狼瘡治療的優(yōu)化2011武漢

EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個月無效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松AnnRheumDis2008;67:195第1頁，共72頁。第一頁，共72頁。阻礙狼瘡治療體系形成的主要原因疾病的異質(zhì)性多種免疫抑制劑的聯(lián)合使用缺乏臨床試驗堅實可靠的研究終點但近十年狼瘡的治療體系在快速完善中…

主要文獻(xiàn)來自LN的研究AnnRheumDis2008;67:195第2頁，共72頁。第二頁，共72頁。強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---鞏固維持第3頁，共72頁。第三頁，共72頁。SLE的治療策略第4頁，共72頁。第四頁，共72頁。狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療第5頁，共72頁。第五頁，共72頁。輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎病（I+II和部分III型LN）

III型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)<3、腎功能無損傷、蛋白尿<2g/d輕中度血小板減少（20-50×103/mm3)漿膜腔積液等AZA（或其它免疫抑制劑）聯(lián)合中大量皮質(zhì)激素ExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

第6頁，共72頁。第六頁，共72頁。重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月體形成和纖維素樣壞死>25%腎小球、慢性指數(shù)>4或慢性指數(shù)>3但活動指數(shù)>10、腎功能有損傷、蛋白尿>4g/d嚴(yán)重的血象改變（如血小板減少<20×103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CYC（0.5-1g/m2

/月）聯(lián)合皮質(zhì)激素

Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

第7頁，共72頁。第七頁，共72頁。誘導(dǎo)緩解的成功明顯改善狼瘡的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%第8頁，共72頁。第八頁，共72頁。狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

對經(jīng)典LN的誘導(dǎo)緩解方案形成挑戰(zhàn)第9頁，共72頁。第九頁，共72頁。LN誘導(dǎo)緩解失敗的相對危險性（MMF與CTX相比）Forestplot結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75第10頁，共72頁。第十頁，共72頁。ExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

第11頁，共72頁。第十一頁，共72頁。治療流程(III/IV型或III/IV

+V)誘導(dǎo)緩解華人首選：MMF2g/d次選:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009第12頁，共72頁。第十二頁，共72頁。膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實)

V+III/V+IV輕微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA嚴(yán)重/難治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

實驗性治療如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV第13頁，共72頁。第十三頁，共72頁。V型LN的誘導(dǎo)緩解MMFTacLEFAZAACEI/ARB第14頁，共72頁。第十四頁，共72頁。治療狼瘡腎炎的其它注意事項:控制血壓

(120/80mmHg)早用ACEI/ARB治療高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ第15頁，共72頁。第十五頁，共72頁。羥基氯喹在狼瘡腎病治療中的作用第16頁，共72頁。第十六頁，共72頁?？汞懰帉钳從I炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288第17頁，共72頁。第十七頁，共72頁。MMF聯(lián)合HCQ對膜性狼瘡腎炎的治療療程12月LN病理證實24小時尿蛋白<500mg2006,JohnHopkinsCohortMMF+HCQn=11MMFn=18完全緩解7(64%)4(22%)P值0.036第18頁，共72頁。第十八頁，共72頁。LUMINA

cohort的狼瘡腎炎(LN)SLE(635例)并發(fā)LN40.3%(203例)其中30%(63例)，在5.2±3.5年出現(xiàn)腎損害由輕轉(zhuǎn)重型：5年20.2%，10年30%嚴(yán)重腎損害：腎小球濾過率<50%蛋白質(zhì)≥3.5g/24hESRD

2009

LUMINA

cohort第19頁，共72頁。第十九頁，共72頁。LUMINA

Cohort:項目HCQ服用P值是n=291否n=227關(guān)節(jié)炎83710.0019漿膜炎40530.0034肺病變910NS腎病變2553<0.0001細(xì)胞減少7850.0275中樞神經(jīng)病32450.0025肌炎9190.0014纖維織炎42NSSLAM8.2±4.311.6±7.0<0.0001SDI25320.0001HCQ是保護(hù)內(nèi)臟受損的一個獨立因素第20頁，共72頁。第二十頁，共72頁。KDIGO有關(guān)LN的治療指南(與HCQ相關(guān)部分)所有LN均接受HCQ治療，除非有禁忌癥者V型非腎病綜合征的LN，推薦使用HCQ腎外狼瘡另外控制HCQ可用于妊娠期LN

2011年第三節(jié)國際腎病大會第21頁，共72頁。第二十一頁，共72頁。狼瘡的鞏固維持治療第22頁，共72頁。第二十二頁，共72頁。第23頁，共72頁。第二十三頁，共72頁。CTX組腎臟保護(hù)最好，但是兩組長期隨訪最終的死亡率沒有差別第24頁，共72頁。第二十四頁，共72頁。陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％7670第25頁，共72頁。第二十五頁，共72頁。TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,700-706重癥狼瘡病程15年是重要拐點第26頁，共72頁。第二十六頁，共72頁。F，42歲，SLE/LN21年，CTX總量187克第27頁，共72頁。第二十七頁，共72頁。SLE的治療策略第28頁，共72頁。第二十八頁，共72頁。維持期治療決定了狼瘡患者的遠(yuǎn)期存活維持期治療的方案？？第29頁，共72頁。第二十九頁，共72頁。

狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第30頁，共72頁。第三十頁，共72頁。高低度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等狼瘡前期（pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2011.高度預(yù)測將來狼瘡的發(fā)生，如何防治？羥基氯喹第31頁，共72頁。第三十一頁，共72頁。８１５可疑SLE病人的資料；２６４例進(jìn)行回顧分析；１３０例符合ＳＬＥ的診斷。２６例在ＳＬＥ診斷前服用ＨＣＱ。JBHarley第32頁，共72頁。第三十二頁，共72頁。皮質(zhì)激素有相同效果，NSAIDs無類似的效應(yīng)使用HCQ推遲狼瘡的發(fā)病時間第33頁，共72頁。第三十三頁，共72頁。使用HCQ降低自身抗體的產(chǎn)生第34頁，共72頁。第三十四頁，共72頁。狼瘡前期的維持治療

輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第35頁，共72頁。第三十五頁，共72頁。羥基氯喹降低狼瘡的復(fù)發(fā)率基礎(chǔ)用藥，終身使用

第36頁，共72頁。第三十六頁，共72頁。三類種族人群中的SLE評估HCQ是否可以降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險第37頁，共72頁。第三十七頁，共72頁。HCQ降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害的風(fēng)險

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2005；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的SLE患者比例P=0.014時間（年）未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的患者比例接受HCQ治療（n=291）未接受HCQ治療（n=227）第38頁，共72頁。第三十八頁，共72頁。Propensityscore五等分值HCQ服用未服重輕0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0輕中重型SLE用HCQ的情況

LUMINA

Cohort第39頁，共72頁。第三十九頁，共72頁。早期、長期使用HCQ的其它益處降低感染、動脈硬化和腫瘤的發(fā)生率第40頁，共72頁。第四十頁，共72頁。狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療第41頁，共72頁。第四十一頁，共72頁。維持期治療是狼瘡治療的重要環(huán)節(jié)療程至少在5年以上HCQ為基礎(chǔ)用藥第42頁，共72頁。第四十二頁，共72頁。狼瘡腎病

1年有效：80%

復(fù)發(fā)：35%ESRD（10年）：10%10年存活：88%第43頁，共72頁。第四十三頁，共72頁。重癥狼瘡的維持治療方案HCQ遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？安全、有效、經(jīng)濟(jì)第44頁，共72頁。第四十四頁，共72頁。CTX不適合長期維持治療生殖抑制育齡期女性的生理及社會訴求腫瘤肝損等第45頁，共72頁。第四十五頁，共72頁。CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)AnnInternMed1993;119:366-9第46頁，共72頁。第四十六頁，共72頁。Belimumab(Anti-BAFF)抗體完整的人單克隆抗體(IgG1λ)Anti-BAFF對可溶性人BAFF具有高親和力和特異性

–不與細(xì)胞膜表面的BAFF結(jié)合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批準(zhǔn)的首個治療狼瘡的新藥第47頁，共72頁。第四十七頁，共72頁。降低疾病活動度減少復(fù)發(fā)相對安全AnnRheumDis2011;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS第48頁，共72頁。第四十八頁，共72頁。價格？第49頁，共72頁。第四十九頁，共72頁。

AZA：較為理想可延長LN患者存活時間在LN維持期，可達(dá)到與CTX相似的效果白種人不良反應(yīng)發(fā)生率低但國內(nèi)報道嚴(yán)重不良反應(yīng)常見骨髓抑制肝損傷對不良反應(yīng)的發(fā)生，目前尚沒有預(yù)防手段第50頁，共72頁。第五十頁，共72頁。比較MMF和AZA對狼瘡腎病的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治療失敗的比例（%）第51頁，共72頁。第五十一頁，共72頁。副作用：白人間無明顯區(qū)別亞裔間，MMF明顯較AZA安全嚴(yán)重白細(xì)胞減少：白人0，亞裔16%第52頁，共72頁。第五十二頁，共72頁。免疫抑制劑的種族差異MMF在黃種人療效更好，黑人療效最差A(yù)ZA在黃種人似乎更容易出現(xiàn)骨髓抑制CTX在白種人應(yīng)用時出血性膀胱炎、腫瘤報道較多，黃種人少見第53頁，共72頁。第五十三頁，共72頁。狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010第54頁，共72頁。第五十四頁，共72頁。CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)第55頁，共72頁。第五十五頁，共72頁。CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于靜脈CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004第56頁，共72頁。第五十六頁，共72頁。NEnglJMed2004;350:971-80第57頁，共72頁。第五十七頁，共72頁。NEnglJMed2004;350:971-80第58頁，共72頁。第五十八頁，共72頁。狼瘡腎病的維持治療（至少5年以上）MMF>IvCTXAZA>IvCTXAZA=CyA長期維持：MMF優(yōu)于AZA羥基氯喹是基礎(chǔ)用藥第59頁，共72頁。第五十九頁，共72頁。第60頁，共72頁。第六十頁，共72頁。妊娠生育曾經(jīng)被列為SLE的禁忌癥。而今經(jīng)過內(nèi)科和婦產(chǎn)科醫(yī)師的共同努力已成為大多數(shù)SLE患者的現(xiàn)實，但是……第61頁，共72頁。第六十一頁，共72頁。狼瘡妊娠：高危妊娠狼瘡妊娠圍產(chǎn)兒死亡率：1960–1965：43%，2000-2003：17%JRheumatol2005;32:1709第62頁，共72頁。第六十二頁，共72頁。

納入：2000-2003，全國范圍因生產(chǎn)住院患者16.7million；SLE13555狼瘡妊娠母親相關(guān)死亡率為正常人妊娠20倍第63頁，共72頁。第六十三頁，共72頁。北京協(xié)和醫(yī)院：96例次妊娠18例次為治療性引產(chǎn)和人工流產(chǎn)78例次中：胎兒丟失7例次（9％）新生兒死亡3例母親死亡4例宋亦軍，劉冬舟，劉俊濤、趙巖等，中華內(nèi)科雜志，2008第64頁，共72頁。第六十四頁，共72頁。妊娠時機(jī)無重要臟器受累病情穩(wěn)定至少半年、最好1年以上潑尼松用