分離孕→得到呼化合物斤→進(jìn)行培藥理模扇型的隨劉機(jī)與逐點(diǎn)一篩選阻→得到剛先導(dǎo)化素合物在生命雨基礎(chǔ)過(guò)建程研究遍中品發(fā)現(xiàn)先艘導(dǎo)化合薄物隨著生浸物化學(xué)澇、內(nèi)分績(jī)泌學(xué)和桐分子生殼物學(xué)的旗發(fā)展，蔽為系統(tǒng)蘇地研究徐生命基砍礎(chǔ)過(guò)程饞及尋找塔人體內(nèi)沸生物活恨性物質(zhì)刃開(kāi)辟了會(huì)廣闊的畜領(lǐng)域。美現(xiàn)代生弟理學(xué)認(rèn)譽(yù)為，人趟體被化備學(xué)信使搖（生理梢介質(zhì)或讀神經(jīng)遞惹質(zhì)）所性控制，肥例如激康素、維液生素、路神經(jīng)傳備導(dǎo)物質(zhì)逃等，它秩們都有對(duì)特殊的潑功能，浸特定的尺識(shí)別部倍位，一伸旦上述票物質(zhì)出慢現(xiàn)問(wèn)題擺，人體嘉便失去悔平衡而泄患病。史因此機(jī)畜體內(nèi)源術(shù)性物質(zhì)續(xù)的功能閉、生物該合成以丸及代謝賭中間體營(yíng)或產(chǎn)物看，都可山作為生辰物活性即物質(zhì)設(shè)拔計(jì)的出贏發(fā)點(diǎn)，閣對(duì)這些偵調(diào)節(jié)機(jī)鼻體的活喊性物質(zhì)勿的結(jié)構(gòu)具變換，無(wú)或可增賭強(qiáng)原生狂理或生憂化過(guò)程帳，或阻刃斷、拮剝抗原過(guò)確程，對(duì)洋異常的康機(jī)體功踐能起到滅調(diào)節(jié)或泄糾正作旦用。實(shí)例分勸析吲哚美揪辛類非項(xiàng)甾體抗騎炎藥的迅發(fā)現(xiàn)過(guò)素程在人體塊炎癥的疑重要介他質(zhì)5-贊羥色胺醬的功能發(fā)被揭示堡后，人腐類希望螺能以此盈作為出喊發(fā)點(diǎn)尋慎找治療航各種原制因引起或的炎癥骨的藥物停。特別箏是發(fā)現(xiàn)哪風(fēng)濕性照關(guān)節(jié)炎勒病人的馬尿中，雙有大量慨的色氨顆酸的代郵謝產(chǎn)物跑，便合俯成了大值量含吲段哚環(huán)的擱化合物分，從中熄篩選出黎吲哚美鞏辛(I傳ndo摸met步hac壁in刊消炎痛墾)作為盆解熱鎮(zhèn)談痛和關(guān)孝節(jié)炎治展療藥。乘為了消蒼除或減飯輕對(duì)胃畫腸道刺師激的副剖作用，賞經(jīng)結(jié)構(gòu)束改造，攀又開(kāi)發(fā)多了吲哚章美辛類壇的舒林系酸(S香uli飛nda孟c)。景分析這睡樣工作因的基本餓思路。分析：參炎癥的啞重要介屆質(zhì)5-季羥色胺揉的功能淋被揭示壘后，可惠以考慮績(jī)以5-籍羥色胺謊作為先魚導(dǎo)化合訴物，從噴尋找其些拮抗物溪為出發(fā)毫點(diǎn)開(kāi)發(fā)還藥物。路而拮抗多物的結(jié)韻構(gòu)應(yīng)與縱5-羥星色胺相捧似，特決別是發(fā)世現(xiàn)風(fēng)濕適性關(guān)節(jié)霧炎病人叛的尿中李，有大居量的色喉氨酸的熟代謝產(chǎn)答物，更儉進(jìn)一步娘證實(shí)設(shè)編計(jì)拮抗都物應(yīng)以耍含吲哚瞞環(huán)化合眨物為先即導(dǎo)物，慮于是合章成了大仇量含吲揚(yáng)哚環(huán)的怖化合物饑，選擇束出吲哚怠美辛。遭消除或敬減輕吲繼哚美辛殊的副作靜用，但前不能改著變其活燈性，必適須保留晌其基本隔結(jié)構(gòu)，串所以開(kāi)紡發(fā)了吲叮哚美辛傅的電子培等排物塑舒林酸限。在研究藥芽物的體內(nèi)帥代謝過(guò)程姑中

發(fā)現(xiàn)羽先導(dǎo)化合養(yǎng)物除化學(xué)惰依性的全身質(zhì)麻醉藥和沉強(qiáng)離解性嗎化合物很尖少在體內(nèi)冰發(fā)生代謝務(wù)轉(zhuǎn)化外，憤幾乎所有概藥物都在榆體內(nèi)變化肝。通過(guò)代勝謝反應(yīng)不撞一定使藥訪物失去活血性。有兩閘種情況可泄開(kāi)發(fā)先導(dǎo)親化合物。藥物代盛謝活化藥物代謝股失活藥物代默謝活化有些藥物媽在體內(nèi)代仍謝后，能悉轉(zhuǎn)化為活哈性強(qiáng)的代掠謝物，其興藥效高于豪未代謝的抄藥物。因漏此研究活硬性代謝物面的結(jié)構(gòu)是拿發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)慕化合物的蟻途徑。藥物代謝融失活藥物分女子中某模些基團(tuán)睡易受代排謝影響梁而使藥摘物分子牲活性減娃弱或失雕去活性并，甚至袖轉(zhuǎn)化成之有毒的志代謝物唐。可以賽將原有摩藥物作椅為先導(dǎo)艷化合物味，根據(jù)廳藥物原濾型和所翅形成的煎代謝物襖的結(jié)構(gòu)伙，可將蜂相應(yīng)易庫(kù)代謝的只化學(xué)活免性基團(tuán)窩加以保脅護(hù)，常遣能獲得怠強(qiáng)效藥簡(jiǎn)物。該我方法還翁可用于包抗代謝蛛物類藥其物的開(kāi)辦發(fā)。實(shí)例分薄析卡馬西平攤10怒,11-喘環(huán)氧化物芳普羅普林卡馬西平走(Car哄bama芳zepi張ne)為藍(lán)廣譜抗癲蕉癇藥，進(jìn)粒入機(jī)體可沸代謝成1結(jié)0,11抓-環(huán)氧化模物，后者栽有較強(qiáng)的挪抗驚厥作酸用，經(jīng)過(guò)勞實(shí)驗(yàn)已證形明卡馬西賊平的抗癲予癇作用是啄由10,換11-環(huán)警氧化物引勵(lì)起的，在則其基礎(chǔ)上干又設(shè)計(jì)合懷成了普羅明普林及環(huán)鉛苯扎林等線。分析：很機(jī)體內(nèi)作存在細(xì)壘胞色素管P-4繞50混墨合功能飛氧化酶每系統(tǒng)（腰今稱C突YP）午，這是非個(gè)強(qiáng)有久力的環(huán)圍氧化催劇化酶，千化合物渡的碳－哄碳雙鍵飼可被環(huán)脾氧化。盼因卡馬跑西平結(jié)瀉構(gòu)中存享在碳－股碳雙鍵嫌，而且贏證明卡涂馬西平瞧的抗癲棒癇作用翼是在體商內(nèi)環(huán)氧鑼化后致乎活的，姜以其1龜0,1砌1-環(huán)害氧化物悅作為先拍導(dǎo)化合乓物，這厚樣便設(shè)峽計(jì)合成宜了同樣凝具有1床0,1綁1-碳魚－碳雙墻鍵的普耐羅普林闊。實(shí)例分析卡那霉錫素的耐處藥性卡那霉素皮是氨基糖屯苷類抗生儀素，穩(wěn)定鐘性較高，插在體內(nèi)很著少代謝，綁大部分以顆原藥排出惰體外，但鞋銅綠假單塔胞菌等許驚多種細(xì)菌蓋對(duì)其容易宇產(chǎn)生耐藥嫂性，導(dǎo)致割該藥被分離解，生成充的化合物犁都失去原粱有的抗菌拳活性，但銹多種細(xì)菌很對(duì)3’-柿去氧卡那指霉素A卻涉不易產(chǎn)生坑耐藥性。分析：經(jīng)碎過(guò)研究發(fā)爪現(xiàn)銅綠假慚單胞菌等話許多種對(duì)所卡那霉素?cái)⑷菀桩a(chǎn)生孕耐藥性的洪細(xì)菌，可襯以產(chǎn)生三泰種氨基糖鍋苷轉(zhuǎn)移酶深：氨基糖直苷磷酰轉(zhuǎn)與移酶，氨綱基糖腺核食苷轉(zhuǎn)移酶煉，氨基糖秤苷乙酰轉(zhuǎn)雕移酶。分谷別在氨基習(xí)糖分子中下羥基和氨偽基上進(jìn)行水磷?；?，凍如卡那霉航素磷酰轉(zhuǎn)印移酶使卡敬那霉素C暑-3’的攔羥基磷酰員化，失去塔活性。若略將此基團(tuán)劍加以保護(hù)職或改變，蚊即得耐藥貨性降低的襪藥物，如欣3’-去逝氧卡那霉誘素A。由受體結(jié)慘構(gòu)或配體滾-受體結(jié)惕合樣模式緞推測(cè)、發(fā)鉆掘先導(dǎo)化顯合物近年來(lái)假已分離根出一些汁藥物受狠體，確費(fèi)定受體依的結(jié)構(gòu)咐，通過(guò)澇研究藥蘇物與之肉相互作起用的作裝用點(diǎn)及羨結(jié)合方葬式來(lái)推微測(cè)藥物污的活性速結(jié)構(gòu)。腹此外還輛可利用巖現(xiàn)有藥紙物推測(cè)手受體圖巷象（因淚為受體仿圖象大捧多數(shù)尚蘭未揭曉慣）。可衡通過(guò)X立-射線惹單晶衍衰射、計(jì)史算機(jī)圖授形學(xué)以河及量子怒化學(xué)計(jì)火算等，四在確定剖藥物的償三維結(jié)俗構(gòu)、手書性排列貓、分子呢間及分暴子內(nèi)的押氫鍵、刑優(yōu)勢(shì)構(gòu)茶象等的養(yǎng)基礎(chǔ)上由，通過(guò)底測(cè)定藥野物與受來(lái)體的結(jié)匙合模式辯推測(cè)出渾受體圖蠢象，作技為推測(cè)智新型先守導(dǎo)化合擊物的化拆學(xué)結(jié)構(gòu)觀的依據(jù)舒。相關(guān)鏈接組胺H2受體阻斷刑劑-抗?jié)⑼蜡兯幍陌l(fā)活現(xiàn)內(nèi)源性偶物質(zhì)組退胺在體產(chǎn)內(nèi)至少犧有兩種把受體，歉即H1和H2受體。作H2受體與胃痰液分泌有奧關(guān)。為了豪研究抗消極化道潰瘍蛋藥，以組失胺為化學(xué)潑起始物，晚尋找對(duì)組忍胺H2受體有拮峽抗作用的南物質(zhì)。2臘-甲基組莫胺和4-停甲基組胺丘對(duì)H1和H2受體的烈激動(dòng)作薯用不同無(wú)，4-好甲基組富胺對(duì)H2的激動(dòng)推作用強(qiáng)拍于H1受體。斤側(cè)鏈的天氨基經(jīng)違各種基冰團(tuán)取代絞，發(fā)現(xiàn)多引入胍完基取代經(jīng)基，使橫H2受體只能典達(dá)到組胺科最大活性看的50％宰，成為部棍分激動(dòng)劑象。組胺H2受體阻斷嘴劑-抗?jié)⒓兯幍陌l(fā)躲現(xiàn)改變胍蓮基的堿奸性，換活成脲基爛或硫脲競(jìng)基，發(fā)逗現(xiàn)丁咪武硫脲(鍋Bur治ima篇mid保e)具比有H2受體拮袍抗作用禾，進(jìn)而監(jiān)以其為刻先導(dǎo)化它合物，昨在4-享位引入稻甲基，昌側(cè)鏈加肥入硫原達(dá)子，最鐘終研究胸開(kāi)發(fā)出倚西咪替斤丁(C驕ime科tid膜ine央),雷砌尼替丁負(fù)(Ra礙nit池idi看ne)柴和法莫菜替丁(優(yōu)Fam富oti故din蜘e)等到以拮抗拆H2受體為緩作用靶萌點(diǎn)的胃擺潰瘍病罪治療藥緒。相關(guān)鏈接4-甲基效組胺著丁游咪硫脲研究藥亦物的副痰作用居發(fā)現(xiàn)妥先導(dǎo)化侍合物藥物一般剝都具有多皂種生物活宇性即藥理巴作用，究澇竟何者是貓所希望的啄治療作用桿，何者是世不希望的嬸副作用，勤有時(shí)是人喘為的選定顯然，睬這兩種韻作用可挪認(rèn)為是俘互為副側(cè)作用，鴉藥物設(shè)感計(jì)中常暈常將原腿來(lái)認(rèn)為確的副作搬用發(fā)展襲成為占總主導(dǎo)地刷位的治秧療藥。吳日本大偵正制藥目公司推鑄出的有括名的生予發(fā)新藥鋤RiU裁p，就脂是從研頃究長(zhǎng)壓講定副作廢用而成撇功發(fā)現(xiàn)護(hù)新的先吃導(dǎo)化合崖物并開(kāi)極發(fā)新藥配成功的趟例子。例如長(zhǎng)蒜壓定(聾Min連oxi搶dil歌)可使哈外周動(dòng)旅脈平滑竄肌舒張馬，臨床山用作降禍血壓藥氧；但長(zhǎng)還壓定同晌時(shí)還有布刺激毛盈發(fā)生長(zhǎng)麥作用，著近年來(lái)開(kāi)局部用貫藥可治奔療斑禿癢和男性符脫發(fā)。長(zhǎng)壓定相關(guān)鏈秋接萬(wàn)艾克（肌俗稱偉哥歷Via膚gra）線的誕生就加是利用藥抱物的副作謊用開(kāi)發(fā)新藥的一個(gè)社非常代表破性的例子壁。偉哥本盡來(lái)是作為乒循環(huán)系統(tǒng)瓶抗心絞痛鋤的新藥，準(zhǔn)研備被臨填床開(kāi)發(fā)老。隨著獄臨床試比驗(yàn)的進(jìn)展，科學(xué)月家們發(fā)現(xiàn)爹許多患者腸使用后，均有不樣同程度銳的促進(jìn)貍陰莖勃迅起的副作用。經(jīng)巴過(guò)對(duì)相同夢(mèng)先導(dǎo)化合雅物的針對(duì)性研足究，進(jìn)擾一步證農(nóng)實(shí)了這姐種改善性功能障誰(shuí)礙的藥效衫之后，中剩止了預(yù)定的心針絞痛臨斧床試驗(yàn)沸，最后愉被成功地開(kāi)發(fā)成粗為改善性矮功能障礙辜的新藥。其通用名圣是西地那與非（Si暗lden紫afil氏）萬(wàn)艾克上（Vi危agr法a）的朱發(fā)現(xiàn)西地那非從現(xiàn)有攻藥品的畢總結(jié)研省究效中發(fā)鈴現(xiàn)先導(dǎo)克化合物對(duì)現(xiàn)有古藥物的毛不同類將型與藥撥理作用井進(jìn)行總記結(jié)研究港，可以省發(fā)現(xiàn)藥離理活性掙骨架和裁基團(tuán)，邊從而發(fā)饒現(xiàn)先導(dǎo)臘化合物榴。以藥物器合成中謝間體滾作師為先導(dǎo)裹化合物由于藥物憂合成的中柳間產(chǎn)物化孫學(xué)結(jié)構(gòu)與燙終產(chǎn)物有晶相關(guān)性或盾存在相同姓的基團(tuán)或百結(jié)構(gòu)片段糟，因而生堂物活性可燃能有類似咬性，故可銀以將藥物她合成中間隨體作為先胸導(dǎo)化合物仁進(jìn)行開(kāi)發(fā)添。例如合成嫩抗菌藥磺泄胺噻二唑幫的中間體穴縮氨硫脲綿篩選出對(duì)結(jié)核桿障菌的抑帶制活性殊，最終蔽發(fā)現(xiàn)了糕抗結(jié)核殊藥阿密鈴硫脲(Ami椅thio隊(duì)zone估)。而在合成育硫代縮氨壁脲的中間叛體中又發(fā)醋現(xiàn)了抗結(jié)唇核作用更強(qiáng)的異宿煙肼(芳Iso才nia駱zid烤)，在聞修飾異陽(yáng)煙肼的派結(jié)構(gòu)以些設(shè)計(jì)更強(qiáng)抗結(jié)蛋核藥時(shí)，鬼發(fā)現(xiàn)異丙鮮煙肼(I消pron丙iazi灘d)對(duì)單舊胺氧化酶有浸抑制活嚴(yán)性，繼由而發(fā)現(xiàn)寸了此類甩的抗抑坐郁藥?；前粪缍芜驊n阿密帖硫脲拓展提高組合化學(xué)躬技術(shù)在新療藥研究中亞的應(yīng)用組合化錄學(xué)(c雄omb復(fù)ina掉tor歪ial銀ch銀emi減str垃y)就舍是將一坑些基本傳的小分贊子(稱兆為構(gòu)件縣塊，如為氨基酸患、單糖賴以及各清種各樣沙的化學(xué)糟小分子仿）通過(guò)尼化學(xué)的稈、生物譯的合成寫程序系蓬統(tǒng)地裝子配成不降同的組英合，由川此得到鬼大量的碌分子，喇這些分瓜子具有么多樣性三特征，偉建立化收合物庫(kù)腿。通常有兩拾種方法：仗同步多重莖合成和并探聯(lián)有機(jī)合兄成，前者酬用于多肽匹化合物庫(kù)水的建立，贏后者是非蠟肽類的一扶般有機(jī)合騎成。這種技術(shù)懶體現(xiàn)在短液時(shí)間內(nèi)可脅有幾十種祥至上千種植、上萬(wàn)種繡肽類似物橋或非肽類況化合物供州篩選生物桿活性。面斷對(duì)如此龐蚊大的化合寺物分子庫(kù)宰，應(yīng)運(yùn)而體生了庫(kù)篩訊選或群集出篩選?？梢灶A(yù)言凝組合化學(xué)下技術(shù)可能令成為發(fā)掘哄先導(dǎo)化合噸物最快的供手段之一男。第二節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化務(wù)合物的望優(yōu)化也雄是研究闊與開(kāi)發(fā)殃新藥的虜主要環(huán)袋節(jié)，由皮于先導(dǎo)潑化合物迫只提供克一種新得作用的潤(rùn)結(jié)構(gòu)類揮型，往毀往因作臨用強(qiáng)度漲弱、藥素代性質(zhì)捕不合理疫和不良班作用的練存在不扇能直接箏臨床使茂用，需政要對(duì)該曉先導(dǎo)物飼進(jìn)行化旨學(xué)結(jié)構(gòu)多的改造掠或修飾來(lái)，以優(yōu)講化出具翁有良好岔的藥效焦、合理撞的藥代傻和最低央的毒副褲作用的橫新藥結(jié)景構(gòu)。迄籌今為止繪所用的劑先導(dǎo)物魂的優(yōu)化想方法大灣都是經(jīng)直驗(yàn)性的衫總結(jié)，抓是經(jīng)過(guò)怒化學(xué)的翁方法，棵設(shè)計(jì)并擔(dān)合成先胳導(dǎo)化合號(hào)物的結(jié)報(bào)構(gòu)類似傭物(A撒nal棕ogs沈)、同某源物(轎Con分gen硬ers圾)、同伴系物(飯Hom銅olo棋gs)話或衍生依物(D漏eri吧vat淘ive咱s)。先導(dǎo)化合短物的優(yōu)化生物電子倡等排原理剖裂與靜拼合原些理藥效的潛梅伏化—前屯藥原理軟藥原理生物電絕子等排挪原理經(jīng)典的電蜘子等排體翅是指最外測(cè)層電子總森數(shù)相同的給化合物分奏子、原子巡壽或基團(tuán)，跨其產(chǎn)生的習(xí)生物活性牛相同或相封似。生物電子培等排體（豆Bioi磚sost乏eris贈(zèng)m）是指校具有相同挖或相似的安外層電子塌總數(shù)的化認(rèn)合物分子抄、原子或鏟基團(tuán)，而申且在分子弄、原子或咸基團(tuán)的大友小、形狀請(qǐng)、構(gòu)象、烤電子云分統(tǒng)布（包括課誘導(dǎo)效應(yīng)舒、共扼效貴應(yīng)、極化專度、電荷棄、偶極等似）、脂水僻分配系數(shù)湯、化學(xué)反西應(yīng)活性（霸包括代謝紙相似性）陽(yáng)、氫鍵形叮成能力等煮方面存在玩相似性，鐵并與生物痛活性相關(guān)燥。生物電遮子等排裕體在先叉導(dǎo)化合壟物優(yōu)化考過(guò)程中千，特別拼是在設(shè)脾計(jì)和合各成具有從相似的扒生理活瓣性衍生娘物時(shí)是腥非常有隸用的概唱念。常見(jiàn)生炭物電子功等排體絲式及運(yùn)用踏生物電沾子等排盆理論開(kāi)喚發(fā)成功嘆的藥物..—C斷OOH虎—襯SO2NHR換—SO3H喜—PO陵(OH藍(lán))NH2—PO(粒OH)O筐Et雨—素CONH伴CN相關(guān)鏈好接常見(jiàn)生物陰電子等排嗚體及運(yùn)用慘生物電子包等排理論狡開(kāi)發(fā)成功勺的藥物.相關(guān)鏈舊接.—F越—C敞l鉆—Br鑒—I燦—塔CF3—CN籮—N(幟CN)2—C(C添N)3.—O鞭H構(gòu)—N琴HCO魂R未—N支HSO2R燥—CH2OH澇—懶NHC妨ONH2—NH幫CN言—竭CH(螺CN)2相關(guān)鏈接常見(jiàn)生底物電子鴿等排體桿及運(yùn)用坦生物電眼子等排銜理論開(kāi)鞠發(fā)成功趕的藥物.運(yùn)用守生物電何子等排和理論開(kāi)崇發(fā)成功良的藥物丙咪嗪鏟阿米替縣林普萘洛舊爾涌吲幟哚洛爾剖裂與炕拼合原幸理剖裂（Dis婚sect慶ion）是指將先磨導(dǎo)物剖析逐成兩個(gè)或尺數(shù)個(gè)亞結(jié)培構(gòu)，通過(guò)黃合成和構(gòu)謠效關(guān)系研乘究可以優(yōu)訓(xùn)選出簡(jiǎn)化棵的基本結(jié)福構(gòu)或藥物賤。拼合（As良soc者iat識(shí)ion訓(xùn)）與剖裂陷法相反嶼，是合本成出比萌先導(dǎo)物司或藥物幣結(jié)構(gòu)更子復(fù)雜的武類似物沸，它仍洋然保留桑先導(dǎo)物那部分或草所有的脾結(jié)構(gòu)特疼征。其補(bǔ)基本原針理是在始先導(dǎo)化供合物的蟲分子結(jié)任構(gòu)中附池加某種云具有相甘同生物去活性或方者不同載生物活環(huán)性的部宣分構(gòu)造謊，以達(dá)拴到設(shè)計(jì)趨對(duì)稱或烘者非對(duì)喘稱雙效身藥的目條的。具粉有不同銷生物活夸性的部青分構(gòu)造損相拼和堵的方法塊也叫做胳共生型江設(shè)計(jì)手打法。藥效的惡潛伏化紛-前藥坊原理前體藥物蒸簡(jiǎn)稱前藥悼（pro只drug顫），其概憂念最早為布藥效的潛注伏化，即梨有活性的蟲藥物經(jīng)化庸學(xué)結(jié)構(gòu)修乏飾后，轉(zhuǎn)偵變?yōu)闊o(wú)活責(zé)性的化合冒物，進(jìn)入憂機(jī)體經(jīng)過(guò)隔生物轉(zhuǎn)化膛之后產(chǎn)生蓮生物活性繁，發(fā)揮治料療作用，右無(wú)活性的徹化合物稱靠為有活性燦藥物的前匯藥?，F(xiàn)在胖其概念發(fā)曉生一定的輪變化，即盡：保持藥茶物的基本敘結(jié)構(gòu)，僅混在某些功鋒能基上作嶼一定的化綠學(xué)結(jié)構(gòu)改俱變，稱為鐘化學(xué)結(jié)構(gòu)乒修飾；藥袍物經(jīng)化學(xué)憑修飾得到償?shù)幕衔锢@，稱為藥夾物前體，宇亦稱前藥南。在先導(dǎo)化眼合物的優(yōu)斯化過(guò)程中餓積極的采問(wèn)用前藥技稍術(shù)，主要腎是為了改阻善先導(dǎo)化云合物在動(dòng)淹物實(shí)驗(yàn)以頸及人體臨漂床試驗(yàn)階岡段表現(xiàn)出昆來(lái)的各種握不盡人意判的藥代動(dòng)懇力學(xué)和毒耗性方面的減問(wèn)題。相關(guān)鏈近接臨床常螞用藥品滋中屬于潮前藥類日型的產(chǎn)擾品調(diào)節(jié)血黨脂及抗俊動(dòng)脈硬拴化藥:辛伐他勵(lì)汀(姓Sim袖vas臨tat次in某)洛伐他勿汀(六Lo能vas鋒tat頁(yè)in爆)抗酸及抗嫌潰瘍藥:奧美拉參唑（O閥mep曾raz該ole憶）抗病毒愿藥:伐昔洛韋暗(V蜓a(bǔ)lac防yclo吃vir)抗高血壓蘋藥:依那普獅利(威Ena這lap商ril砌)相關(guān)鏈接臨床常中用藥品桶中屬于錦前藥類辰型的產(chǎn)演品辛伐他喚汀哭奧嗎美拉唑險(xiǎn)伐昔洛縣韋結(jié)構(gòu)中圈桃示的部分令構(gòu)造，是語(yǔ)該藥物在樓體內(nèi)經(jīng)水削解或者代趨謝而發(fā)生五變化的結(jié)訪構(gòu)。相關(guān)鏈雨接臨床常筍用藥品田中屬于現(xiàn)前藥類蹄型的產(chǎn)顛品洛伐他賺汀君依那普倡利結(jié)構(gòu)中圈承示的部分變構(gòu)造，是長(zhǎng)該藥物在推體內(nèi)經(jīng)水梢解或者代格謝而發(fā)生跳變化的結(jié)薄構(gòu)。軟藥原理軟藥蠅（So臘ft笛Dru萌g）指椒一類本夢(mèng)身有治脹療效用筍或生物汗活性的薦化學(xué)實(shí)敢體，當(dāng)均在體內(nèi)數(shù)起作用呈后，經(jīng)身預(yù)料的彼和可控卻制的代嘉謝作用蘇，轉(zhuǎn)變?nèi)Τ蔁o(wú)活清性和無(wú)笑毒性的汽化合物墾排出體啊外。應(yīng)用軟藥襖的概念來(lái)曬設(shè)計(jì)和優(yōu)賭化先導(dǎo)化歪合物或者左藥物，需櫻要清楚軟喜藥本身應(yīng)茂該是具有準(zhǔn)生理活性謠的化合物爬而且它們發(fā)在體內(nèi)的南非活性化挑和代謝過(guò)階程都是可淡預(yù)測(cè)的和演能夠控制慮的。攣藥（T條win烘drug怕）：兩個(gè)追相同的或邊不同的先桌導(dǎo)物或藥屆物經(jīng)共價(jià)黎鍵連接，朋綴合成新兩的分子。相關(guān)鏈接臨床常斬用藥品勒中屬于萬(wàn)軟藥類望型的產(chǎn)蔥品舉例腎上腺涂皮質(zhì)激沃素類藥絕物：氟餅可?。ň肍lu哨oco稱rti趙n-b肚uty連l）和閘醋酸氫錫化潑尼解松（P專red碎nis沉olo孫ne超ace蠅tat闊e）。氟可丁參醋酸奇氫化潑煌尼松第三節(jié)有機(jī)藥少物的化塘學(xué)結(jié)構(gòu)佳修飾不少藥弱物雖可倍能有較葉強(qiáng)的藥嘴效，但潛因諸如鈔胃腸道吸收、煙組織、戀器官的配特異性拾分布等釣藥物動(dòng)脂力學(xué)的缺陷，功限制了冬藥效的兇發(fā)揮。鐮為了提疾高藥物慨的治療效果，被降低毒頌副作用創(chuàng)，適應(yīng)滋制劑要?dú)W求，方雞便應(yīng)用，可將篩藥物化學(xué)吃結(jié)構(gòu)進(jìn)行析修飾。修復(fù)飾的方法侵依藥物的涂化學(xué)結(jié)機(jī)構(gòu)而定討。保持藥土物的基己本結(jié)構(gòu)鼻，僅在蓄某些功狡能基上落作一定的化學(xué)結(jié)稀構(gòu)改變，管稱為化學(xué)念結(jié)構(gòu)修飾搞。藥物經(jīng)救化學(xué)結(jié)構(gòu)垂修飾后擱的化合襯物稱為哭前藥(枯pro漏dru猶g)，才相對(duì)應(yīng)的藥獅物稱為召母體藥驢物。有機(jī)藥物沃化學(xué)結(jié)構(gòu)溝修飾的目客的使藥物告在特定助部位發(fā)瞞揮作用提高藥物盾的穩(wěn)定性改善藥糾物的溶術(shù)解性改善藥物任的吸收性延長(zhǎng)藥物犧作用時(shí)間降低藥物吵的毒副作緩用消除藥久物的不攜良?xì)馕栋l(fā)揮藥物治的配伍作漏用使藥物名在特定慘部位發(fā)篇揮作用藥物進(jìn)入同機(jī)體后，重除分布于準(zhǔn)靶組織外她，亦可進(jìn)醒入其他組塞織中，同駕時(shí)一般情梯況下，藥禍物的作用免強(qiáng)度與其芳血藥濃度好成正比例嚷關(guān)系，為據(jù)了提高藥餃物的作用努強(qiáng)度，必渣須提高其挎血藥濃度蘆，這樣勢(shì)賄必會(huì)使藥暗物在其他糊組織中的自濃度增加察，副作用圾亦會(huì)增大捕。理想的藥陽(yáng)物應(yīng)當(dāng)選薪擇性地轉(zhuǎn)垂運(yùn)和濃集匹于作用部威位，而不測(cè)在或較少筐在其它組嗎織或器官悄中分布和紙貯存，因誦此提高藥尊物向作用臨部位的特棉異性分布器，是增加咽藥效、降逢低毒副作羅用的重要炕措施。主丘要有：改變?cè)瓨蛩幍睦淼せ再|(zhì)基于靶組教織和其他笛組織間的或生化指標(biāo)丈的差異設(shè)航計(jì)前藥改變?cè)幰旱睦砘约操|(zhì)將藥物經(jīng)柳過(guò)化學(xué)結(jié)張構(gòu)修飾，尺改變?cè)幈娜芙舛冉?、脂水分榴配系?shù)，鮮從而改變績(jī)?cè)幍奈鼜氖蘸娃D(zhuǎn)運(yùn)紐奉，使其主開(kāi)要分布于百特定組織摧中，再發(fā)治揮作用，捆達(dá)到藥效它提高，副點(diǎn)作用減小喊的目的。實(shí)例分析磺胺噻宣唑改造坑成琥珀考磺胺噻惡唑的設(shè)鋼計(jì)原理將磺胺噻而唑與琥珀影酸成單酰睡胺，發(fā)展登出琥珀磺森胺噻唑，創(chuàng)抑制腸道周深部的病絨菌的活性熱提高，而聚且降低了傅胃腸道中畫的吸收，恐減少了對(duì)聽(tīng)全身的毒梯副作用。琥珀磺乏胺噻唑分析：靠磺胺噻瀉唑顯酸店堿兩性線，琥珀街酸為二勿元羧酸黎，將磺椒胺噻唑遣與琥珀漠酸成單愈酰胺后盒，發(fā)展脊出琥珀嘉磺胺噻混唑僅顯迫酸性，耕在腸道消堿性中士呈解離犧狀態(tài)，弓增加了勻原藥的巧極性，劍降低胃吩腸道中抵的吸收焦，而停科留于腸啊道中，哈在腸道與內(nèi)被細(xì)價(jià)菌的水諸解酶分考解成磺貴胺噻唑雄起作用彼。基于靶怒組織和區(qū)其他組喊織間的教生化指房誠(chéng)標(biāo)的差哲異設(shè)計(jì)絞前藥基于靶箱組織和暑其他組驚織間的啟酶活性獎(jiǎng)的差異輕設(shè)計(jì)前頁(yè)藥。此肥種方法擾特別適拴用于提寄高抗癌誘藥物的北選擇性銳，減少還其對(duì)正秀常組織猾的毒性用作用，舉單克隆必抗體就柳是其中遙一種。相關(guān)鏈接5-氟尿宿嘧啶（5沿-FU）乞改造成去縣氧氟尿苷腫瘤組織晴中尿嘧啶真核苷磷酸塊酶有較高峽活性，將愧5-氟尿楊嘧啶通過(guò)程結(jié)構(gòu)改造涂制成去氧窄氟尿苷，壁進(jìn)入腫瘤喜組織后被鹿尿嘧啶核宵苷磷酸酶島水解，重翠新釋放出烤5-氟尿搞嘧啶,呈傅現(xiàn)抗癌活腥性，從而妙減少對(duì)人擠體正常細(xì)我胞的毒害架作用。去氧氟尿序苷魂5-吹FU提高藥物冬的穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定階性小的藥粘物，如易摸水解、易煩氧化等，省口服后易束受胃酸、享消化道中門各種酶以唇及腸內(nèi)微叔生物的作訊用而被破非壞失效，協(xié)這樣可通古過(guò)化學(xué)結(jié)軟構(gòu)修飾將擔(dān)其中易變景化基團(tuán)保淋護(hù)起來(lái)，攔即可免遭李胃腸道破助壞，又可且增加藥物犬的有效性肯。有的藥尊物易氧使化，貯蜂存過(guò)程賽中不穩(wěn)記定而失抱效。如勵(lì)維生素覆C具連規(guī)二烯醇霜內(nèi)酯結(jié)堅(jiān)構(gòu)，還卻原性強(qiáng)惹，在存犁放過(guò)程疊中極易著受空氣票氧化失路效。經(jīng)雪修飾為蝦苯甲酸孕維生素華C酯，求活性與窄維生素昏C相等類，穩(wěn)定垮性提高竭，其水慨溶液也溝相當(dāng)穩(wěn)建定。實(shí)例分析芐星青霉音素能夠口典服的原因芐青霉素溫的口服效膠果差，甚比至無(wú)效，感皆因在胃召酸條件下矩易被水解奏破壞，同帝時(shí)它的注膨射劑（粉雄針）必須濫肌肉注射離，不能靜蝕脈注射，乘且作用時(shí)那間短，也依系因其水現(xiàn)溶液穩(wěn)定鞋性差。經(jīng)阻化學(xué)結(jié)構(gòu)蹈修飾改造送出的芐星詳青霉素，貿(mào)是在其基鐘礎(chǔ)上將N隔,N’-揪二芐基乙壤二胺與兩想分子青霉嶺素形成的登鹽，是芐臘青霉素的姻口服替代閘品。分析：頸芐基青屋霉素的醒穩(wěn)定性疫差，是歐因?yàn)橐谆楸凰庀善茐?，晃N,N職’-二溝芐基乙鞋二胺與逮兩分子腎青霉素妄形成的膜芐星青點(diǎn)霉素，耕水中溶霜解度很臣?。?說(shuō)g溶解爭(zhēng)于50獎(jiǎng)00m脈l水）腰，因而五增加了獵化學(xué)穩(wěn)木定性和革持續(xù)作突用時(shí)間貌，在胃丙酸環(huán)境饞中也相填當(dāng)穩(wěn)定店，芐星盾青霉素寒成為芐禿青霉素過(guò)的口服蠟替代品辟。改善藥物答的溶解性有時(shí)需祖藥物有晌較大的赤水溶性懲，以使誼其適于態(tài)制成注喊射劑、棟滴劑等莫水溶性映制劑。仰然而多鞭數(shù)酸性差或堿性倍有機(jī)藥新物在水吩中溶解擺度較低潤(rùn)，溶解寄速度也吼較慢，武將其制崇成適當(dāng)羨溶解度當(dāng)?shù)柠}類斤，不僅還使溶解斤度加大堂，溶解著速度提晉高，有就利于吸企收，更殊能適應(yīng)采制劑要江求，使慈藥物能團(tuán)更快、弄更好地焰發(fā)揮其摘藥效。拓展提役高增加苯濁妥英水且溶性的丑方法苯妥英孔是一種促弱酸性梯藥物，味治療癲秘癇大發(fā)疤作，一士般是口亞服給藥張，但發(fā)戀作時(shí)需血注射給滋藥（因猛為苯妥跟英水溶喬性低，掉口服吸年收較慢節(jié)）。其陡鈉鹽雖敏易溶于窄水，但浮因易水塵解析出框苯妥英疾使溶液龜混濁，禽而不適葛于注射累?？蓪⒑疗浞肿淤嵰隢騙-磷酰浪氧甲基猶，做成屆磷酸3特-羥基除甲苯妥幫英酯，重其二鈉斯鹽的水藥溶性比宵苯妥英斜高45供00倍榴，不僅綁大大改戶善了藥跡物的實(shí)演用性和資生物利臣用度，蓮還給制士劑工藝爭(zhēng)帶來(lái)了偷很大的貨方便，妻能滿足爹注射要幅求。拓展提高增加苯妥隔英水溶性踏的方法苯妥英逮磷歪酸3-肚羥基甲錘苯妥英爪酯課堂活萍動(dòng)請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)孕地塞米口松水溶禁性原料拌藥的制畫備方法土，說(shuō)明漏基本原以理與程短序。答：硫酸和磷酸為多元酸，與醇、酚類化合物酯化成單酯，仍保持其親水性。一是增加了穩(wěn)定性，改善了口服吸收（使從不吸收轉(zhuǎn)化為吸收），二是可形成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸單酯鈉，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料藥的制備即可采用上述方法。可以先將地塞米松結(jié)構(gòu)17位上α-醇酮基中的醇羥基與磷酸成單酯，再利用磷酸余下的兩個(gè)氫被鈉離子取代，形成二鈉鹽而溶于水。地塞米松改善藥質(zhì)物的吸超收性藥物療效死是藥物在刊體內(nèi)作用麗部位濃度猛的函數(shù)。嫩濃度高，鴉藥效強(qiáng)，蘋而藥物在窄作用部位叔的濃度與吵藥物的吸領(lǐng)收、分布忙、代謝等儲(chǔ)因素有關(guān)圈。吸收好技的藥物，臺(tái)達(dá)到有效鋸濃度快，促顯效迅速刑。藥物的岔吸收性能著與其脂溶累度、水溶殿度有密切飽關(guān)系。一扛?jìng)€(gè)吸收性淚能好的藥迎物要有適示當(dāng)?shù)闹芄滦院退艹晷浴Ｍㄟ^(guò)酯化拐使藥物成誓酯，是增謎加藥物脂沒(méi)溶性，改奮善其吸收棒的主要手茶段之一。相關(guān)鏈廊接通過(guò)酯君化方法銹提高抗陸生素的求口服吸棟收效果青霉素鴿、頭孢忌菌素、袍四環(huán)素白、林可轎霉素和請(qǐng)紅霉素材等諸多拿抗生素減可經(jīng)過(guò)累酯化作氧用，增距加藥物正的脂溶職性，與暫極性的館原藥相塞比，易皺于穿越掘生物膜紋，因而焰提高了殖口服的蝦生物利偷用度和奔抗菌活庫(kù)性；經(jīng)憲酯化后鎮(zhèn)的前藥皇只有水走解后才里呈現(xiàn)活介性。相關(guān)鏈壺接通過(guò)酯化誘方法提高紡抗生素的媽口服吸收呈效果例如氨芐緊青霉素的持親脂性較商差，口服港用藥只吸鴿收30～塘40%，玻將極性基螞團(tuán)羧基酯蜓化，制成淘匹氨西林綠，口服吸笑收效果很盜好。氨芐青霉史素架匹氨西林拓展提已高通過(guò)化療學(xué)結(jié)構(gòu)蝕修飾改善藥物瓣胃腸道吸知收過(guò)程中浩主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)飄作用通過(guò)藥物囑化學(xué)結(jié)構(gòu)獅修飾的手搜段，利用斧人體的主籍動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系蹄統(tǒng)來(lái)改善貨藥物胃腸線道吸收的統(tǒng)方法設(shè)計(jì)木新藥，已閃經(jīng)開(kāi)始取隊(duì)得引人注援目的成果賊。在人體的殿各個(gè)組織劇、器官都汪存在著人焦體為了有估效的吸收歷營(yíng)養(yǎng)和排些除毒素的撈轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蓮，將我們塊身體所需擦的藥物設(shè)浮計(jì)成能夠雕被這些主奪動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋坑白識(shí)別的鋒分子，將箏大大提高強(qiáng)藥物吸收話的生物利便用度。廣譜抗驗(yàn)病毒藥晃阿昔洛忠韋(a若cic漫lov哲ir)蕩的生物孝利用度庭僅僅2鞭1.5外%，其擺前藥伐持昔洛韋鬧(va緒lac藏icl波ovi蕩r)的寫生物利匪用度上臥升為7必0.1莫%。伐賽昔洛韋蓋和阿昔橡洛韋的清不同點(diǎn)展，就在鄰于伐昔愁洛韋可爆以被腸極道表面臨的叫做們肽轉(zhuǎn)運(yùn)驚蛋白的筑轉(zhuǎn)運(yùn)蛋趨白質(zhì)主必動(dòng)的吸羨收，并廚轉(zhuǎn)運(yùn)到亦血液中眨，使得筋伐昔洛儲(chǔ)韋大大剝提高了盼血中濃我度和生駕物利用概度。延長(zhǎng)藥物沉作用時(shí)間藥物的吸架收、代謝略、轉(zhuǎn)運(yùn)、萬(wàn)排泄，因全藥物的結(jié)耍構(gòu)類型不層同而有差季異。有些富藥物作用璃時(shí)間很短掉，即吸收宴、代謝等殘很快，為婦維持有效嫩濃度，則裂需增加給贊藥次數(shù)。挑但給藥次科數(shù)增多，攻藥物釋放里過(guò)快，可用引起峰谷宋效應(yīng)，即穗峰值時(shí)血縮慧藥濃度可攝超過(guò)中毒蔽濃度，谷沃值時(shí)又低世于有效血吹濃度。另旗由于給藥交次數(shù)增多重，用藥總?cè)談┝吭黾蛹?，進(jìn)而藥牛物的毒副幅作用勢(shì)必朝增大。應(yīng)設(shè)法使耍藥物長(zhǎng)效?；?。長(zhǎng)效彈化的方法似主要是將航藥物酯化加或酰胺化牌。藥物成畝酯或成酰未胺后，被壤機(jī)體吸收微，在血液沸中的酯酶客或酰胺酶咸的作用下川，緩緩水慰解放出原血藥，延長(zhǎng)皂了原藥在飾體內(nèi)存留弱時(shí)間，從哭而使藥物傳作用時(shí)間軌延長(zhǎng)。某些藥置物可形膛成溶解禿度低的增鹽類，復(fù)亦可使千藥物長(zhǎng)重效化。相關(guān)鏈接氟奮乃靜觀鹽酸鹽肌橫注給藥，石吸收代謝準(zhǔn)快，藥效銀只能維持扮一天，將舒其?；藓蕊棾筛岵糠鷬^乃靜浪，藥效可搖持續(xù)2周戚。藥物通昨過(guò)成酯劫或成溶丘解度低般的鹽類祝而延長(zhǎng)織作用時(shí)污間的實(shí)顆例氟奮乃碧靜庚酸氟食奮乃靜紅霉素違堿作用顧時(shí)間短暴，6小模時(shí)給藥圾一次，沾修飾成曾乳糖酸植紅霉素漏鹽，水金中溶解續(xù)度進(jìn)一鼻步降低紗，則作煤用時(shí)間箱延長(zhǎng)，蟻8～1絹2小時(shí)老給藥一降次。降低藥牢物的毒竄副作用藥物常見(jiàn)間的局部副桃作用是胃吸腸道刺激豬，進(jìn)而引蔑起惡心、湖嘔吐、潰選瘍等。藥選物成鹽、籍成酯或成皮酰胺是減庫(kù)小局部副新作用的主邁要方法。之特別是應(yīng)消用上述方飯法可降低探藥物對(duì)其暢他局部器錢官刺激的勵(lì)副作用。獲如腎上腺盯素用于治香療青光眼蒸時(shí)，因脂現(xiàn)溶性差，怨滴眼后，撞不易吸收乏，有時(shí)會(huì)猶引起角膜墨水腫等副市作用。將釀酚羥基成綠酯修飾成充腎上腺素權(quán)酯，脂溶呆性增大，倒吸收性改毯善，在眼廚部用藥后蘇，經(jīng)酯酶略分解為腎狠上腺素而分發(fā)揮作用漸，效果提刻高十倍，務(wù)副作用減跑小。消除藥偶物的不屢良?xì)馕犊股厮帇D物有很強(qiáng)梯的苦味，鹽用制劑學(xué)暮的矯味方頌法很難奏攏效。如氯幻玉霉素，極鏟苦，但其箱棕櫚酸酯獅（無(wú)味）他的水溶解貢度很低，存無(wú)苦味，旬也沒(méi)有抗烤菌活性，劉經(jīng)腸粘膜熄及血中的亦酯酶水解奶，可生成陶活性的原勸藥。拓展提培高通過(guò)化構(gòu)學(xué)結(jié)構(gòu)墓修飾，據(jù)改善多頃羥基藥縱物的苦災(zāi)味結(jié)構(gòu)中構(gòu)具有羥著基的藥辯物，其菌羥基數(shù)把與所含燒碳原子犬?dāng)?shù)的比項(xiàng)率，與褲其所具描有的味及道相關(guān)跡聯(lián)。符合下畜列公式爐：R=福碳原子窯數(shù)/羥漁基數(shù)，請(qǐng)當(dāng)R〈須2時(shí)，第藥物為兇甜味；窗2〈R息〈7時(shí)齒，藥物燙為苦味若，R〉晌7時(shí)，輝藥物無(wú)始味。利丘用這個(gè)蠶規(guī)律通喉過(guò)成酯柿的方法封，調(diào)整鄉(xiāng)豐羥基數(shù)獵與所含雞碳原子屯數(shù)的比林率就可潤(rùn)達(dá)到改篩善多羥端基藥物外苦味的捷目的。發(fā)揮藥讀物的配梢伍作用苯海拉明蔬等抗組胺施藥，對(duì)中削樞神經(jīng)系痕統(tǒng)有抑制總作用，服炎用后常使穩(wěn)人感到困衰倦，將其坊與8-氯污代茶堿成耕鹽，8-穗氯代茶堿挺能興奮中紙樞，故可攤消除抗組餓織胺藥的鞠副作用。有機(jī)藥物洲化學(xué)結(jié)構(gòu)購(gòu)修飾的基亡本方法成鹽修飾成酯修芳飾成酰胺修乎飾其他修鳴飾方法成鹽修遠(yuǎn)飾具有酸覆、堿性貓藥物，孔常需制夸成適當(dāng)況的鹽類范使用。成鹽試劑咱的選擇原減則制成的己鹽類應(yīng)久有良好菌的生物戴活性，硬即較好麻的藥理確作用。成鹽試加劑本身糞不干擾束機(jī)體的惕正常代牙謝、生跟理過(guò)程勉或無(wú)毒紛性，鹽失的陰或竟陽(yáng)離子底為機(jī)體父成分或壺經(jīng)過(guò)代單謝轉(zhuǎn)化捆為機(jī)體允成分。觸維生素豪C、氨仇基酸常域作為與瘡堿性藥互物的成訓(xùn)鹽試劑喪，賴氨釋酸常作銷為與酸櫻性藥物菜的成鹽獲試劑。生成的滲鹽類應(yīng)境有適當(dāng)翅的pH瓜。給藥途徑謝與鹽類藥棗物溶液的勻pH值有丹密切關(guān)系西，靜脈注風(fēng)射藥物時(shí)夾，溶液的產(chǎn)pH與血普液pH值怕相差過(guò)大賢，會(huì)產(chǎn)生疑刺激性，迫甚至引起珍靜脈炎，歡注射用藥炎液pH應(yīng)冬盡可能為汽中性或近夸中性，口息服液pH德范圍可大針些。且p蘿Ka或p厲Kb大于西10的弱腫酸性或弱瘦堿性藥物彩不宜作為追鹽類供注擺射用。生成的鹽摩類應(yīng)有良耀好的溶解遞度。因適當(dāng)?shù)耐踩芙舛?，朵與藥物吸孩收、轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)有關(guān)，有寄些藥物為布了長(zhǎng)效可歷制成溶解疲度較低的劑鹽類。制成的鹽槽類應(yīng)有較踏高的穩(wěn)定楚性。藥物的脫穩(wěn)定性舞與吸濕悅性有密處切關(guān)系葛，因藥命物吸濕古后，易拔發(fā)生水形解、氧效化、分址解、聚嗽合等化健學(xué)變化啟，在選蔬擇成鹽未試劑時(shí)忘應(yīng)考慮班鹽類的糠吸濕性恐低。成鹽試劑換應(yīng)易得，賞并使操作溫簡(jiǎn)單。成鹽試畜劑應(yīng)來(lái)叢源廣，議價(jià)格低戲，使產(chǎn)稱品易純嬸化，收摸率應(yīng)較棋高。鹽類藥遭物的類禍型及成勢(shì)鹽方法具羧基捏藥物的碌鹽類。具羧基的決藥物酸性粗較強(qiáng)，常薄作成鉀、稼鈉或鈣鹽少使用，也燃可作成有粒機(jī)堿鹽供大臨床。但秒某些藥物竊在堿性中廣不穩(wěn)定，統(tǒng)成鹽時(shí)可榆采用有機(jī)完酸鈉鹽或洗鉀鹽進(jìn)行蔽。具酰亞胺迅基及酰脲尿基藥物的銅鹽類。具酰亞胺蜜基及酰脲弓基藥物的蹦酸性較具滴羧基藥物近低，一般胖作成鈉鹽餅供用。具磺酸胸基、磺比酰氨基遺或磺酰懷亞氨基腿藥物的訴鹽類。具磺酸基魚藥物的酸計(jì)性比具羧適基的藥物先強(qiáng)，一般毯作成堿金向?qū)冫}供用需，如磺溴紐奉酞鈉。具膜磺酰氨基暫及磺酰亞陰氨基藥物佩也可作成逝鈉鹽供用站。具酚羥壞基及烯掠醇基藥寒物的鹽步類。具酚羥基務(wù)藥物的酸研性較弱，稈其堿金屬磚鹽類水溶噴液堿性過(guò)蘿強(qiáng)，一般只不宜制成災(zāi)鹽類供藥看用，只有丑個(gè)別具羥澆基而結(jié)構(gòu)的又較為特踐殊的藥物鎖，也可制鞠成酚鈉鹽豆供用，如冰造影劑碘社酞鈉。烯青醇的酸性哪也較弱，放其堿金屬寨鹽的堿性棄強(qiáng)。具連寇二烯醇基華團(tuán)的藥物修酸性較強(qiáng)色，可制成光鈉鹽供用揀。酸性藥章物成鹽糧按其鹽中類陽(yáng)離媽子分為潤(rùn)兩大類拜。無(wú)機(jī)陽(yáng)離起子：包括檢鈉、鉀、局鈣、鋅、叢鎂、鋁等評(píng)。有機(jī)陽(yáng)離刊子：二乙尋醇胺、乙趨二醇、膽北堿、普魯猛卡因等與禿質(zhì)子結(jié)合釀形成的陽(yáng)忽離子。堿性藥終物的鹽撐類。具脂肪遙氨基、利具氮雜集環(huán)的藥粉物堿性芳較強(qiáng)，秘常需做追成鹽類軍使用。帽含肼基霧或胍基勝的堿性追藥物如洞鏈霉素女也作成絞硫酸鹽剖使用，勺芳雜環(huán)同胺及含衫氮芳雜便環(huán)也多憑與強(qiáng)酸受成鹽供燈藥用，斧具季銨寄堿基藥穗物堿性乎很強(qiáng)，丹穩(wěn)定性黃差，也監(jiān)需作成倒鹽類供鋼用。與堿性艘藥物成專鹽常用聞的無(wú)機(jī)雀酸為鹽睜酸、氫坐溴酸、朵硫酸或示磷酸；騙有機(jī)酸擾有醋酸隊(duì)、枸櫞幅酸、酒吵石酸、則乳酸、槽乳糖酸菜等。一柴般在水柔或有機(jī)接溶劑中潔與酸直鑒接成鹽男。水溶拔性大的獄鹽，多輩在有機(jī)譽(yù)溶劑中竭進(jìn)行反鴨應(yīng)，如芬乙醇、獅丙酮、名乙酸乙葵酯、石短油醚等悼。制備隱鹽酸鹽堅(jiān)時(shí)，如毒水分影逐響結(jié)晶畫，可用丹氯化氫臘氣體代卻替鹽酸假。課堂活動(dòng)制備青霉喊素G鉀鹽彈時(shí)只能用震青霉素G非與醋酸鉀節(jié)醇溶液作曲用，為什綱么？若成篩鹽反應(yīng)能雅進(jìn)行，還溜要求什么隙條件，為饒什么？答：因?yàn)殇P青霉素G閃在堿性中蹲不穩(wěn)定，事易發(fā)生水殼解反應(yīng)而甚導(dǎo)致其失代效，所以災(zāi)成鹽時(shí)可偽采用有機(jī)扒酸的鉀鹽炸進(jìn)行，而截且不能使寺用水作溶阿劑；此時(shí)座有機(jī)酸的效酸性應(yīng)小盞于藥物的挑酸性，置落換反應(yīng)才敢易進(jìn)行，辛如只能用睛青霉素G榨與醋酸鉀暈醇溶液作粒用。實(shí)例分企析將四環(huán)腳素加入耽約10駕倍量丁蘿醇中，莖加鹽酸洋控制p乒H為1而.5，部攪拌使蕩完全溶充解，逐多漸升溫蒸至36伴～40緞°C，娘（不超押過(guò)40灰°C）綠放置析蹦出結(jié)晶山，結(jié)晶柔難溶于剖丙酮，盾可用丙間酮洗并挪除去水叢分，抽的干，7害0°C惹以下干默燥即得展。鹽酸四厲環(huán)素的聾制備分析：搶鹽酸四削環(huán)素水鮮溶液在天pH=赴2～6洞時(shí)，4蜜位碳原籃子可發(fā)床生差向寄異構(gòu)化痰，活性織降低，博pH=遷4異構(gòu)清化速度塊最快，膜pH〈牽2時(shí)很稍少發(fā)生剖，溫度她升高，竿異構(gòu)化削亦加快晴，又因腐鹽酸四掩環(huán)素結(jié)扁晶困難陳，所以扛在丁醇抄中用鹽欄酸中和毯，即生虎成鹽酸租四環(huán)素槍的結(jié)晶遣。成酯修當(dāng)飾成酯修飾傘的類型具羧基甲藥物的意成酯修轉(zhuǎn)飾。醇酯：最赤常見(jiàn)的為籌甲醇和乙貪醇酯，如慢甲基多巴逆乙酯，穩(wěn)僻定性比母廣體藥物高算，吸收性桿還得到改肅善。酚酯：峽水楊酸題有不適雜味，不柴便口服酸，且對(duì)男胃腸道鳳有刺激鏈性，水普楊酸對(duì)接甲苯酚舟酯則無(wú)批不適味蠅，刺激濤性降低蠢。甲基多露巴乙酯具羥基藥拆物的成酯憐修飾。無(wú)機(jī)酸續(xù)酯，應(yīng)貫用的無(wú)船機(jī)酸為城硫酸和厲磷酸。脂肪酸酯迫：應(yīng)用的脂識(shí)肪酸的種正類較多，裹從甲酸到診十八碳酸事，都有應(yīng)遍用，以乙禍酸最為普圣通。除應(yīng)葡用直鏈脂組肪酸外，玩也有支鏈距脂肪酸，竟取代脂肪博酸。二羧酸肺單酯：位常見(jiàn)的跑二羧酸能單酯有貿(mào)丁二酸幣、鄰苯遣二甲酸亮、馬來(lái)忌酸和β受，β-詳二甲戊勇二酸的快單酯，訪其中以扔丁二酸桌單酯最粒常見(jiàn)。芳酸酯校：常見(jiàn)愈有苯甲督酸酯、英對(duì)乙酰酬氨基苯悶甲酸酯房誠(chéng)和磺酸開(kāi)苯甲酸央酯等。搞維生素衫C不穩(wěn)新定，易蔽氧化失好效，形找成2-誦O-苯廚甲酸酯親后則穩(wěn)宅定性提候高。維生素水A具共粱軛多烯勉醇側(cè)鏈頌，穩(wěn)定菌性不好瘋，酯化結(jié)成維生薦素A醋壯酸酯，餅穩(wěn)定性手大大提半高。維生素皮A羥芐甲頭篩孢的口服知吸收不好插，生物有腥效性差，蜂將其羥基蘿丁酯化，必形成的丁區(qū)酰氧芐甲鞠頭孢親脂還性改善，立生物有效括性提高。羥芐甲熟頭孢招丁伯酰氧芐芬甲頭孢具羧基遷藥物與滴具羥基網(wǎng)藥物相嘗互作用凈成酯修呈飾。貝諾酯為幸兩種解熱瀉鎮(zhèn)痛藥乙輸酰水楊酸玻與對(duì)乙酰凳氨基酚（朋撲熱息痛潮）所成的涂酯，毒副勉作用較兩部者低。成酯修筑飾的化鼓學(xué)方法羧酸法。即羧酸和敲醇類化合猴物直接酯雙化。酰氯法器。對(duì)某些偏難以酯懶化的醇饒和酚羥盈基，可奪采用此阿方法，線如貝諾素酯的合緩成。酸酐法。酸酐是遙較強(qiáng)的勉?；瘎Y，適用脹于難于創(chuàng)酯化的沾酚羥基醋或立體常位阻較逝大的叔伶醇基衍臟生物，莖常用濃黑H2SO4、對(duì)甲苯尋磺酸、吡番啶等作催引化劑。酯交換法痰。當(dāng)直接炕用羧酸市和醇酯壩化有困治難時(shí)，棉亦可采弊用相應(yīng)嫁羧酸酯型與醇進(jìn)派行酯交觸換反應(yīng)泥，由一你種酯轉(zhuǎn)哈化為另迅一種酯些。成酰胺具修飾成酰胺呀修飾的母類型具羧基鍛藥物的妻成酰胺收修飾。羧酸類禍藥物修銀飾成酰駕胺不如什成酯修靠飾應(yīng)用搏廣泛，三常用的什胺化劑秤有氨、恩二甲胺努及苯胺裕等。丙戊酸佛鈉贊丙掃戊酰胺丙戊酸鈉膝為抗癲癇秒藥，對(duì)胃陽(yáng)腸道有刺半激性，吸梯收快，但巖濃度波動(dòng)洋大，將其景羧基修飾兩為酰胺基模，形成丙答戊酰胺，劍毒性減小軍，吸收較蔥慢，血濃陸度波動(dòng)范念圍小。胺類藥吸物的成于酰胺修列飾。氨基酸類語(yǔ)酰胺化劑猛所成酰胺堅(jiān)：氨基酸本吃身為食物關(guān)成分，無(wú)潮毒性，為吸常用的成咱酰胺的酰辯化劑。脂肪酸仔類酰胺俊化劑所寄成酰胺遺：脂肪酸掩也是常過(guò)用的?；\胺化試良劑，主軍要是低凍級(jí)脂肪山酸，包謠括甲酸判、乙酸漏和丁二該酸等。細(xì)如甲酰溶瘤脫素，毒副跑作用降籌低。芳酸類養(yǎng)酰胺化群劑所成舊的酰胺畫：常用的竹芳酸類鑰酰胺化噸劑有苯壇甲酸和命鄰苯二凝甲酸。斥如對(duì)苯甲挨酰氨基觀水楊酸，使穩(wěn)秋定性提舟高。對(duì)苯甲差酰氨基貴水楊酸甲酰溶肉超瘤素成酰胺陪修飾的裁方法羧酸法。羧酸是較慕弱的?；談?，適用并于堿性較證強(qiáng)的胺類霉的?；?。酰氯法欣。酰氯是詢很強(qiáng)的紛?；瘎╈o，酰氯血和胺化喝物作用雖是有氯撐化氫生藏成。采劃用的溶哈劑有水腹、氯仿檔、苯、霜乙腈等酸酐法桌。酸酐的酰縱化能力僅土次于酰氯跨，一般用腰于難以酰礦化的胺類碗。如芳胺視、仲胺等堤。羧酸酯法份。以羧酸山酯為酰柄化劑進(jìn)炎行氨基虧?；櫼嗍侵圃袀漉０吩吹某Ｓ萌椒?，沫本法特跨點(diǎn)是羧截酸酯較擺相應(yīng)酰伐氯和酸要酐易于腦制備，推且不與興氨基成櫻鹽。其他修李飾方法氨甲化逮修飾利用Ma抱nnic妥h反應(yīng)，荒將藥物氨棄甲化，形怕成Man蕉nich穩(wěn)堿，以改峰善藥物的哪理化性質(zhì)斷。醚化修飾醚化修礙飾多出旦現(xiàn)在藥但物與糖引的掛接庸或組合趙體合成蝦方面。艘甾體抗這炎藥與拌葡萄糖梁形成葡測(cè)萄糖苷漢，可定壇位作用條于結(jié)腸狂。因結(jié)育腸細(xì)菌獵產(chǎn)生葡迷萄糖苷秋酶，使歡苷分解裹生成甾牲體藥物益而產(chǎn)生堡藥效。藥物分頓子的開(kāi)繼環(huán)和環(huán)總化修飾將藥物豎分子作雷成其開(kāi)釋環(huán)或環(huán)擦化物供壩用，開(kāi)鹽環(huán)或環(huán)些化物進(jìn)用入機(jī)體爭(zhēng)后，再攜閉環(huán)或鴨開(kāi)環(huán)形即成母體液藥物而戲發(fā)揮作糊用。拓展提高計(jì)算機(jī)柳輔助藥浙物分子軋?jiān)O(shè)計(jì)（帆CAD歲）計(jì)算機(jī)輔筑助藥物分隊(duì)子設(shè)計(jì)是拍利用計(jì)算僅機(jī)對(duì)信息繭的存儲(chǔ)和桌處理能力絮，分析并蒸獲得藥物膝的生物活胃性與其化斷學(xué)結(jié)構(gòu)（素二維、三蜻維）之間驚的相互關(guān)診系的規(guī)律芳，預(yù)測(cè)設(shè)頓計(jì)的新化倡合物的生破物活性，右合理地指恢導(dǎo)新藥的厲設(shè)計(jì)與合陳成，推論建藥物作用球機(jī)理，從克而達(dá)到縮遞短新藥開(kāi)購(gòu)發(fā)周期，囑提高新藥悔開(kāi)發(fā)成功底率的目的漏。實(shí)際上胸就是利用怠計(jì)算機(jī)進(jìn)嗎行3D定沾量構(gòu)效關(guān)槳系（Qu洪anti腎tati踏