熱療在腫瘤綜合治療中的應用演示文稿

熱療在腫瘤綜合治療中的應用演示文稿目前一頁\總數五十二頁\編于九點（優(yōu)選）熱療在腫瘤綜合治療中的應用目前二頁\總數五十二頁\編于九點腫瘤治療主要手段惡性腫瘤主要治療手段（傳統(tǒng)）手術放療化療靶向治療生物治療輔助治療手段熱療中醫(yī)藥治療目前三頁\總數五十二頁\編于九點熱療簡史“腫瘤熱療”并非現代人所發(fā)明,溯根求源,我國古代就有用“熱”來治療疾病的傳統(tǒng)。公元前400年西方醫(yī)學之父Hippocrates對腫瘤熱療就有過記述。不過,這種原始的對疾病的治療技術直到近代才引起醫(yī)學界的重視。19世紀末，德國醫(yī)生Busch和Bruns先后報道了感染丹毒高燒后腫瘤消退的案例。1918年Coley和他的女兒先后報道了使用Coley毒素誘發(fā)的人工高熱具有治療惡性腫瘤的作用。20世紀末，隨著物理學、工程技術學和生物學等多學科的介入和聯合攻關，推動了高溫設備的不斷更新換代。世界各國學者對分子熱生物學、細胞熱生物學、血管熱生物學、熱劑量測定法、加熱技術、測溫技術和臨床應用等進行了大量的基礎實驗和臨床研究,使高溫治癌進入一個現代飛速發(fā)展時期，成為腫瘤治療充滿希望的重要手段之一。目前四頁\總數五十二頁\編于九點熱療的概念熱療（Hyperthermia）一詞源于希臘語，原意是指“高熱”或“過熱”。熱療是物理治療的一類，以各種熱源為介體，將熱傳遞到機體，以達到治療目的的療法。既可利用介質通過傳導、對流、輻射等傳遞方式將熱源的熱量傳給機體，又可利用電磁原理，使機體吸收電磁場的能量，使之變成熱能。一些光療（如紅外線治療）的生理作用也是熱作用。腫瘤熱療是泛指用加熱來治療腫瘤的一類治療方法。基本原理是利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤細胞對溫度耐受能力的差異，達到既能使腫瘤細胞凋亡、又不損傷正常組織的治療目的。目前五頁\總數五十二頁\編于九點熱療的熱度概念氣化熱療（>200℃）固化熱療（50-100℃）常規(guī)高溫熱療（42-45℃）亞高溫熱療（39.5-41.5℃）目前六頁\總數五十二頁\編于九點熱療一、熱療的生物學機制二、熱療的適應癥與禁忌癥三、熱療的副反應與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應用與展望目前七頁\總數五十二頁\編于九點一、熱療的生物學機制腫瘤內的血管、血流與正常組織顯著不同。血管豐富,但扭曲擴張、雜亂,血流阻力大,容易形成血栓、閉塞。腫瘤的毛細血管壁由單層內皮細胞和缺乏彈性基膜的外膜構成,較脆弱,在高熱、壓力增高時容易破裂。血管內皮間隙大,部分由腫瘤細胞襯覆,細胞增生突向管腔引起阻塞。由于以上特點,腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1%～15%，腫瘤越大,血流量越低。在高熱作用下,腫瘤周圍的正常組織血管擴張,血流加快,有良好的血液循環(huán),散熱快,溫度升高慢;腫瘤內血流緩慢,阻力大,散熱困難,熱量容易積聚,溫度升高快,成為一個巨大的儲熱庫,兩者溫差可達5℃～10℃,腫瘤中心溫度一般比腫瘤周邊高1℃～1.5℃以上。腫瘤細胞對熱耐受性低,一般癌細胞在42℃、2h以上可以殺滅,而正常細胞可以長時間耐受42℃～43℃高熱目前八頁\總數五十二頁\編于九點一、熱療的生物學機制a.改變細胞膜的通透性，直接導致細胞骨架損傷b.抑制DNA和RNA聚合，損傷與DNA結合的染色體蛋白及抑制蛋白質合成c.加重低氧和酸性環(huán)境，激活溶酶體活性。a.熱療時腫瘤組織的血流下降，供氧不足b.熱療可抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子及其產物的表達c.熱療時超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細胞死亡的另一重要原因1.熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用2.熱療對腫瘤細胞的間接殺傷作用目前九頁\總數五十二頁\編于九點熱療與化療聯合應用生物學機制加溫改變化學藥物的藥代動力學，使腫瘤局部血流量增多；使細胞膜通透性增高,從而使腫瘤細胞對化療藥物的吸收增加，使某些化療藥物如鉑類，蒽環(huán)類等的細胞毒性增強加溫抑制了DNA多聚酶介導的DNA損傷修復作用,使某些蛋白質變性,加溫可能會逆轉某些化療藥物的多藥耐藥加溫使腫瘤細胞細胞周期改變，從而和有些細胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強作用加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強某些基因的表達及增強，如Bax、p53等，誘導白介素（interleukin,IL）、腫瘤壞死因子（tumournecrosisfactor,TNF）及其他細胞因子的作用1234目前十頁\總數五十二頁\編于九點高溫化療的次數與間隔時間決定加溫次數和間隔時間的重要因素是熱耐受現象。在短時間內增加加溫次數不會獲得更好的療效。目前主張腫瘤加溫治療每周1次～2次。目前十一頁\總數五十二頁\編于九點高溫與藥物的時序性選擇高溫與抗癌劑并用的最好時機與藥代動力學和藥物對溫度的敏感性密切相關,最佳時機也就是高溫合并藥物能發(fā)揮最大效應的時間,也就是微循環(huán)充分灌注和藥物血濃度最高時的兩者結合。藥物與加熱關系分類

①細胞毒性隨溫度升高呈線性增長關系，DDP,MMC②藥物在熱作用下細胞毒性無線性增加,但顯示出閾溫度效應，ADM,BLM③溫度在37℃～45℃時細胞毒性無變化，MTX,VCR④不是化療藥物,它們在37℃時無細胞毒性或僅有弱的抗腫瘤作用,超過41.5℃出現細胞毒性,利多卡因等，兩性霉素B等。目前十二頁\總數五十二頁\編于九點熱療與放療聯合應用生物學機制熱療和放療對細胞分裂周期各時相細胞的敏感性不同，射線對M期最敏感，對S期最不敏感，而熱療對S期最敏感。熱療能更容易殺死那些對放射線不敏感的乏氧腫瘤細胞。放射線可致腫瘤細胞DNA損傷，而熱療既能阻礙DNA的合成又可抑制腫瘤細胞損傷后DNA雙鏈的修復。放療殺傷氧合好的腫瘤細胞，而熱療殺傷酸性環(huán)境下的乏氧細胞。放療可減少腫瘤細胞的熱耐受性，提高熱療效果。1234目前十三頁\總數五十二頁\編于九點熱療一、熱療的生物學機制二、熱療的適應癥與禁忌癥三、熱療的副反應與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應用與展望目前十四頁\總數五十二頁\編于九點二、熱療的適應癥1.表淺腫瘤：乳腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、頸骨上淋巴結轉移癌、頭頸部淋巴結轉移癌；2.深部腫瘤：與放化療聯合治療中晚期肺癌及肺轉移癌、肝癌及肝轉移癌、骨癌及骨轉移癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、腸癌、盆腔轉移癌、腹腔轉移癌；3.腔內腫瘤：宮頸癌、直腸癌、食道癌、前列腺癌；4.晚期腫瘤頑固性疼痛的止痛治療；5.治療癌性胸水、腹水；6.預防腫瘤術后復發(fā)、轉移；7.婦科、外科、皮膚科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、軟組織急、慢性炎癥、關節(jié)炎、前列腺炎等目前十五頁\總數五十二頁\編于九點二、熱療的禁忌癥1.嚴重心肺功能不全及帶心臟起博器者。2.惡液質。3.高熱。4.有出血傾向。5.加熱部位有結核灶。6.體內金屬異物。7.孕婦、經期婦女禁下腹部熱療。8.顱內腫瘤、白血病不適用熱療。9.眼球、睪丸等部位目前十六頁\總數五十二頁\編于九點熱療一、熱療的生物學機制二、熱療的適應癥與禁忌癥三、熱療的副反應與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應用與展望目前十七頁\總數五十二頁\編于九點三、熱療的副作用與注意事項1、治療前盡量少喝水，盡可能的排盡尿液，對于殘留在尿道口的尿液應用紙巾擦干，以免造成治療過程中的不適感。2、病人需穿純棉衣物或者充分暴露治療部位，除去身上攜帶的一切金屬及具有磁性的物體，如：手表，皮帶，手機，戒指，項鏈。以免發(fā)生燙傷。3、治療過程中，盡量保持身體位置不變，以免影響治療效果4、治療過程中，治療部位有熱感是正常的，以治療者感覺熱感最舒服為佳，熱感強療效相對好，但是及容易燙傷，因此要溫度適宜不能強忍。5、治療過程中如出汗是正常現象，應暫停治療，擦干身體汗液更換被褥后繼續(xù)治療。6、個別患者會有1°或者淺2°燙傷；肥胖的病人（皮下脂肪厚度＞1.5cm）可能發(fā)生皮下硬硬結。不需特別處理，一至兩周后會自行愈合。7、治療過程中由于患者帶電，故患者禁摸電極，儀器，其他人也不可直接接觸患者暴露皮膚，觸摸處可能會發(fā)生燙傷。目前十八頁\總數五十二頁\編于九點熱療一、熱療的生物學機制二、熱療的適應癥與禁忌癥三、熱療的副反應與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應用與展望目前十九頁\總數五十二頁\編于九點四、熱療的方法熱療局部熱療體外熱療腔內熱療微波加熱射頻感應射頻容性超聲波加熱組織間熱療熱灌注技術全身熱療細菌、毒素或某些化合物行肌肉或靜脈注射體外循環(huán)加溫血液石蠟、溫水、熱空氣等的浸浴法體表加熱（微波、熱輻射、紅外輻射艙等）目前二十頁\總數五十二頁\編于九點腫瘤熱療幾個相關問題低pH環(huán)境有明顯增強高熱殺滅癌細胞的作用實驗證明,溫度時間相同,pH值下降,則癌細胞接種成功率明顯下降,說明低pH環(huán)境有明顯增強高熱殺滅癌細胞的作用，41-43℃作用明顯。因為高熱后,腫瘤血流減少,交換不足,在缺氧情況下,無氧糖酵解增加,細胞內乳酸增多,導致酸性環(huán)境增強。目前二十一頁\總數五十二頁\編于九點熱耐受現象第一次加溫后引起細胞對后繼加溫的抗拒現象,稱為熱耐受。熱耐受是加溫治療中普遍存在的生物現象,但不是細胞固有的特性,不遺傳,是一種暫時現象,臨床熱療中應該設法避開或減弱腫瘤的熱耐受期。熱耐受一般在加熱后7h～10h出現,24h達到高峰,36h～72h消退,120h～144h后消失,因此,一般認為,每次熱療間隔時間以3天～7天為宜。不適當的加熱,如先持續(xù)低溫后持續(xù)高溫,或先加溫后放療會產生熱耐受;先高溫后低溫可以加強對癌細胞的殺傷效應;先放療后熱療可以抑制放射所致癌細胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復。低pH環(huán)境能顯著減弱熱耐受。目前二十二頁\總數五十二頁\編于九點熱療療效的評定標準聯合熱療的患者,往往是不能手術、單獨放療或化療較難控制的復發(fā)、轉移患者,盡管聯合熱療有效,但按照WHO評定療效標準,相當一部分有效的病變,尤其是大塊性病變,往往被判為無效,因此建議最好推遲到治療結束3個月～6個月再評定,因為壞死、液化的瘤體有一個吸收、消退的過程。目前二十三頁\總數五十二頁\編于九點腫瘤熱療需聯合放化療盡管單獨熱療可以取得一定療效,但效率低,臨床上仍主張與放療、化療聯合,可以提高局部控制率和起增效減毒作用。熱療聯合放療或熱療聯合化療或熱放化療同步進行,只要嚴格按規(guī)程進行操作,無論是深部熱療或表淺熱療,不但不會增加放療的并發(fā)癥和化療毒副作用,而且在一定程度上降低了并發(fā)癥和毒副作用。目前二十四頁\總數五十二頁\編于九點熱療與放射性肺炎肺癌患者適形放療后出現雙肺放射性肺炎目前二十五頁\總數五十二頁\編于九點目前二十六頁\總數五十二頁\編于九點目前二十七頁\總數五十二頁\編于九點臨床質控至關重要溫度是腫瘤熱療的核心,沒有溫度就沒有腫瘤熱療，所以必須進行多點實時測溫！對熱承受的適應程度有明顯的個體差異,需要個別對待,適當調整,耐受性差、溫度偏低者,適當延長加熱時間;耐受性高,溫度較高者適當縮短加熱時間。一般情況下:表淺腫瘤、腔道腫瘤為42℃～43℃/30min～40min為宜;深部腫瘤為40℃～41.5℃/60min～180min,42℃～43℃/40min～60min,43℃～45℃/15min～30min為宜。熱療最好在放療后40min內開始,盡量不要超過1h。目前二十八頁\總數五十二頁\編于九點目前二十九頁\總數五十二頁\編于九點熱療中心NRL-002型熱療機NRL-001型熱療機HRL-001型頸部熱療機GRL-001型肢體熱療機WE2102-A型微波熱療機幾種局部熱療機目前三十頁\總數五十二頁\編于九點全身熱療機目前三十一頁\總數五十二頁\編于九點熱療一、熱療的生物學機制二、熱療的適應癥與禁忌癥三、熱療的副反應與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應用與展望目前三十二頁\總數五十二頁\編于九點五、熱療的臨床應用鼻咽癌腔內熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內熱療目前三十三頁\總數五十二頁\編于九點目前三十四頁\總數五十二頁\編于九點目前三十五頁\總數五十二頁\編于九點目前三十六頁\總數五十二頁\編于九點五、熱療的臨床應用鼻咽癌腔內熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內熱療目前三十七頁\總數五十二頁\編于九點3.1DF方案聯合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌的臨床研究胃癌對化學藥物相對敏感，但原發(fā)耐藥多，易繼發(fā)耐藥多藥（3種以上）聯合，大劑量用藥未能提高療效新藥提高了有效率，但生存期未顯延長至今沒有規(guī)范標準方案，化療研究起步早，進展慢，爭議多，滯后狀態(tài)耐受化療差，不良反應重目前三十八頁\總數五十二頁\編于九點對于晚期胃癌，會出現腹、盆腔轉移，甚至出現癌性腹水。腹腔熱灌注化療是利用熱療、局部化療和大容積腹腔灌洗相結合的作用。而且腹腔灌注使腹腔內藥物濃度比全身給藥高出2.5-8倍,尤以門靜脈內最高,對由門靜脈轉移入肝臟的癌栓和癌細胞能起到更強的殺滅作用。目前三十九頁\總數五十二頁\編于九點3.2原發(fā)性肝癌TACE聯合局部熱療

63例原發(fā)性肝癌患者隨機分成兩組，治療組31例，接受熱療加介入栓塞治療；對照組32例，單純介入栓塞治療。我們應用內生場熱療儀對患者肝區(qū)進行加熱，溫度達40.5°C，加熱時間100－120分鐘。在直腸放置測溫探頭測溫。兩組病例毒副反應比較沒有顯著性差異。而治療組有效率為70.97%，明顯高于對照組46.87%(P<0.05)。目前四十頁\總數五十二頁\編于九點3.3

局部熱療與胸﹑腹腔熱灌注化療（HIPEC）▲

采用L-OHP加5-Fu/CF靜脈化療聯合順鉑HIPEC治療晚期大腸癌28例

。將含順鉑的生理鹽水加熱至48°C左右快速注入腹腔。

測溫探頭經腹腔置管置于腹腔內測溫。采用內生場熱療儀同時予以腹腔加熱,目標溫度41-43°C,加熱60-90分鐘,每周兩次目前四十一頁\總數五十二頁\編于九點Picture1.ApatientwasreceivingthermotherapywithDouble-RF.Picture2.Thetransducerwasinsertedintotheabdominalcavitytomeasurethetemperature.目前四十二頁\總數五十二頁\編于九點結果：

全組病例有效率為53.6%,腹水緩解率為44.4%,明顯優(yōu)于單獨化療。毒性反應主要表現為

Ⅰ-Ⅱ度的胃腸道反應，輕度骨髓抑制，還有12例出現可耐受性腹部熱痛,灌注結束后可自行緩解。

未發(fā)現肝腎功能異常等。毒性反應能為患者所受。

目前四十三頁\總數五十二頁\編于九點Picture3.TheCTimagesofacaseofcoloncancerwithlivermetastasisTheCTimageafterthetreatmentofHIPECmakesacontrasttothatbeforethetherapy.目前四十四頁\總數五十二頁\編于九點對于胸膜腔惡性腫瘤,胸腔熱灌注化療是一種很有效的辦法。

?

將55例癌性胸水患者盡量排盡胸水。對照組30例將DDP80-100mg/次胸腔注入，每7-10天重復1次，共2-3次。

治療組25例，注藥后選用內生場熱療儀(射頻電容性)將胸腔內溫度加熱至41－43°C，60－90分鐘，測溫以食道溫度為準?

結果：治療組和對照組有效率分別為88.0%和60.0%

(P<0.05)。毒副作用為胃腸道反應和白細胞下降，(P>0.05)。

目前四十五頁\總數五十二頁\編于九點五、熱療的臨床應用鼻咽癌腔內熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內熱療目前四十六頁\總數五十二頁\編于九點4.熱療與宮頸癌荷蘭深部熱療組于1990-1996年進行了一項前瞻性多中心隨機性研究，旨在探討熱療配合放療能否提高晚期盆腔腫瘤的局部控制率。入組宮頸癌114例（FIGOⅡb～Ⅵa），隨機分為單放組和熱放組。放療平均總劑量68Gy，采用BSD-2000熱療，1周1次連續(xù)5周，瘤內溫度42℃，每次熱療持續(xù)60～90min于放射治療后1～4h熱療，這次多中心Ⅲ期臨床實驗顯示：單放組與熱放組3