藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)-劉明妍(中國醫(yī)科大)

藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)--劉明妍(中國醫(yī)科大)第一頁，共94頁。

藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)Drugdispositionandpharmacokinetics中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室劉明妍第二頁，共94頁。藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程藥代動力學(xué)基本概念第三頁，共94頁。藥物的體內(nèi)過程游離型結(jié)合型組織器官游離型藥物結(jié)合型藥物吸收排泄生物轉(zhuǎn)化體循環(huán)第四頁，共94頁。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運Transmembranetransport第五頁，共94頁。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜的結(jié)構(gòu)？通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式？特點？第六頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransport第七頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransport第八頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransport第九頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransport第十頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransport第十一頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationCytopsistransportFacilitatedTransportPassiveTransport第十二頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransportCarrier-mediatedTransport第十三頁，共94頁。SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportMostdrugsareabsorbedanddistributedbysimplediffusion.第十四頁，共94頁。

特點：

1.順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運高低2.不消耗能量3.大多數(shù)不需載體，無飽和性4.大多在各藥聯(lián)用時無競爭性抑制現(xiàn)象一、被動轉(zhuǎn)運

(passivetransport)主要影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素：

藥物的脂溶性、分子量、解離度包括：水溶性擴散（濾過）、脂溶性擴散（簡單擴散）、易化擴散第十五頁，共94頁。體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響弱酸類藥物：pKa：弱酸/弱堿類藥物在溶液中50%解離時所對應(yīng)的pH值。Henderson-Hasselbalchequation第十六頁，共94頁。弱堿類藥物：pH和pKa算術(shù)差的變化，就會導(dǎo)致解離與非解離藥物濃度差的指數(shù)變化，因此pH的微小變化將顯著的影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響第十七頁，共94頁。膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達(dá)平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=3.4非解離型解離型藥物總量

（非解離型+解離型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]1000010001[HA]1[A-]0.011.01藥物在膜兩側(cè)達(dá)到平衡的時候，藥物濃度不一定相等。第十八頁，共94頁。例1:若一弱酸性藥物在pH7.0的環(huán)境中解離90.9%，問此藥物的pKa為多少？79856第十九頁，共94頁。E.第二十頁，共94頁。例2:一弱酸性藥物pKa為4.4,請問該藥物在血液（pH7.4）中的藥物濃度是尿液在（pH5.4）中的多少倍？1000倍91倍10倍0.1倍0.01倍第二十一頁，共94頁。B.血液尿液pH7.45.4Aciddrug:pKa=4.4[A-]/[HA](10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.4-4.4)Wheninbalance11[HA][HA][A-][A-]100010total1001111001/11=91藥物濃度指的是解離型與非解離型藥物濃度的總和。第二十二頁，共94頁。膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達(dá)平衡時，膜兩側(cè)濃度比弱酸類弱堿類Q：什么樣的藥物在偏酸性的乳汁中藥物濃度高？第二十三頁，共94頁。被動轉(zhuǎn)運的其他形式濾過（膜孔擴散，膜孔濾過，水溶擴散）：直徑小于膜孔流體靜壓或滲透壓作為驅(qū)動力水溶性擴散易化擴散順濃度梯度轉(zhuǎn)運不耗能需要載體轉(zhuǎn)運存在飽和限速及競爭抑制。維生素B12胃腸道吸收，葡萄糖轉(zhuǎn)運到紅細(xì)胞內(nèi)等。第二十四頁，共94頁。特點：逆濃度差轉(zhuǎn)運消耗能量需要載體有飽和限速有競爭性抑制現(xiàn)象二、主動轉(zhuǎn)運第二十五頁，共94頁。主動轉(zhuǎn)運方式出現(xiàn)的情況Na+-K+-ATP酶遞質(zhì)在囊泡中集中兒茶酚胺通過胺泵向囊泡內(nèi)集中腎小管的分泌青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官或組織(碘泵)第二十六頁，共94頁。第二十七頁，共94頁。藥物的體內(nèi)過程disposition第二十八頁，共94頁。藥物的體內(nèi)過程

（ADME）AbsorptionDistributionMetabolismExcretion“ADME”第二十九頁，共94頁。機體對藥物的處置（disposition）可以簡單的分成相互有關(guān)的四個過程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）ADME消除elimination轉(zhuǎn)化transformation轉(zhuǎn)運transportation第三十頁，共94頁。DrugatsiteofadministrationDruginplasmaDrugintissuesMetabolitesintissues3.Metabolism1.Absorption(input)2.DistributionDrugand/ormetabolitesinurine,fecesandbile.4.Excretion(output)第三十一頁，共94頁。一、吸收（absorption）概念藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物以被動轉(zhuǎn)運方式吸收靜脈注射或點滴不存在吸收相藥物吸收的速度影響顯效時間的快慢藥物吸收的程度影響產(chǎn)生作用強弱第三十二頁，共94頁。影響吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)：脂溶性分子量解離度

給藥途徑(較重要的影響因素)第三十三頁，共94頁。消化道給藥口服舌下直腸（灌腸）非消化道給藥給藥途徑：第三十四頁，共94頁。1.口服給藥方便有效，依從性好吸收緩慢不完全在胃腸道內(nèi)容易被破壞的，對胃腸道刺激大的，首關(guān)消除較多的藥物不適合口服給藥昏迷及嬰兒等不能口服的患者不適用。第三十五頁，共94頁。藥物從胃腸道吸收后經(jīng)門靜脈進入肝臟，有些藥物在肝臟會被肝藥酶所代謝，使進入體循環(huán)的原型藥物的量相對減少，此過程稱為首關(guān)消除或首關(guān)效應(yīng)。

1.口服給藥首關(guān)消除（First-Passelimination）首關(guān)效應(yīng)（First-PassEffect）第三十六頁，共94頁。FIRSTPASSEFFECT=Metabolismintheliver（almost）PortalveinBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava第三十七頁，共94頁。2.舌下給藥舌下(硝酸甘油)首關(guān)消除？第三十八頁，共94頁。Buccaladministrationcanby-passtheliverandavoid“firstpass”BuccalBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava第三十九頁，共94頁。3.直腸給藥直腸（灌腸）給藥(水合氯醛)首關(guān)消除？第四十頁，共94頁。Rectaladministrationcanby-passtheliverandavoid“firstpass”BuccalRectalBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava第四十一頁，共94頁。吸入給藥注射給藥靜脈內(nèi)intravenous(IV)肌內(nèi)intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SC)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)局部用藥：皮膚、眼等非消化道給藥途徑Parenteral第四十二頁，共94頁。Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSublingualTransdermal

Onset

immediate 1-3min 40-60min第四十三頁，共94頁。二、分布（Distribution）概念：藥物吸收后從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)全身各個組織器官的過程。影響因素：藥物與血漿蛋白的結(jié)合率器官的血流量藥物與組織的親和力體液pH及體內(nèi)屏障第四十四頁，共94頁。（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合（proteinbinding）主要與血漿中的白蛋白結(jié)合，某些堿性藥物亦可與血漿中少量的球蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。特點：與血漿蛋白結(jié)合后成為結(jié)合型，為可逆過程，可游離為游離型，處于動態(tài)平衡過程中。只有游離型藥物有活性，結(jié)合型藥物暫時失去活性，成為藥物在體內(nèi)的貯存庫。結(jié)合型藥物不易跨膜轉(zhuǎn)運，不易被動轉(zhuǎn)運，但不影響主動轉(zhuǎn)運。有飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象。（華法林與保泰松/磺胺異噁唑與膽紅素）臨床應(yīng)注意血漿蛋白量少和蛋白失活變質(zhì)的患者第四十五頁，共94頁。器官血流量(肝、腎、腦、肺)-再分布（硫噴妥鈉）藥物與組織的親和力體液的pH和藥物的解離度

細(xì)胞內(nèi)液PH=7.0

正常生理狀態(tài)細(xì)胞外液PH=7.4血漿PH=7.4弱酸性藥物C外>C內(nèi)

弱堿性藥物C內(nèi)>C外

生物膜屏障Q：臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施：碳酸氫鈉堿化血液、尿液？其他影響分布的主要因素：第四十六頁，共94頁。（二）生物膜屏障

解離型及結(jié)合型藥物不能通過BBB!毛細(xì)血管內(nèi)皮

細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，

管壁外被星型膠質(zhì)細(xì)胞包圍。炎癥可改變通透性

血腦屏障

BloodBrainBarrier第四十七頁，共94頁。14C-Promazine14C-Promazine

QuaternaryAnalog+第四十八頁，共94頁。胎盤屏障Placentalbarriers

胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障

對藥物的轉(zhuǎn)運無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)慎重血眼屏障第四十九頁，共94頁。三、代謝（Metabolism）概念：又稱生物轉(zhuǎn)化，藥物作為一種異物進入體內(nèi)后，機體要動員各種機制使藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的處理過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。代謝部位：肝臟（最重要）、胃腸道、肺臟、皮膚、腎臟等器官代謝反應(yīng)：I相：氧化、還原、水解反應(yīng)II相：結(jié)合反應(yīng)（葡萄糖醛酸，乙?；Y(jié)合，甘氨酸，谷胱甘肽等）

第五十頁，共94頁。藥物第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)氧化還原和/或水解結(jié)合反應(yīng)一些藥物直接進入第二相反應(yīng)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的藥物通常將失去藥理活性，極性大大增強經(jīng)過第一相反應(yīng)，藥物可產(chǎn)生活化產(chǎn)物或大多數(shù)被滅活，代謝過程第五十一頁，共94頁。藥物代謝的酶系專一性酶：AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶，細(xì)胞色素P450）肝藥酶的特點：選擇性低，特異性不強有飽和現(xiàn)象個體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制第五十二頁，共94頁。CytochromeP450命名原則（以CYP2D6為例）肝藥酶是一個基因超家族，根據(jù)這些基因所編碼蛋白質(zhì)的相似程度，可將其劃分為不同的基因家族和亞家族。命名原則：CYP=cytochromeP4502=geneticfamily（基因家族）D=geneticsub-family（基因亞家族）6=specificgene（肝藥酶的基因號碼）第五十三頁，共94頁。第五十四頁，共94頁。肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強或合成加速的藥物（苯巴比妥，保泰松，利福平等）酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物（氯霉素等）臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應(yīng)用時影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時，有時臨床用酶誘導(dǎo)劑治療第五十五頁，共94頁。氯霉素為酶抑制劑酶活性下降被代謝的藥物減少血藥濃度升高第五十六頁，共94頁。第五十七頁，共94頁。四、排泄（excretion）概念：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程.排泄途徑：經(jīng)腎、膽汁、呼吸道、乳汁、汗腺等。第五十八頁，共94頁。腎臟RenalSystem腎小球濾過(游離型藥物)腎小管分泌(近曲小管主動轉(zhuǎn)運分泌藥物，丙磺舒、青霉素競爭抑制)腎小管重吸收(遠(yuǎn)曲小管被動轉(zhuǎn)運)第五十九頁，共94頁。尿液pH對藥物排泄的影響

在酸性尿液中弱堿性藥物易被消除弱酸性藥物易被重吸收在堿性尿液中弱酸性藥物易被消除弱堿性藥物易被重吸收腎臟疾病/清除率降低/少尿或無尿?qū)⒂绊懰幬锱判沟哪芰?，需要調(diào)整劑量第六十頁，共94頁。肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)liverbilegallbladderGItractblood

經(jīng)膽汁排泄第六十一頁，共94頁。PortalveinBileductIntestinesDrugisabsorbedglucuronidatedorsulfatedintheliverandsecretedthroughthebileglucuronicacid/sulfateiscleavedoffbybacteriainGItractdrugisreabsorbed第六十二頁，共94頁。肝腸循環(huán)的意義經(jīng)膽汁排泄量較大的原形藥物，腸肝循環(huán)可使藥物反復(fù)被利用，延長藥物的半衰期和作用持續(xù)時間，加強了藥物的作用在某些藥物中毒時，中斷腸肝循環(huán)可促進藥物排泄，為解毒措施之一(強心苷中毒口服考來烯胺)第六十三頁，共94頁。乳汁弱堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)高eg嗎啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、淚腺第六十四頁，共94頁。藥代動力學(xué)的一些基本概念第六十五頁，共94頁。血藥濃度—時間曲線藥代動力學(xué)參數(shù)二種消除方式房室模型恒速或多次給藥時量曲線變化及相關(guān)問題

藥物代謝動力學(xué)的一些基本概念零級動力學(xué)一級動力學(xué)第六十六頁，共94頁。一次血管外給藥的血藥濃度—時間曲線二個水平三個時程三個點第六十七頁，共94頁。第六十八頁，共94頁。與吸收過程相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)：高峰濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tmax，Tpeak）血藥濃度時間曲線下面積（Areaundertheconcentration-timecurve）以上三個參數(shù)主要用來衡量藥物吸收的速度與程度。吸收速度吸收程度第六十九頁，共94頁。生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）：藥物從某制劑給藥后，能使吸收入體循環(huán)藥物的相對程度和速度。第七十頁，共94頁。絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC相對生物利用度F=受試制劑AUC×100%參比制劑AUC第七十一頁，共94頁。與分布過程相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：藥物分布在體內(nèi)達(dá)到平衡時，按測得的血漿藥物濃度計算時所需要的體液總?cè)莘e，單位用L/kg或L表示。第七十二頁，共94頁。表觀分布容積的意義：本身為一個假想容積，并不代表藥物在體內(nèi)分布的真實體液容積?？煞从乘幬镌隗w內(nèi)分布的廣泛程度根據(jù)表觀分布容積可猜測藥物在體內(nèi)的分布。若藥物在體內(nèi)某一組織內(nèi)集中，則其表觀分布容積則將超過機體總體液容積多倍，如大于100L?？筛鶕?jù)表觀分布容積和有效血藥濃度計算所需劑量。第七十三頁，共94頁。VolumeofDistributionconfinedtoBlooddistributedinbodytissueBlood~5LExtracellularfluid~20LTotalbodywater~40LConcentratedinspecialtissue100L~第七十四頁，共94頁。100mg1L10mg1LDose:100mgActivatedcarbonabsorbs90mgofdrugHighaffinitytospecialtissue第七十五頁，共94頁。與消除過程相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)：半衰期（Half-Life，t1/2)：一般是指血漿消除半衰期，它是指藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡狀態(tài)后，血漿藥物濃度降低一半所需的時間。表達(dá)藥物在體內(nèi)消除速度的一個重要參數(shù)Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives………12.54half-lives…………6.25

5half-lives…………3.1256half-lives…………1.567half-lives…………0.78

當(dāng)單次給藥，停止用藥時間達(dá)到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。第七十六頁，共94頁。清除率（clearance，Cl)：單位時間內(nèi)體內(nèi)各消除器官清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除，其單位為L/h或L/kg。衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。計算公式：第七十七頁，共94頁。一級動力學(xué)消除時量曲線二種消除方式（速率過程）第七十八頁，共94頁。一級消除動力學(xué)特點：血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除有固定半衰期，與濃度無關(guān)C-t曲線為曲線，呈指數(shù)衰減，濃度用對數(shù)表示（lgC-t）則時量曲線為直線