藥理學第四章-傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

藥理學第四章--傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一頁，共57頁。第二篇外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理第四章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第五章膽堿能系統(tǒng)激動藥和阻斷藥第六章作用于腎上腺受體的藥物第七章局麻藥第二頁，共57頁。第四章

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)第三節(jié)

傳出神經(jīng)受體的受體第四節(jié)作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物第三頁，共57頁。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)（內(nèi)臟神經(jīng)）（植物神經(jīng)）Autonomicnerve非自主神經(jīng)（運動神經(jīng)）Somaticmotornerve交感神經(jīng)Sympatheticnerve副交感神經(jīng)Parasympatheticnerve第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能第四頁，共57頁。（一）自主神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器（effector）以及影響能量代謝。它們從中樞發(fā)出后，都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)（ganglion），更換神經(jīng)元，然后才到達效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能第五頁，共57頁。1.自主神經(jīng)的結(jié)構(gòu)特點（1）交感神經(jīng)起源于脊髓胸腰段灰質(zhì)側(cè)角，交感神經(jīng)節(jié)多數(shù)離效應(yīng)器較遠；副交感神經(jīng)起源于腦干內(nèi)第Ⅲ（動眼N）、Ⅶ（面N）、Ⅸ（舌咽N）、Ⅹ（迷走）對腦神經(jīng)的神經(jīng)核以及脊髓骶段，副交感神經(jīng)節(jié)多在效應(yīng)器官附近或在其內(nèi)。第六頁，共57頁。自主神經(jīng)分布示意圖第七頁，共57頁。1.自主神經(jīng)的結(jié)構(gòu)特點（2）交感神經(jīng)在全身分布廣泛，而副交感神經(jīng)相對較為局限。例如汗腺、豎毛肌、腎上腺髓質(zhì)、皮膚和肌肉血管只有交感神經(jīng)支配。交感神經(jīng)興奮時，反應(yīng)彌散，而副交感神經(jīng)興奮時，反應(yīng)局限?？赡苡捎诮桓猩窠?jīng)節(jié)前纖維可與神經(jīng)節(jié)內(nèi)多個節(jié)后纖維接替，副交感神經(jīng)卻相對較少。第八頁，共57頁。1.自主神經(jīng)的生理功能支配器官交感神經(jīng)作用副交感神經(jīng)作用循環(huán)器官心率加快，心收縮力增強，冠狀血管血流量增多，內(nèi)臟和皮膚血管收縮，肝血管收縮，骨骼肌血管舒張，血壓升高心率減慢，心收縮力減弱，冠狀血管血流量減少，血壓下降呼吸器官支氣管舒張支氣管收縮，粘膜分泌增多消化器官抑制胃腸運動，括約肌收縮，抑制膽囊收縮唾液分泌增加，促進胃液和胰液的分泌，促進胃腸運動，促進括約肌舒張及膽囊收縮第九頁，共57頁。支配器官交感神經(jīng)作用副交感神經(jīng)作用泌尿、生殖器官腎血管收縮，膀胱逼尿肌舒張，括約肌收縮，外生殖器官血管收縮，有孕子宮收縮，無孕子宮松弛膀胱逼尿肌收縮，括約肌舒張，外生殖器官血管舒張眼瞳孔輻射肌收縮，瞳孔擴大瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小皮膚豎毛肌收縮，汗腺分泌代謝腎上腺素分泌；促進糖原分解促進胰島素分泌第十頁，共57頁。大部分內(nèi)臟器官及其組織一般都接受交感與副交感神經(jīng)纖維的雙重支配，而交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的作用往往呈現(xiàn)生理性拮抗效應(yīng)，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，他們的作用既對立又統(tǒng)一，對內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)表現(xiàn)為協(xié)調(diào)一致。第十一頁，共57頁。（二）運動神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌，運動神經(jīng)自中樞發(fā)出后，中途不換N元，直接到達骨骼肌。運動神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。第十二頁，共57頁。一、神經(jīng)信號傳遞的基本概念神經(jīng)的信號傳遞過程：神經(jīng)沖動→突觸→突觸前膜興奮→釋放遞質(zhì)→突觸間隙→突觸后膜→后膜興奮→完成信號傳導。傳導的核心是神經(jīng)遞質(zhì)（neuro-transmitter）。第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)第十三頁，共57頁。什么是突觸（synapse）突觸是指神經(jīng)元與次一級神經(jīng)元之間的銜接處或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器之間的接頭。神經(jīng)肌肉接頭：運動神經(jīng)末梢和骨骼肌連接處稱為神經(jīng)肌肉接頭，即運動終板。？第十四頁，共57頁。突觸由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜三部分。神經(jīng)細胞膜構(gòu)成突觸前膜；效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元鄰近部分的細胞膜構(gòu)成突觸后膜；突觸前后膜之間有一間隙，稱為突觸間隙。第十五頁，共57頁。第十六頁，共57頁。自主神經(jīng)末梢分為許多細微的神經(jīng)纖維。交感神經(jīng)末梢部分含有稀疏串珠狀的膨脹部分，稱為膨體。膨體與效應(yīng)器細胞膜之間形成突觸，其亞細胞結(jié)構(gòu)主要含線粒體和囊泡等。第十七頁，共57頁。遞質(zhì)(transmitter)

當神經(jīng)沖動到達末梢時，從末梢釋放的一種傳遞神經(jīng)沖動的化學物質(zhì)稱為遞質(zhì)。

遞質(zhì)是在神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。

什么是遞質(zhì)(transmitter)？第十八頁，共57頁。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)：乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）第十九頁，共57頁。二、傳出神經(jīng)按所釋放神經(jīng)遞質(zhì)分類（一）膽堿能神經(jīng)Cholinergicnerve1.全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維2.全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3.運動神經(jīng)4.極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（sweatglands）如支配汗腺分泌的神經(jīng)和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)。當神經(jīng)興奮時，其末梢主要釋放乙酰膽堿第二十頁，共57頁。（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)Adrenergicnerve大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維（幾乎全部）注：腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)支配，但支配神經(jīng)屬于膽堿能神經(jīng)，興奮時末梢釋放乙酰膽堿，促進腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和少量去甲腎上腺素。當神經(jīng)興奮時，其末梢主要釋放去甲腎上腺素第二十一頁，共57頁。第二十二頁，共57頁。（三）多巴胺能神經(jīng)（dopaminergicnerve）支配腎血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維，神經(jīng)末梢釋放多巴胺（Dopamine），使腎血管擴張。（四）非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（nonadrenergicnoncholinergicneurons，NANC）：屬腸神經(jīng)系統(tǒng)，末梢釋放肽類和嘌呤類，如ATP、5-羥色胺、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、γ-氨基丁酸、P物質(zhì)和NO等。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)(cotransmitters)第二十三頁，共57頁。（一）乙酰膽堿合成部位：膽堿能神經(jīng)末梢胞質(zhì)中

膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿

貯存：Ach生成后即轉(zhuǎn)運至囊泡，以高濃度貯存于囊泡內(nèi)釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）消失：Ach膽堿+乙酸

膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A酯酶三、傳出神經(jīng)遞質(zhì)的代謝膽堿被重新攝取利用第二十四頁，共57頁。Ach釋放胞裂外排（exocytosis）：N沖動→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→Ach、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。第二十五頁，共57頁。膽堿由鈉依賴性載體主動攝入胞質(zhì)中，此攝取過程是Ach合成的限速因素。第二十六頁，共57頁。合成部位：主要在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢膨體內(nèi)N末梢：酪氨酸多巴多巴胺NA

1酪氨酸羥化酶（活性較低，催化反應(yīng)速度較慢，底物要求專一，是兒茶酚胺遞質(zhì)生物合成過程中的限速酶。）

2多巴脫羧酶3

多巴胺β羥化酶（多巴胺在囊泡內(nèi)合成NA）123（二）去甲腎上腺素第二十七頁，共57頁。腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞中：苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶NAAdr第二十八頁，共57頁。NA的貯存與釋放NA貯存于囊泡中，大囊泡含量高，小囊泡含量低，生理狀態(tài)下，NA的釋放是以小囊泡為主，而應(yīng)急狀態(tài)時以大囊泡為主。胞裂外排（exocytosis）：N沖動→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→NA、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。第二十九頁，共57頁。NA的消除攝取1（uptake1）：突觸前膜將NA重攝取進入神經(jīng)末梢內(nèi)，終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵（aminepump）的主動轉(zhuǎn)運機制，能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量的75%~95%，攝取入的NA還可以被攝取入囊泡，貯存起來以供下次釋放。未進入囊泡的NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上的MAO（monoamineoxidase）破壞。第三十頁，共57頁。NA的消除攝取2（uptake2）：非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌及肝臟等攝取NA。被細胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破壞。尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴散到血液中，而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。第三十一頁，共57頁。第三十二頁，共57頁。第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體根據(jù)受體分布的部位分：突觸前膜受體和突觸后膜受體；根據(jù)受體選擇性結(jié)合的遞質(zhì)和激動劑分：

膽堿受體

(acetylcholinereceptor)：能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。

腎上腺素受體(adrenoceptor)

：能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。

根據(jù)阻斷劑對受體的選擇作用又分為：不同的亞型受體。第三十三頁，共57頁。一、膽堿受體

M膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarinereceptor)

用藥理學方法，以配體對不同組織M受體相對親和力不同，將M受體分為五種亞型，稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型，分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對應(yīng)。

M膽堿受體N膽堿受體第三十四頁，共57頁。M1：自主神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)去極化

中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮

突觸前膜：激動時抑制Ach釋放

胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。

瞳孔括約肌收縮、睫狀肌收縮。M2：心臟：激動時心臟抑制

竇房結(jié)：減慢自發(fā)性除極，竇性心率減慢

心房：縮短動作電位時程，降低收縮強度

房室結(jié)：減慢傳導速度

心室：降低收縮力第三十五頁，共57頁。M3：外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加

平滑?。何改c平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。

血管平滑肌：血管擴張

M4：外分泌腺、平滑肌

M5：中樞神經(jīng)第三十六頁，共57頁。N膽堿受體（煙堿受體，Nicotinereceptor）

N1(NN)受體：自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭

第三十七頁，共57頁。二、腎上腺素受體

能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體，分為α,β兩型。α受體又分為α1

和α2

在突觸前膜的α2興奮時，抑制遞質(zhì)釋放(負反饋)

β受體又分為β1和β2

在突觸前膜的β2興奮時，促進遞質(zhì)釋放(正反饋)

第三十八頁，共57頁。a受體

a1受體：皮膚、粘膜血管收縮，內(nèi)臟血管收縮，冠狀血管收縮，胃、腸平滑肌松弛，瞳孔開大肌收縮，瞳孔擴大。

a2受體：突觸前膜（80%）：激動時負反饋抑制NA的釋放；突觸后膜（20%）：皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛，脂肪分解。第三十九頁，共57頁。β受體

β1受體：心臟，β1受體激動時心臟興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加；腎小球旁細胞，腎素分泌增加

β2受體：支氣管平滑肌血管、冠狀血管、骨骼肌血管的β2受體激動時均表現(xiàn)為擴張，骨骼肌收縮，糖原分解、糖異生、脂肪分解。

β3受體：脂肪組織，脂肪分解。

突觸前膜β2受體：激動時促進NA釋放。

中樞β受體：激動時交感神經(jīng)活性增加。第四十頁，共57頁。三、多巴胺（DA）受體

中樞DA受體

外周DA受體：腸系膜血管、腎血管、心（冠狀血管）、腦血管擴張。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢，平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢。第四十一頁，共57頁。四、突觸前膜受體突觸前膜與突觸后膜受體對藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。突觸前膜可同時存在多種受體，功能是通過反饋機制增加或減少遞質(zhì)的釋放，間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織的反應(yīng)。釋放的遞質(zhì)除了作用于釋放部位的突觸前膜外，還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如：NA和Ach。交感神經(jīng)興奮引起的生理效應(yīng)除NA自身的效應(yīng)外，副交感神經(jīng)的抑制也是一個原因，反之亦然第四十二頁，共57頁。五、同一組織多種受體的共存膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。在胃腸道平滑肌、血管和肝細胞等組織中α和β受體共存。許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在，但數(shù)量有主次之分。心臟：β1占80%，β2占20%；支氣管平滑肌β2占85.3%，β1占14.7%。第四十三頁，共57頁。六、傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)與分子機制（一）傳出神經(jīng)的生物效應(yīng)運動神經(jīng)→骨骼肌收縮NA能N興奮，有利于機體的運動、觀察、應(yīng)急等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴大等。膽堿能N興奮，使機體對外界的反應(yīng)下降，進行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制，血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調(diào)節(jié)。第四十四頁，共57頁。

傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)去甲腎上腺素能N興奮膽堿能N興奮第四十五頁，共57頁。去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮興奮心血管抑制平滑肌腺體泌稠液散瞳睫松弛多符此規(guī)律肝冠骨括異膽堿能神經(jīng)興奮抑制心血管興奮平滑肌促進腺分泌縮瞳睫痙攣多符此規(guī)律唯有括約?。ǜ闻K、冠脈、骨骼肌的血管和括約肌表現(xiàn)不同）。第四十六頁，共57頁。（1）M-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。MR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。（二）傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機制

第四十七頁，共57頁。（2）N-R：屬于配體門控陽離子通道型受體。每個N受體由二個α亞基和β，γ，δ亞基組成五聚體，形成中間帶孔的跨細胞膜通道，即為N受體離子通道。

Ach與α亞基結(jié)合，可使離子通道開放，Na+、Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生肌肉收縮。第四十八頁，共57頁。（3）AD-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。具有7次跨膜區(qū)段結(jié)構(gòu)。AD-R興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3

）、二酰基甘油（DAG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。

α2-R抑制AC使cAMP減少,β2-R興奮AC使cAMP增加，產(chǎn)生不同效應(yīng)。第四十九頁，共57頁。第五十頁，共57頁。第四節(jié)作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、藥物作用方式1.直接與受體結(jié)合

藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動藥。

藥物