研發(fā)成功的天然藥物實例-青蒿素類

研發(fā)成功的天然藥物實例-青蒿素類第一頁，共51頁。

青蒿素及其藥用價值青蒿：菊科植物黃花蒿

ArtemisiaannuaL.的干燥地上部分

大部分地區(qū)有分布清熱解暑，除蒸，截瘧。用于暑邪發(fā)熱，陰虛發(fā)熱，夜熱早涼，骨蒸勞熱，瘧疾寒熱，濕熱黃疸。

2000年前已作為藥物使用，長沙馬王堆出土文物

《五十二病方》－治療痔瘡

1500年前，晉朝葛洪《肘后備急方》

“青蒿一握，以水二升漬，盡服之”

《本草綱目》中也有記載20世紀(jì)60年代江蘇高郵流行用青蒿湯治療瘧疾第二頁，共51頁。

青蒿含有的化學(xué)成分(1)揮發(fā)油青蒿酮異青蒿酮月桂烯檸檬烯-蒎烯樟腦-甜沒藥烯-杜松油烯第三頁，共51頁。(2)倍半萜內(nèi)酯類青蒿素，artemisinin氫化青蒿素，hydroartemisinin黃花蒿內(nèi)酯，annulide

青蒿含有的化學(xué)成分青蒿酸，artemisicacid青蒿酸甲酯，methylartemisinate第四頁，共51頁。(3)香豆素類東莨菪素濱蒿素

青蒿含有的化學(xué)成分第五頁，共51頁。(4)黃酮類中國薊醇，cirsilineol去甲中國薊醇，cirsiliol澤蘭黃素，eupatorin鼠李素，rhamnetin山萘酚，kaempferol槲皮素，quercetin木犀草素，luteolin

青蒿含有的化學(xué)成分第六頁，共51頁。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)測定

青蒿水、醇或苯提取物不顯示抗瘧活性

70年代初，中國中醫(yī)研究院中藥研究所乙醚山東省中醫(yī)藥研究所丙酮云南省藥物研究所石油醚三家研究機構(gòu)幾乎同一期間提取得到青蒿素根據(jù)元素分析、質(zhì)譜、核磁共振譜推斷相對分子質(zhì)量282、分子式為C15H22O5，屬倍半萜類化合物青蒿素，artemisinin第七頁，共51頁。1975年，鷹爪甲素（yingzhuasuA）含有過氧基團(tuán)的結(jié)構(gòu)被測定鷹爪甲素（yingzhuasuA）第八頁，共51頁。1976年，中國科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確證了結(jié)構(gòu)第九頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的還原反應(yīng)青蒿素的電化學(xué)還原反應(yīng)由強還原劑氫化鋁鋰參與的青蒿素還原反應(yīng)第十頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的還原反應(yīng)青蒿素的還原反應(yīng)第十一頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的酸性降解反應(yīng)青蒿素在冰乙酸和濃硫酸混合物中的反應(yīng)第十二頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的酸性降解反應(yīng)甲醇參與的青蒿素酸性降解反應(yīng)第十三頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的其他反應(yīng)青蒿素的堿性降解反應(yīng)和熱分解反應(yīng)第十四頁，共51頁。

青蒿素的反應(yīng)和合成研究青蒿素的生物轉(zhuǎn)化NocardiacorallinazPenicilliamchrysogenumMucorpolymorphosporusAspergillusnigerCunninghamellaechinulata第十五頁，共51頁。青蒿素的化學(xué)合成及生物合成青蒿素的化學(xué)合成第十六頁，共51頁。乙烯基硅烷和臭氧反應(yīng)獲得過氧基團(tuán)的反應(yīng)新方法、新路線的出現(xiàn)仍然是青蒿素研究所期待的?。〉谑唔?，共51頁。青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成第十八頁，共51頁。

青蒿素衍生物和類似物的合成研究醚類、羧酸酯類和碳酸酯類青蒿素衍生物第十九頁，共51頁。C12的衍生物O-苷類N-苷類C-苷類第二十頁，共51頁。O-苷類青蒿素的兩個新的碳酸酯類衍生物

化合物36的抗瘧活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高化合物37的抗瘧效果超過了蒿甲醚，還具有預(yù)防和治療血吸蟲病的作用第二十一頁，共51頁。O-苷類12--二氫青蒿素的芳香醚的合成第二十二頁，共51頁。N-苷類青蒿素的N-苷類衍生物的合成第二十三頁，共51頁。C-苷類12--烯丙基脫羰青蒿素及其類似物的合成第二十四頁，共51頁。C-苷類12--乙醇基脫羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成第二十五頁，共51頁。C-苷類由12-F-脫羰青蒿素開始合成C-苷類衍生物第二十六頁，共51頁。C-苷類親電試劑與芳香烴在催化條件下生成C-苷類衍生物第二十七頁，共51頁。C-苷類制備C-苷的新合成路線第二十八頁，共51頁。C-苷類含F(xiàn)的C-苷類化合物的合成第二十九頁，共51頁。

水溶性青蒿素衍生物酸性青蒿素類衍生物兩種酸性青蒿素衍生物第三十頁，共51頁。

水溶性青蒿素衍生物酸性青蒿素類衍生物青蒿琥酯和蒿芐醚酸的12位碳-碳鍵的類似物的合成第三十一頁，共51頁。

水溶性青蒿素衍生物堿性青蒿素類衍生物幾種含氨基的青蒿素類化合物第三十二頁，共51頁。

水溶性青蒿素衍生物堿性青蒿素類衍生物國外報道的青蒿素類化合物第三十三頁，共51頁。C13的衍生物C3位和C13位青蒿素衍生物合成13-取代脫羰青蒿素的合成第三十四頁，共51頁。C4的衍生物C4的青蒿素衍生物第三十五頁，共51頁。

內(nèi)酰胺類化合物N-烷基氮雜青蒿素和N-烷基氮雜脫氧青蒿素的合成第三十六頁，共51頁。

碳雜青蒿素類似物碳雜青蒿素類似物第三十七頁，共51頁。

其他類型其他類型的青蒿素衍生物和類似物第三十八頁，共51頁。

含有甾體骨架的青蒿素衍生物和類似物其他類型的青蒿素衍生物和類似物第三十九頁，共51頁。

二聚物與三聚物12位碳-碳鍵相接的雙分子青蒿素第四十頁，共51頁。

二聚物與三聚物青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成第四十一頁，共51頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物三惡烷類（1,2,4-trioxanes）部分活性較好的三惡烷類化合物第四十二頁，共51頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物四惡烷類（1,2,4,5-tetraoxanes）部分四惡烷類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式第四十三頁，共51頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物環(huán)狀過氧化合物部分環(huán)狀過氧化合物第四十四頁，共51頁。

青蒿素結(jié)構(gòu)的簡化物臭氧化合物雙螺環(huán)取代的臭氧化合物第四十五頁，共51頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進(jìn)展青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究青蒿素水懸劑口服療效較差水懸劑肌注效價提高2.5倍水懸劑靜注效價提高12倍

蒿甲醚油溶液肌注效價提高52倍最高

青蒿琥酯鈉鹽水溶液肌注效價提高15倍

青蒿琥酯鈉鹽水溶液靜注效價提高8倍殺蟲速度最快

研究表明青蒿素對紅內(nèi)期以裂殖子形式存在的瘧原蟲有強大的殺滅作用，對紅前期、紅外期的原蟲幾乎無效動物試驗（鼠和猴）和臨床上發(fā)現(xiàn)青蒿素類對配子體有作用第四十六頁，共51頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進(jìn)展青蒿素類化合物的毒性

20世紀(jì)90年代初，美國研發(fā)蒿乙醚時，存在劑量依賴的神經(jīng)毒性，主要是腦干神經(jīng)核的損傷，最易受損是橄欖核核斜方體核蒿甲醚蒿乙醚二氫青蒿素青蒿素，青蒿琥酯中國，臨床前毒性研究，高劑量時抑制動物的造血系統(tǒng)和損傷胃、腸、肝等長期、大規(guī)模的臨床應(yīng)用中，未見明顯毒性

生殖毒性實驗研究，有明顯的胚胎毒性，可使早期胚胎吸收或死亡，對存活胚胎無致畸作用第四十七頁，共51頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進(jìn)展青蒿素類藥物治療瘧疾的臨床研究瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性的速度幾乎超過了人類創(chuàng)制新藥的速度，合理使用1998年在法國舉行會議，總結(jié)在東南亞、非洲的大量臨床驗證工作蒿甲醚油針劑、膠囊蒿乙醚油針劑青蒿琥酯的片劑、栓劑、水針劑二氫青蒿素片劑青蒿素類復(fù)方如蒿甲醚－苯芴醇，蒿甲醚－甲氟喹等與奎寧和甲氟喹相比，殺蟲速度快，退燒快，副反應(yīng)少，耐受性良好第四十八頁，共51頁。

青蒿素類化合物的抗瘧藥理研究和臨床研究進(jìn)展惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的敏感性測定氯喹被大規(guī)模使用20余年后出現(xiàn)了抗性甲氟喹上市幾年，就不能治病新型青蒿素類抗瘧藥目前未發(fā)現(xiàn)抗青蒿素藥物的瘧原蟲株生成個別地區(qū)的惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物