中藥注射劑生產(chǎn)安全性分析閆兆光

一、認(rèn)證關(guān)注“中藥注射劑”

二、中藥生產(chǎn)管理歷程

三、中藥注射劑生產(chǎn)安全管理

1、中藥材控制

2、生產(chǎn)過(guò)程控制第一頁(yè)，共三十五頁(yè)。第一頁(yè)，共35頁(yè)。一、中藥注射劑《藥典》：系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑藥劑學(xué)：以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑第二頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二頁(yè)，共35頁(yè)。注射劑按給藥部位分類皮內(nèi)注射劑皮下注射劑肌肉注射劑靜脈注射劑脊椎腔注射液、腔隙注射劑第三頁(yè)，共三十五頁(yè)。第三頁(yè)，共35頁(yè)。注射劑的生產(chǎn)分類最終滅菌的注射劑此類產(chǎn)品應(yīng)耐熱、穩(wěn)定保證潔凈而非無(wú)菌的環(huán)境中配制、灌裝但要控制中間產(chǎn)品的微生物含量減到最小第四頁(yè)，共三十五頁(yè)。第四頁(yè)，共35頁(yè)。注射劑的生產(chǎn)分類非最終滅菌的注射劑此類產(chǎn)品大都具有熱敏性經(jīng)除菌過(guò)濾后應(yīng)保證在無(wú)菌的環(huán)境中，直至灌封結(jié)束所有內(nèi)包裝材料必須在使用前滅菌第五頁(yè)，共三十五頁(yè)。第五頁(yè)，共35頁(yè)。中藥注射劑的爭(zhēng)論“中藥”的概念以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)的用藥中醫(yī)學(xué)的整體觀念辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心中藥源于中醫(yī)理論，應(yīng)為中醫(yī)臨床服務(wù)第六頁(yè)，共三十五頁(yè)。第六頁(yè)，共35頁(yè)。反對(duì)中藥注射劑之觀點(diǎn)科學(xué)性安全性、合理性成分，有效物質(zhì)中藥注射劑對(duì)癥下藥。辨證論治？第七頁(yè)，共三十五頁(yè)。第七頁(yè)，共35頁(yè)。支持中藥注射劑之觀點(diǎn)有臨床效果中藥現(xiàn)代化何謂“中藥現(xiàn)代化”中藥企業(yè)實(shí)施GMP中藥有效成分的發(fā)現(xiàn)第八頁(yè)，共三十五頁(yè)。第八頁(yè)，共35頁(yè)。二、中藥生產(chǎn)管理暨中藥GMP歷程《中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定》1981年，中國(guó)藥材公司下發(fā)《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范》1986年11月，中國(guó)藥材公司頒布《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則》1990年，國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布第九頁(yè)，共三十五頁(yè)。第九頁(yè)，共35頁(yè)?！吨谐伤幧a(chǎn)管理規(guī)范》（1986）共十章總則；人員；廠房；設(shè)備；原料和輔料；包裝材料、標(biāo)簽和說(shuō)明書；生產(chǎn)過(guò)程管理；質(zhì)量管理；衛(wèi)生；成品的貯存與銷售。中成藥生產(chǎn)設(shè)備管理辦法中成藥生產(chǎn)工藝技術(shù)管理辦法中成藥工業(yè)質(zhì)量管理暫行辦法第十頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十頁(yè)，共35頁(yè)?！吨谐伤幧a(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則》通則部分（二章）中成藥生產(chǎn)潔凈廠房中成藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理分則部分（十二章）⑴中藥材前處理；⑵中藥提??；⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸；⑸片劑；⑹膠囊劑；⑺沖劑；⑻散劑；⑼注射劑；⑽口服液；⑾糖漿劑；⑿藥酒。第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十一頁(yè)，共35頁(yè)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1988年版)1988年3月17日衛(wèi)生部發(fā)布對(duì)中藥生產(chǎn)，無(wú)明確要求起草說(shuō)明：（四）項(xiàng)下（2）“《規(guī)范》也適用于中成藥和生物制品的生產(chǎn)，但可根據(jù)專業(yè)需要另作補(bǔ)充規(guī)定”。第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十二頁(yè)，共35頁(yè)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1992年修訂)1992年12月28日衛(wèi)生部令第27號(hào)發(fā)布第三章“廠房”：藥材的前處理（蒸、妙、炙、煅）、提取、濃縮，以及中藥標(biāo)本室第六章“原輔料及包裝材料”：藥材的包裝、驗(yàn)收及毒性藥材第七章“生產(chǎn)管理”：中成藥丸劑和中藥提取物批號(hào)的劃分；藥材的洗滌、干燥、滅菌

第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十三頁(yè)，共35頁(yè)。中藥行業(yè)早期認(rèn)證企業(yè)天津市第六中藥廠滴丸北京同仁堂制藥廠蜜丸哈爾濱中藥二廠中藥粉針劑石家莊神威藥業(yè)有限公司軟膠囊劑南京金陵制藥小容量注射劑、片劑、硬膠囊劑廣州奇星藥業(yè)有限公司片劑廣州敬修堂(藥業(yè))有限公司膠囊劑、散劑第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十四頁(yè)，共35頁(yè)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

(1998年修訂)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第9號(hào)令1999年8月1日起施行《規(guī)范》十四章、附錄7部分2003年1月,附錄增加中藥飲片第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十五頁(yè)，共35頁(yè)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)《規(guī)范》第四十條藥品生產(chǎn)所用的中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購(gòu)入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定。附錄七中藥制劑,共19條無(wú)針對(duì)中藥注射劑的具體內(nèi)容第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十六頁(yè)，共35頁(yè)。三、中藥注射劑生產(chǎn)管理粉針劑、凍干粉針劑、大/小容量注射劑藥品不良反應(yīng)魚腥草注射液清開靈注射液……不良反應(yīng)與生產(chǎn)管理的關(guān)系第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十七頁(yè)，共35頁(yè)。魚腥草注射液恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查7個(gè)魚腥草注射液、1個(gè)魚金注射液未通過(guò)3家（資料審查1家未通過(guò)）鮮草建基地—物種鑒定藥用部位重蒸餾液儲(chǔ)罐區(qū)域、清潔第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十八頁(yè)，共35頁(yè)。中藥注射劑生產(chǎn)控制關(guān)鍵中藥材生產(chǎn)過(guò)程控制人員設(shè)施、設(shè)備滅菌除菌過(guò)濾第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十九頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—中藥材控制中藥材質(zhì)量是保證中成藥質(zhì)量的前提優(yōu)選藥材，依法加工，是提高中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—中藥材控制工藝驗(yàn)證較之化學(xué)藥向前延伸產(chǎn)地藥用部位種植周期采收期炮制第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—中藥材控制企業(yè)對(duì)中藥提取物的困惑出膏率不穩(wěn)定定量分析不易控制一般要求”不低于”恢復(fù)傳統(tǒng)做法—藥材的分等第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—熱原控制污染熱原的途徑從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水從原料中帶入：如容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，貯存年久包裝損壞常致污染熱原從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具要進(jìn)行處理后使用制備過(guò)程中的污染：如潔凈度差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原從輸液器帶入第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—去除熱原高溫法：250℃30分鐘以上條件下破壞熱原酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞吸附法：采用濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，一般用量為0.1-0.2％，除去原輔料中所含的熱原超濾法反滲透法：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去除工藝用水中熱原的方法第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過(guò)程控制滅菌的適宜性產(chǎn)生沉淀物質(zhì)或副產(chǎn)物澄明度PH有效成分的破壞滅菌的實(shí)際效果—驗(yàn)證第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—滅菌控制8≤F0

＜12適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品F0≥12熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品F0≤8熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品以無(wú)菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無(wú)菌保證水平的輔助手段第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過(guò)程控制最終滅菌的中藥小容量注射劑小容量注射劑的灌封：98版《規(guī)范》要求為10000級(jí)建議：按非最終滅菌的小容量注射劑控制，在1萬(wàn)級(jí)背景下的局部百級(jí)灌封注意:可滅菌產(chǎn)品采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)時(shí)，產(chǎn)品要按無(wú)菌操作處理第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十七頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過(guò)程控制非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過(guò)濾（含最終滅菌產(chǎn)品）驗(yàn)證挑戰(zhàn)性試驗(yàn)工藝參數(shù)驗(yàn)證周期第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌檢查不能保證產(chǎn)品無(wú)菌取樣量為20瓶時(shí)污染率與通過(guò)無(wú)菌檢查概率的關(guān)系批產(chǎn)品污染率％5101520通過(guò)無(wú)菌檢查的概率％361241第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—微?？刂粕a(chǎn)設(shè)施、環(huán)境的保障局部百級(jí)偷換概念現(xiàn)象局部百級(jí)區(qū)操作人員的行為不應(yīng)進(jìn)入無(wú)行為要求第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)。第三十頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過(guò)程控制縮短配制到滅菌的時(shí)間：整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡可能縮短細(xì)菌不同發(fā)育階段對(duì)熱的抵抗力不同，繁殖期的熱抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短注射劑在配制灌封后，必須當(dāng)日滅菌第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。第三十一頁(yè)，共35頁(yè)。生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過(guò)程控制無(wú)菌藥品生產(chǎn)對(duì)人員的特殊要求嚴(yán)格的培訓(xùn)高水平的工作技能嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的工作態(tài)度嚴(yán)格的現(xiàn)場(chǎng)管理第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。第三十二頁(yè)，共35頁(yè)。如何認(rèn)識(shí)“GMP”《規(guī)范》第二條：“本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則”。轉(zhuǎn)變觀念實(shí)施主體質(zhì)量部門與