帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

關(guān)于帕金森病藥物治療現(xiàn)狀第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月背景

六十年代后期左旋多巴引入PD的治療大大改善癥狀延長患者壽命，降低死亡率第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用----

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥峰劑量異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥肌張力障礙第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率2000545%異動(dòng)Rascol等30%異動(dòng)1996250%劑末DATATOP56%異動(dòng)1994540%劑末Montastruc等55%異動(dòng)1994541%劑末Hely等54%異動(dòng)1986652%劑末Roewe等25%異動(dòng)1984510%波動(dòng)Rajout等年代觀察時(shí)間（年）發(fā)病率研究第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

問題1:左旋多巴存在神經(jīng)毒性——氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害？爭論1有毒性：實(shí)驗(yàn)室：LD對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對(duì)MPTP和6-OHDA處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。無毒性：部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月爭論3

無毒性：在正常人和正常嚙齒類動(dòng)物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明LD對(duì)PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥的使用。第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月問題2：左旋多巴使用的原則——細(xì)水長流，不求全效

體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)：高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素——來自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)鍵—

紋狀體多巴胺受體的脈沖

樣刺激紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺自然在突觸內(nèi)濃度恒定對(duì)受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月證據(jù)間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。L-dopa和短效的多巴胺激動(dòng)劑比長效多巴胺激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。同樣短效的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時(shí)，異動(dòng)癥消失。第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月證據(jù)在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調(diào)。第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又不引起異動(dòng)增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型加用其他藥物，減少多巴用量加用COMT-I第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月問題3：在起用LD時(shí)是否一開始就給予控釋劑型？緣由：臨床證實(shí)：在長期服用LD后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，改用長效的控釋劑型可以控制或改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀。第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月不應(yīng)一開始就用控釋劑型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%±。2.價(jià)格昂貴。3.沒有提供額外的臨床改善。第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月一項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒有差異。第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月問題4：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選：1.LD?2.多巴胺受體激動(dòng)劑?第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭48h)不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月培高利特

可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項(xiàng)對(duì)比研究（2年，雙盲隨機(jī)）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理—假說減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動(dòng)及其興奮性毒性第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺激動(dòng)劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，國內(nèi)有三種DA激動(dòng)劑，在北京市除溴隱亭外均為自費(fèi)藥LD為公費(fèi)藥。第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月問題5安坦的濫用第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)。第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月副作用—中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥—口面部更易發(fā)生第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲(chǔ)留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過緩第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認(rèn)知功能正常第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月問題6：關(guān)于保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制--最為理想細(xì)胞死亡凋亡過程本身第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月病因---流調(diào)結(jié)果

散發(fā)性PD---環(huán)境因素起重要作用。危險(xiǎn)性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠MPTP感染鋤草劑第37頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月MAO-B抑制劑---Selegiline

selegiline

機(jī)制1：MPTPMAO-BMPP+

Selegiline抑制MAO-B，從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。第38頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-sele