腫瘤代謝調節(jié)療法

腫瘤代謝調節(jié)療法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）石漢平FACS衛(wèi)計委《醫(yī)學參考報-營養(yǎng)學頻道》衛(wèi)計委《腫瘤代謝與營養(yǎng)雜志》中國腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會2021/10/101定義與背景2021/10/102KnoxLS,etal.AnnSurg.1983;197(2):152-62.LieffersJR,etal.AmJClinNutr.2009;89(4):1173-9.2021/10/103葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸Cori循環(huán)胞漿線粒體丙酮酸乙酰輔酶AATP三羧酸循環(huán)丙酮酸脫氫酶50%50%2021/10/1042021/10/105脂肪2021/10/106癌從口人2021/10/107腫瘤代謝調節(jié)療法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）是作者提出的一種全新的腫瘤治療方法，顧名思義它是采用不同手段調節(jié)腫瘤患者正常細胞代謝、干擾腫瘤細胞代謝，從而達到預防和治療腫瘤的目的。它包含營養(yǎng)療法，但是內容更加豐富，腫瘤營養(yǎng)療法是通過營養(yǎng)素實施抗腫瘤治療，而代謝調節(jié)療法則是通過各種手段調節(jié)代謝實施抗腫瘤治療，這些手段包括（1）營養(yǎng)素調節(jié)，（2）能量調節(jié)，（3）營養(yǎng)途徑調節(jié)，（4）藥物調節(jié)，（5）手術調節(jié)，（6）運動調節(jié)，（7）心理調節(jié)，（8）生物反饋調節(jié)。CMMT是另外一種療法，是一套組合拳，其地位和作用與手術、放療、化療等腫瘤傳統(tǒng)治療方法相似，但是代謝調節(jié)療法對機體的損傷更小，毒副反應更少，患者依從性更好。2021/10/108適應證2021/10/109一個始動因素

惡性腫瘤兩個相互作用

腫瘤對宿主

宿主對腫瘤三個中心環(huán)節(jié)

攝食減少（厭食）

體重丟失

肌肉減少四個調控機制

神經(jīng)內分泌激素

腫瘤代謝因子

炎癥細胞因子

自由基五個臨床后果

能量負債

生活質量下降

體力活動能力下降

社會心理影響

生存時間縮短2021/10/1010CMMT目的并非僅僅提供能量及營養(yǎng)素、治療營養(yǎng)不良，其更加重要的目標在于代謝調節(jié)、控制腫瘤。由于所有荷瘤患者均需要代謝調節(jié)治療，所以，其適應證為：1）荷瘤腫瘤患者，2）營養(yǎng)不良的患者。2021/10/1011營養(yǎng)素調節(jié)2021/10/1012FosterR,etal.PLoSOne.2012;7(9):e45061.1.減少葡萄糖供給2021/10/1013MiaoYR,etal.ClinCancerRes.2013;19(8):2107-16.細胞活性腫瘤重量細胞數(shù)量無病生存時間2021/10/1014TayekJA,et.al.,Metabolism.1997;46:140145靜脈注入葡萄糖后胰島素分泌反應，(A)正常體重，(B)低體重，癌癥患者胰島素分泌顯著低于正常對照組(P<.05)2.維持血糖穩(wěn)定

2021/10/1015ProposedroleofmiR-451intheregulationofLKB1signalinginresponsetofluctuatingglucose.Twodifferentgrowthschemesoftumorspheroids(grayfilledcircle)withsameinitialsizeinresponsetofluctuatingandsteadyglucose(greensolidline).KimY,etal.miR451andAMPKmutualantagonismingliomacellmigrationandproliferation:amathematicalmodel.PLoSOne.2011;6(12):e282932021/10/1016TPP脫羧酶丙酮酸脫氫酶復合物3.促進葡萄糖氧化2021/10/1017thiamine(opencircle)DCA(closedcircle)HanberryBS,BergerR,ZastreJA.High-dosevitaminB1reducesproliferationincancercelllinesanalogoustodichloroacetate.CancerChemotherPharmacol.2014;73(3):585-942021/10/1018AbdelwahabMG,etal.TheKetogenicDietIsanEffectiveAdjuvanttoRadiationTherapyfortheTreatmentofMalignantGlioma.PLoSOne.2012;7(5):e361974.提高脂肪比例2021/10/1019治療前經(jīng)過2個月治療后ZuccoliG,etal.Metabolicmanagementofglioblastomamultiformeusingstandardtherapytogetherwitharestrictedketogenicdiet:CaseReport.NutrMetab.2010,22(7):332021/10/1020VanekVW,etal.NutrClinPract.2012;27(2):150-92.Th0細胞向Th1、Th2兩個方向分化，Th1淋巴細胞具備促炎作用，Th2細胞相反。ω-3FA對Th1細胞有特異性細胞毒作用，間接增強了Th2細胞的抗炎效能5.選擇合適脂肪2021/10/1021ChandiCharanMandalCC,etal.Fishoilpreventsbreastcancercellmetastasistobone.BiochemBiophysResCommun.2010;402(4):602–6072021/10/1022JavierA.MenendezJA,etal.

Xenohormeticandanti-agingactivityofsecoiridoidpolyphenolspresentinextravirginoliveoil.Anewfamilyofgerosuppressantagents.CellCycle.2013;12(4):555–578.secoiridoidpolyphenols，裂環(huán)烯醚萜多酚(橄欖苦苷)，具有抗衰老及外來毒物興奮效應，從而具有預防腫瘤的作用。維生素E：α、β、γ、δ4種形式，α抗氧化活性最高，其他3種相對生物活性分別為0.5、0.25、0.012021/10/1023TestDiet50588%CHO15%CHOa10%CHOaCHO55.28.015.610.6Protein23.269.458.263.5Fat21.622.626.225.9NOTE:Valuesaregivenin%kcalaCHOcontentis70%highamylosecornstarchTableMacronutrientbreakdownofdietsusedHoVW,etal.Alowcarbohydrate,highproteindietslowstumorgrowthandpreventscancerInitiation.CancerRes.2011.71(13):4484-936.提高蛋白質供給2021/10/1024The15%CHOdietreducestheincidenceoftumorsinaspontaneousmousemodelofbreastcancer.血糖胰島素體重腫瘤發(fā)生率生存時間2021/10/1025最新版（2009年）ESPEN指南：腫瘤病人的氨基酸需要量推薦范圍最少為1g/kg/d到目標需要量的1.2-2g/kg/d之間。BozzettiF等認為，腫瘤惡病質病人蛋白質的總攝入量（靜脈+口服）應該達到1.8-2g/kg/d，BCAA應該達到≥0.6g/kg/d，EAA應該增加到≥1.2g/kg/d。嚴重營養(yǎng)不良腫瘤病人的短期沖擊營養(yǎng)治療階段，蛋白質給予量應該達到2g/kg/d；輕中度營養(yǎng)不良腫瘤病人的長期營養(yǎng)補充治療階段，蛋白質給予量應該達到1.5g/kg/d（1.25-1.7g/kg/d）。日常飲食不足時，應該口服營養(yǎng)補充，口服營養(yǎng)補充仍然不足時，應該由靜脈補充。BozzettiF,BozzettiV.Istheintravenoussupplementationofaminoacidtocancerpatientsadequate?Acriticalappraisalofliterature.ClinNutr.2013;32(1):142-6.2021/10/1026預消化水解蛋白配方,同時含有游離氨基酸和短肽，可充分利用人體雙通道氮源吸收。且短肽和游離氨基酸在吸收過程中都不受胃，腸蛋白酶的影響。ZalogaGP.Physiologiceffectsofpeptide-basedenteralformulas.NutrClinPract.1990;5(6):231-7.7.選擇合適蛋白質2021/10/1027編號分組動物數(shù)量處理腫瘤形成率123456假處理組腫瘤組腫瘤+WPWP腫瘤+WPHWPH101111101010鹽水注射AOM+DSSAOM+DSS+WPWPAOM+DSS+WPHWPH091.9%91.9%033.3%0WP，wheyprotein，乳清蛋白；WPH，wheyproteinhydrolyzate，乳清蛋白水解物AOM，azoxymethane，氧化偶氮甲烷；DSS，dextransodiumsulfate，硫酸葡聚糖鈉結論：與乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更強的腫瘤預防與抑制作用AttaallahW,etal.Wheyproteinversuswheyproteinhydrolyzatefortheprotectionofazoxymethaneanddextransodiumsulfateinducedcolonictumorsinrats.PatholOncolRes.2012;18(4):817-22.2021/10/1028能量調節(jié)2021/10/1029ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.8.限制能量攝入2021/10/1030ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.2021/10/1031ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.2021/10/1032SalehAD,etal.Caloricrestrictionaugmentsradiationefficacyinbreastcancer.CellCycle.2013;12(12):1955-63.腫瘤體積腫瘤體積2021/10/1033營養(yǎng)途徑調節(jié)2021/10/1034MediansurvivalratesPN=12.5(10-15)months

NoPN=9.0(8-10)monthsShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.SPN在圍手術期、放化療、終末期腫瘤、營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)支持中意義特別重要。9.部分腸外營養(yǎng)

2021/10/1035ShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.生活質量隨觀察時間的變化*表示兩組間有統(tǒng)計學上的顯著差異（P<0.05）2021/10/1036營養(yǎng)干預的五階梯模式能量70%蛋白質100%2021/10/1037藥物調節(jié)2021/10/103810.抑制乳酸代謝

2021/10/1039SutendraG,MichelakisED.Pyruvatedehydrogenasekinaseasanoveltherapeutictargetinoncology.FrontOncol.2013;3:38.2021/10/1040MeiZB,etal.Survivalbenefitsofmetforminforcolorectalcancerpatientswithdiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2014Mar19;9(3):e91818.11.抑制糖異生二甲雙胍Metformin2021/10/1041NotoH,etal.Latestinsightsintotheriskofcancerindiabetes.JDiabetesInvestig.2013;4(3):225–232.2021/10/1042HoritaN,MiyazawaN,KojimaR,InoueM,IshigatsuboY,UedaA,KanekoT.Statinsreduceall-causemortalityinchronicobstructivepulmonarydisease:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.RespirRes.2014;15:80.12.改善脂肪代謝2021/10/1043BACKGROUND:Thereisconflictingevidencefortheroleofstatinsintheprimarypreventionofcolorectalcancer(CRC).Weconductedacasecontrolstudy(N=357,702)inthenon-elderlyadultUSpopulation(age=18-64years)withtheprimaryobjectivetoexaminetheassociationbetweenCRCandstatinuse.PATIENTSANDMETHODS:MarketScan?databaseswereusedtoidentifypatientswithCRC.AcasewasdefinedashavinganincidentdiagnosisofCRC.Uptotenindividuallymatchedcontrols(age,sex,regionanddateofdiagnosis)wereselectedpercase.Statinexposurewasassessedbyprescriptiontrackinginthe12monthspriortotheindexdate.Conditionallogisticregressionwasusedtoadjustformultiplepotentialconfoundersandcalculateadjustedoddsratios(AOR).RESULTS:Themeanageofparticipantswas54years;52%malesand48%females.Inamultivariablemodel,anystatinusewasassociatedwith26%reducedoddsofCRC(AOR,0.74,95%confidenceinterval(CI),0.72-0.77,p<0.001).Age-stratifiedanalysesshowedastrongereffectofstatinsonCRCinparticipantsaged55yearsoryounger(AOR,0.67,95%CI,0.63-0.71,p<0.001)thaninparticipantsagedabove55years(AOR,0.79,95%CI,0.76-0.82,p<0.001);theage-by-statininteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001).Thedose-responseanalysesperformedwithsimvastatinonlyshowedatrendtowardssignificancebetweenthedurationofsimvastatinexposureandoddsofdevelopingCRC(p=0.06).CONCLUSIONS:StatinsappearstoreducetheriskofCRCinnon-elderlyUSpopulation.Chemopreventionwithstatinmightbemoreeffectiveinnon-elderlyUSpopulationSehdevA,ShihYC,HuoD,VekhterB,LyttleC,PoliteB.TheRoleofStatinsforPrimaryPreventioninNon-elderlyColorectalCancerPatients.AnticancerRes.2014Sep;34(9):5043-50.2021/10/1044外科調節(jié)2021/10/10452014年ASCO關于肥胖與癌癥的指南中指出，減重手術是治療肥胖的重要手段。該指南又指出，因為減重手術預防癌癥發(fā)生的實驗均在未患癌癥的肥胖患者中進行，因此并沒有對照組進行研究，所以減重手術并沒有直接證據(jù)來證明其預防癌癥的作用，但是考慮到肥胖與許多癌癥的發(fā)生有關，ASCO還是將減重手術作為預防癌癥的重要手段。對于手術時機的選擇，ASCO認為BMI≥30kg/m2合并2型糖尿病、高血壓、高血脂等代謝紊亂的患者，均應積極進行減重手術，同時減少能量攝入、增加運動以及必要的咨詢和藥物治療。13.體重管理與減重2021/10/1046MuzumdarR,etal.Visceraladiposetissuemodulatesmammalianlongevity.AgingCell.2008;7(3):438-40.Survivalcurveofthethreegroupsofrats(AL-fed,dashedline;VF-removed,dottedline;andCR,solidline).能量限制自由攝食內臟脂肪切除14.切除內臟脂肪2021/10/1047HuffmanDM,etal.CancerPrevRes(Phila).2013;6(3):177-87.腫瘤病灶數(shù)量腫瘤生存時間整體雌性雄性2021/10/1048運動調節(jié)2021/10/1049FongDY,etal.BMJ.2012;344:e70.15.身體活動2021/10/1050GouldDW,LahartI,CarmichaelAR,KoutedakisY,MetsiosGS.Cancercachexiapreventionviaphysicalexercise:molecularmechanisms.JCachexiaSarcopeniaMuscle.2013;4(2):111-24.2021/10/1051生物反饋2021/10/1052Fig.2Results:changeinexercisecapacity(meanchangein6MWDfrompretopostintervention)measuredbythe6minwalkdistance(6MWD)inreviewedobservationaltrials.GrangerCL,McDonaldCF,BerneyS,ChaoC,DenehyL.ExerciseinterventiontoimproveexercisecapacityandhealthrelatedqualityoflifeforpatientswithNon-smallcelllungcancer:asystematicreview.LungCancer.2011;72(2):139-5316.身心放松2021/10/1053QuistM,R?rthM,LangerS,JonesLW,LaursenJH,PappotH,ChristensenKB,AdamsenL.Safetyandfeasibilityofacombinedexerciseinterventionforinoperablelungcancerpatientsundergoingchemotherapy:apilotstudy.LungCancer.2012;75(2):203-8.Variable(n

=

23)Basemean(SD)Postmean(SD)Change(95%CI)pvalueBMI25.1(5.0)25.3(4.8)0.2(?0.3to0.5)0.076Lungcapacity

FEV11.76(0.70)1.96(0.63)0.20(?0.01to0.41)0.061Aerobiccapacity

VO2peak(L/min)1.48(0.41)1.57(0,