椎管內(nèi)阿片類藥物的應用

關(guān)于椎管內(nèi)阿片類藥物的應用第1頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月目前急性疼痛治療方面努力方向?qū)Ψ前⑵愭?zhèn)痛輔助劑堅持不懈地追求。

精益求精的連續(xù)區(qū)域鎮(zhèn)痛技術(shù)。阿片類鎮(zhèn)痛藥的合理應用。第2頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月疼痛治療存在著效果差、副作用、并發(fā)癥。人們對疼痛治療的合理性、有效性、安全性提出更高的要求。第3頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月硬膜外鎮(zhèn)痛一直是以麻醉為基礎的急性疼痛治療的重點

代表性配方：阿片類藥物-局麻藥復合劑。優(yōu)點：★減輕疼痛特別是活動時疼痛。

★減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的副作用。

★提前恢復腹部手術(shù)的胃腸功能。

★減少肺部并發(fā)癥。第4頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片類藥物鎮(zhèn)痛機制

阿片生物堿結(jié)合

G-蛋白耦聯(lián)的阿片受體抑制

腺苷酸環(huán)化酶激活

內(nèi)向的鉀通道抑制

電壓依賴性鈣通道降低

神經(jīng)興奮性止痛。第5頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

鎮(zhèn)痛效果不僅與阿片藥到達阿片受體位點的能力（與受體結(jié)合的親和力，即藥理學差異）有關(guān)，還與阿片藥到達阿片受體的過程（生化特性，即完成這一過程的速度和彌散的程度）有關(guān)。第6頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

椎管內(nèi)應用阿片類藥物穿過

硬膜和蛛網(wǎng)膜彌散

腦脊液軟膜脊髓白質(zhì)、灰質(zhì)結(jié)合脊髓背角阿片受體。第7頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月★阿片類藥物完成這些步驟的速度和彌散的程度（更重要的是避免硬膜外腔脂肪或血液吸收）主要決定于它們的生化特性?？梢哉f，阿片類藥物的生化特性決定其在脊髓背角的生物利用度取決于其是否適合用于椎管內(nèi)。

第8頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片類藥物硬膜外腔：三種方式（1）腦脊液---脊髓以上大腦內(nèi)阿片受體（2）全身吸收入血---脊髓以上大腦內(nèi)阿片受體（3）彌散---脊髓背角羅氏膠質(zhì)區(qū)第9頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

硬膜和蛛網(wǎng)膜脊髓背角阿片受體

阿片類藥鎮(zhèn)痛血液大腦阿片受體腦脊液第10頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例：一例53歲女性患者，因卵巢癌轉(zhuǎn)移疼痛，應用鎮(zhèn)痛泵經(jīng)硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛，初始每日8mg鎮(zhèn)痛滿意，三周后開始增加，接下來2周增加到32mg/d，鎮(zhèn)痛仍然不完全。改用舒芬太尼400ug/d效果非常滿意，兩周后開始增加劑量，但劑量增加到1200ug/d時又改用嗎啡，10mg/d即獲得滿意效果。這個例子說明了什么？請大家思考一下。

第11頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月硬膜外腔給藥

嗎啡不易被硬膜外腔脂肪或血液吸收，一旦透過蛛網(wǎng)膜到達腦脊液，在腦脊液中滯留時間相對較長，更易向頭側(cè)擴散。嗎啡與阿片受體親和力強，有強的鎮(zhèn)痛作用。第12頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

芬太尼、舒芬太尼易被硬膜外腔脂肪或血液吸收，易透過蛛網(wǎng)膜到達腦脊液，在穿過脊髓時易在脊髓白質(zhì)被吸收而只有部分到達灰質(zhì)。第13頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

動物研究表明蛛網(wǎng)膜下腔注射疏水性藥物芬太尼、舒芬太尼的生物利用度比親水性藥物嗎啡低。與椎管內(nèi)給藥的臨床結(jié)果是一致的。因此，脊髓細胞外液間隙生物利用度是阿片類藥物能夠到達受體的關(guān)鍵。第14頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月靜脈鎮(zhèn)痛VandeWalleJetal.

靜脈鎮(zhèn)痛中舒芬太尼和芬太尼的效價比為8~10：1ActaAnaesthesiolBelg,1976,27:129-138

第15頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月靜脈和硬膜外腔鎮(zhèn)痛效價比舒芬太尼脂溶性高于芬太尼靜脈：穿透血腦屏障、鎮(zhèn)痛效能硬膜外腔：硬膜外腔脂肪攝取、鎮(zhèn)痛效能第16頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月硬膜外鎮(zhèn)痛Gelleretal.

腹部手術(shù)——4.2：1(AnesthAnalg,1993,76:1243-1250)

Cohenetal.

與0.1%布比卡因聯(lián)合應用于剖宮產(chǎn)術(shù)后——2.5：1（Anesthesiology,1993,78:486-491）

Capognaetal.

分娩第一產(chǎn)程最低鎮(zhèn)痛效能——5.9：1（AnesthAnalg,2003,96:1178-1182）Codaetal.

健康志愿者——3：1（Anesthesiology,1994,81:1149-1161）第17頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔給藥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用本身不能證明這種給藥方式的合理性。必須綜合分析給藥途徑的費用、創(chuàng)傷、鎮(zhèn)痛效果和副作用等方面，椎管內(nèi)給藥必須具有良好的性價比。必須做到合理、有效、安全。

下面將討論哪種藥物更適合椎管內(nèi)給藥。

第18頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡

無論硬膜外給藥還是蛛網(wǎng)膜下腔給藥均能通過椎管內(nèi)機制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，可以作為椎管內(nèi)給藥的“金標準”。

第19頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月芬太尼

八十年代中期被當作理想的椎管內(nèi)藥物而應用。事實上芬太尼（經(jīng)椎管內(nèi)持續(xù)給藥±局麻藥）作為廣泛應用的椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物是有爭議的。

第20頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

許多研究者發(fā)現(xiàn)，持續(xù)應用芬太尼無論靜脈給藥還是硬膜外給藥，芬太尼產(chǎn)生同樣的鎮(zhèn)痛作用、副作用，需要同樣的芬太尼劑量，血漿芬太尼的濃度也相同。單獨持續(xù)應用芬太尼產(chǎn)生的硬膜外鎮(zhèn)痛似乎是經(jīng)全身吸收并再分布至大腦所致。

第21頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么芬太尼應用于分娩鎮(zhèn)痛效果好？★硬膜外給藥后剛開始血漿芬太尼濃度與靜脈給藥并不相當，需要數(shù)小時才能接近。這提示芬太尼硬膜外推注或短期應用比長時間持續(xù)輸注更易產(chǎn)生經(jīng)脊髓介導的鎮(zhèn)痛作用。第22頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月分娩痛與術(shù)后疼痛機制不一樣：

★母體內(nèi)源性疼痛生理反應與術(shù)后疼痛激發(fā)的內(nèi)源性疼痛機制有本質(zhì)的區(qū)別（如孕婦對局麻藥更敏感）。因此，以上兩種因素導致芬太尼在產(chǎn)婦即使較低濃度也比其他術(shù)后鎮(zhèn)痛更有效果。

第23頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛效果如何？

Berti等最近通過雙盲隨機試驗，比較單用0.2%羅哌卡因與0.2%羅哌卡因+芬太尼2ug/ml的鎮(zhèn)痛效果和副作用。所有患者均為腹部大手術(shù)，硬膜外導管放置于T8-10。第24頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果：

羅哌卡因（ml/48h）靜態(tài)痛咳嗽痛運動Bp↓HR↓腸功能SpO2N230－－－－－－－N+F204

－－－－－－＋↓

加用芬太尼不能改善鎮(zhèn)痛作用，反而增加呼吸抑制。第25頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月舒芬太尼的優(yōu)點1、鎮(zhèn)痛效果強。2、催眠作用較好。3、對血流動力學影響小。4、對呼吸抑制持續(xù)時間較短。5、可用于持續(xù)靜脈輸注。6、可用于區(qū)域阻滯病人清醒鎮(zhèn)靜術(shù)或術(shù)后ICU插管病人靜脈鎮(zhèn)靜術(shù)。第26頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月舒芬太尼

舒芬太尼與芬太尼相比，硬膜外腔注射舒芬太尼更容易通過血液吸收并分布至大腦產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。因此，硬膜外腔單一使用舒芬太尼值得商榷。蛛網(wǎng)膜下腔常注射舒芬太尼用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛，但臨床研究提出其鎮(zhèn)痛作用至少是部分血液吸收后產(chǎn)生的。

第27頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

Liu等研究顯示經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔給予12.5ug舒芬太尼產(chǎn)生的血藥濃度超過了術(shù)后鎮(zhèn)痛所需的閾值。

◆靜脈舒芬太尼10ug鎮(zhèn)痛效應相當于嗎啡10mg?！糁刖W(wǎng)膜下腔舒芬太尼10ug長時間持久鎮(zhèn)痛作用相當于100倍劑量嗎啡。

說明舒芬太尼在脊髓較低的生物利用度。

第28頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月封頂效應

蛛網(wǎng)膜下腔應用舒芬太尼鎮(zhèn)痛有“封頂效應”。劑量大于5或10ug并不能產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛作用，由于血藥濃度的增加相反產(chǎn)生更大的副作用（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜等）。

第29頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月阿芬太尼

目前認為，硬膜外阿芬太尼產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的機制主要是經(jīng)全身吸收后再分布至腦而產(chǎn)生的。因此硬膜外應用阿芬太尼的理由并不充分。蛛網(wǎng)膜下腔應用阿芬太尼缺乏臨床研究，但根據(jù)動物研究其鎮(zhèn)痛作用起效快和持續(xù)時間較短。

第30頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)：

嗎啡芬太尼舒芬太尼阿芬太尼雷米芬太尼硬膜外腔適合適合適合？？（短期）（藥效低）蛛網(wǎng)膜適合適合適合？？下腔（藥效低）第31頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片類藥物作用強度依賴于藥物在CNS受體部位的內(nèi)在活性，以及藥物在作用部位的濃度。前者取決于所選擇的藥物，后者取決于給藥劑量和阿片類藥的藥代動力學。第32頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

阿片類藥并非是全能的鎮(zhèn)痛藥，具有一定的“封頂效應”，其鎮(zhèn)痛作用不再隨劑量的增加而增加，但副作用增加，所以應聯(lián)合給藥。最佳配方是否是：阿片類藥物+局麻藥？第33頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月效價比值的不同可能與阻滯部位和是否復合局麻藥及局麻藥濃度有關(guān)第34頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月國外：術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛濃度為1μg/ml，10ml/h

（AnesthAnalg,1999,89:395-398）Brodneretal：0.75μg/ml舒芬太尼復合0.2%羅哌卡因更適用于腹部手術(shù)后