張衛(wèi)國-心律失常臨床用藥

一.概述

心律失常(arrhythmia)是心動頻率和節(jié)律的異常表現(xiàn)。2023/5/181第一頁，共六十二頁。第一頁，共62頁。臨床心律失常和抗心律失常藥物的現(xiàn)況臨床上心血管疾病致死的原因中“心律失?！豹氄伎卓墒褂玫挠行У目剐穆墒СＫ幬锓浅Ｏ∩?，新的抗心律失常藥物的研制開發(fā)也遠遠滯后如何用好當前僅有的抗心律失常藥物發(fā)揮其最大效益是臨床醫(yī)生的當務之急2023/5/182第二頁，共六十二頁。第二頁，共62頁。各種心血管疾病致死原因中“心律失?！钡奈恢?.以快速心律失常為主要死亡原因冠心病：ACSAMIOMI肥厚性心肌病致心律失常右室心肌病

LQTS（原發(fā)、繼發(fā)），BrugadaS.等2023/5/183第三頁，共六十二頁。第三頁，共62頁。2.以快速心律失常為重要死亡原因擴張性心肌病缺血性心肌病心力衰竭各種心臟病終末期二尖瓣脫垂心律失常死亡50%2023/5/184第四頁，共六十二頁。第四頁，共62頁。3.死于心律失常并發(fā)癥者風心二尖瓣病變冠心病高血壓心臟病房顫缺血性腦卒中甲亢特發(fā)性（不明原因）致死、致殘2023/5/185第五頁，共六十二頁。第五頁，共62頁。表現(xiàn)類別：有緩慢型和快速型緩慢型有竇性心動過緩（60次/分以下）、傳導阻滯(心房、房室、心室）等快速型有竇性、異位過速兩類：如竇性心動過速、心房早搏、房撲、房顫、心室早搏、陣發(fā)性心動過速（室上性、室性）、心室纖維顫動等

2023/5/186第六頁，共六十二頁。第六頁，共62頁。

治療措施：藥物治療、物理治療（如體外壓力感受器刺激，或安裝器械如起搏器）、手術(shù)、介入治療(如射頻消融）等

結(jié)果：藥物治療只能改善，亦可引起心律失常；現(xiàn)代應用射頻消融對某些類型心律失?？蛇_到根治作用2023/5/187第七頁，共六十二頁。第七頁，共62頁。心律失常處理程序2023/5/188第八頁，共六十二頁。第八頁，共62頁。二心律失常的電生理基礎2023/5/189第九頁，共六十二頁。第九頁，共62頁。2023/5/1810第十頁，共六十二頁。第十頁，共62頁。（一）正常電生理：1.心肌細胞的去極化和復極化：動作電位形成（actionpotential,AP)可分為5個時相：0相、1相、2相、3相、4相。0相至3相的時程稱為動作電位時程（actionpotentialduration,APD);4相為靜息期。非自律細胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細胞則為自發(fā)性舒張期除極2023/5/1811第十一頁，共六十二頁。第十一頁，共62頁。2023/5/1812第十二頁，共六十二頁。第十二頁，共62頁。2.快反應和慢反應電活動：

快反應電活動是由鈉內(nèi)流所促成，此時膜內(nèi)外電位差（負值較大），除極速率快，傳導速度快。主要是指心作功肌和心傳導系統(tǒng)細胞等慢反應電活動是由鈣內(nèi)流所促成，膜電位?。ㄘ撝递^小），除極慢、傳導也慢。主要指竇房結(jié)、房室結(jié)及心肌缺血的細胞也呈慢反應電活動

2023/5/1813第十三頁，共六十二頁。第十三頁，共62頁。3.膜反應性和傳導速度：

膜反應性指膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率（Vmax)之間的關(guān)系。是決定傳導速度的重要因素。高→傳導快；低→傳導慢，易受到藥物的影響2023/5/1814第十四頁，共六十二頁。第十四頁，共62頁。4

有效不應期：

復極過程中膜電位恢復到-60~-50mv時，細胞

才對刺激產(chǎn)生可擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期（effectiverefractoryperiod,ERP)。它反映鈉通道恢復有效開放所需的最短時間，其時間長短一般與APD的長度變化相應，但程度有所不同

2023/5/1815第十五頁，共六十二頁。第十五頁，共62頁。2023/5/1816第十六頁，共六十二頁。第十六頁，共62頁。（二）異常心電理：1.沖動形成障礙：又分為自律性異常和觸發(fā)活動二類⑴自律性異常：當心肌缺血、代謝障礙或藥物中毒時可引起心肌自律細胞4相自發(fā)性除極速率加快或最大舒張電位變小（少負）或閾電位變大（下移）均可使沖動形成增多而引起異常2023/5/1817第十七頁，共六十二頁。第十七頁，共62頁。⑵后除極和觸發(fā)活動：

后除極是在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，引起觸發(fā)活動復極2相或3相中的觸發(fā)活動為早后除極，主要是由Ca2+內(nèi)流增多所致。常見于低鉀、酸中毒、心肌缺血或藥物中毒等復極4相中的觸發(fā)活動為晚后除極，主要由細胞內(nèi)Ca2+過多而誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所致。常見于強心苷中毒2023/5/1818第十八頁，共六十二頁。第十八頁，共62頁。2.沖動傳導障礙：

⑴單純性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯及單向傳導阻滯，與心肌細胞的動作電位0相上升速率降低所致

2023/5/1819第十九頁，共六十二頁。第十九頁，共62頁。2023/5/1820第二十頁，共六十二頁。第二十頁，共62頁。⑵折返激動：

指一個沖動沿著曲折的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要機制單次可表現(xiàn)早搏；多次可表現(xiàn)心動過速（陣發(fā)性室上性、室性等）折返可分為解剖性和功能性兩種通路2023/5/1821第二十一頁，共六十二頁。第二十一頁，共62頁。解剖性環(huán)形通路①在竇房結(jié)附近的心房肌，圍繞腔靜脈構(gòu)成環(huán)形通路，可形成房顫、房撲②在房室結(jié)附近若有異常側(cè)支返回心房，可形成正向或逆向沖動環(huán)行通路，稱為預激綜合征（preexcitaionsyndrome），可發(fā)生頑固性陣發(fā)性心動過速，稱為WPW綜合征（Wolf-ParkinsonWhite-Syndrome）

2023/5/1822第二十二頁，共六十二頁。第二十二頁，共62頁。③在心室壁浦氏纖維終末，由心內(nèi)膜穿入，再伸向心外膜發(fā)出二支與心肌形成三角形的環(huán)行通路功能性環(huán)形通路當沖動向前擴布途中若遇到心肌缺血區(qū)可使傳導受阻，使改道通過另一支，以較緩慢的速度擴布，又回到起始部位。相鄰細胞ERP長短不一也可引起折返2023/5/1823第二十三頁，共六十二頁。第二十三頁，共62頁。三.藥物的電生理作用及分類（一）基本電生理：

藥物主要通過阻滯心肌細胞膜的離子流，改變心電生理特性而實現(xiàn)治療作用1.降低自律性：①增加最大舒張電位；②減慢4相自動除極速率；③上移閾電位；④延長APD2023/5/1824第二十四頁，共六十二頁。第二十四頁，共62頁。2.減少后除極和觸發(fā)活動：①減少早后除極：促進或加速復極可減少早后除極；減少正內(nèi)向電流或增加外向電流以加大最大舒張電位②減少晚后除極：減少胞內(nèi)鈣含量即發(fā)揮作用

2023/5/1825第二十五頁，共六十二頁。第二十五頁，共62頁。2.調(diào)節(jié)膜反應性而改變傳導，減少折返激動。

①增加反應性加快傳導，以取消單向傳導阻滯，終止折返激動②降低反應性減慢傳導，變單向為雙向阻滯，終止折返激動2023/5/1826第二十六頁，共六十二頁。第二十六頁，共62頁。4.延長不應期減少折返激動。

①絕對延長ERP：延長APD、ERP，但ERP延長更顯著②相對延長ERP：縮短APD、ERP，但APD縮短更顯著③相鄰細胞不均一的ERP趨向均一性2023/5/1827第二十七頁，共六十二頁。第二十七頁，共62頁。（二）藥物分類：四大類Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，根據(jù)程度差異可分為ⅠA、ⅠB、ⅠC三個亞類

ⅠA類明顯抑制心肌細胞膜對鈉的通透性，約為30%，從而降低動作電位0相上升速率，可減慢傳導。并延長APD，延緩心肌復極。代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺2023/5/1828第二十八頁，共六十二頁。第二十八頁，共62頁。

ⅠB類輕度抑制心肌細胞膜對鈉的通透性，約為10%，輕度降低動作電位0相上升速率，調(diào)節(jié)傳導性?？煽s短APD，加速復極。代表藥有利多卡因、苯妥英鈉2023/5/1829第二十九頁，共六十二頁。第二十九頁，共62頁。

ⅠC類嚴重阻滯心肌細胞膜對鈉的通透性，可抑制達50%以上，顯著降低動作電位0相上升速度和幅度，明顯減慢傳導，對復極影響小。代表藥有氟卡尼、普羅帕酮2023/5/1830第三十頁，共六十二頁。第三十頁，共62頁。Ⅱ類：β-腎上腺素受體拮抗藥，代表藥有普萘洛爾等Ⅲ類：抑制心肌細胞動作電位3相鉀離子外流，明顯延長心肌的APD、ERP，選擇性延長復極過程,而不影響傳導性。代表藥有胺碘酮、索他洛爾等2023/5/1831第三十一頁，共六十二頁。第三十一頁，共62頁。Ⅳ類：選擇性阻滯心肌細胞膜上的鈣通道，阻外鈣內(nèi)流，從而降低竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)的傳導性。并對心肌缺血缺氧所引起的快反應電轉(zhuǎn)為慢反應電活動有明顯改善作用。代表藥有維拉帕米、地爾硫卓2023/5/1832第三十二頁，共六十二頁。第三十二頁，共62頁。四.常用抗心律失常藥物2023/5/1833第三十三頁，共六十二頁。第三十三頁，共62頁?？岫uinidine一種生物堿1.明顯阻滯Na+通道，降低0相上升速率、動作電位振幅；減慢傳導速度；并可阻滯K+通道，絕對延長ERP；還能降低浦氏纖維自律性。并對心肌有抑制作用。兼有Ca2+通道阻滯、α-、β-阻滯作用。2.可口服、注射應用，心肌藥濃高。為廣譜抗心律失常藥，房撲、房顫，轉(zhuǎn)復和預防室上性和室性心動過速。2023/5/1834第三十四頁，共六十二頁。第三十四頁，共62頁。

3.不良反應較多見，表現(xiàn)胃腸道反應（惡心、嘔吐等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥等）、心血管方面反應包括低血壓、心力衰竭、室內(nèi)傳導阻滯等，嚴重反應是奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）。2023/5/1835第三十五頁，共六十二頁。第三十五頁，共62頁。普魯卡因胺Procainamide1.作用相似奎尼丁但較弱，無α-阻滯作用及抗膽堿作用。2.口服吸收迅速，在肝臟乙?；x滅活，存在快慢兩種類型，慢者可引起狼瘡綜合征。3.臨床主要靜注用于室性心律失常治療，如室性早搏、室性心動過速等。但用藥時間不宜過長和劑量過大。2023/5/1836第三十六頁，共六十二頁。第三十六頁，共62頁。利多卡因Lidocaine1.是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)室性心動過速的重要藥物，可選擇作用于心肌的希浦系統(tǒng)，降低自律性，提高致顫閾；可調(diào)節(jié)傳導速度，當?shù)脱狵+時，因促K+外流加速傳導，大劑量則抑制傳導；相對延長ERP。2023/5/1837第三十七頁，共六十二頁。第三十七頁，共62頁。2.臨床上常用于靜脈注射搶救心梗的室性早搏、室顫等。近有臨床分析提示，心肌梗塞后不宜用本藥，因可能增加死亡率。3.劑量過大可引起傳導阻滯、低血壓，眼震顫是中毒的早期信號。2023/5/1838第三十八頁，共六十二頁。第三十八頁，共62頁。苯妥英鈉Phenytoinsodium1.是最早用于心律失常的治療藥物。其作用相似利多卡因，也作用于心肌希浦系統(tǒng)，降低自律性；能與強心苷競爭Na+-K+泵，抑制強心苷的晚后除極及觸發(fā)活動。2023/5/1839第三十九頁，共六十二頁。第三十九頁，共62頁。2.主要用于室性心律失常及強心苷類藥物中毒的搶救。由于其不抑制傳導，故對強心苷引起的伴有房室傳導阻滯的室上性心動過速效果更佳。2023/5/1840第四十頁，共六十二頁。第四十頁，共62頁。普羅帕酮Propafenone1.明顯阻滯心肌Na+通道，降低竇房結(jié)、心房、房室結(jié)、浦氏纖維及心室肌纖維的自律性；減慢傳導速度；相對延長ERP；亦有β-阻滯、Ca2+阻滯作用。2.臨床上口服、注射作用較快，維持時間較長；肝中代謝與CYP2D6有關(guān)。適用于室上性、室性早搏、室性心動過速的患者治療。2023/5/1841第四十一頁，共六十二頁。第四十一頁，共62頁。普萘洛爾Propranolol1.阻滯心肌β1受體，能抑制竇房結(jié)、心房、浦氏纖維自律性，此作用在運動及情緒激動時尤為明顯，也能降低兒茶酚胺所致的晚后除極而防止觸發(fā)活動。治療濃度時不影響傳導速度，血藥濃度過大時可降低0相上升速率而明顯減慢傳導。2023/5/1842第四十二頁，共六十二頁。第四十二頁，共62頁。2.臨床上主要用于交感神經(jīng)興奮所引起的室上性心律失常的治療。對由運動和情緒激動、甲狀腺功能亢進和嗜鉻細胞瘤等所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。心肌梗塞患者應用后，可減少心律失常的發(fā)生，并縮小心梗范圍，降低死亡率。2023/5/1843第四十三頁，共六十二頁。第四十三頁，共62頁。胺碘酮Amiodarone化構(gòu)相似甲狀腺素，可影響甲狀腺功能。商品名為可達龍[藥理作用]可阻滯心肌的K+、Na+、Ca2+通道、非競爭性阻斷α、β受體。明顯抑制心肌復極過程，絕對延長APD、ERP；降低竇房結(jié)和浦氏纖維自律性；減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導速度。2023/5/1844第四十四頁，共六十二頁。第四十四頁，共62頁。

[臨床應用及評價]

為廣譜抗心律失常藥，用于室上性、室性心律失常治療，可有效地將心房撲動、房顫轉(zhuǎn)復為竇性心律。靜脈給藥可有效中止預激綜合征合并房顫或室性心動過速。2023/5/1845第四十五頁，共六十二頁。第四十五頁，共62頁。首選適應證下列情況，抗心律失常藥物中首選胺碘酮：威脅生命的室速或室顫心肌梗塞后心律失常心律失常伴心功能不全房顫、房撲的轉(zhuǎn)律和竇律的維持2023/5/1846第四十六頁，共六十二頁。第四十六頁，共62頁。胺碘酮的使用方法和劑量的建議

由于胺碘酮的藥效學、電藥理學及藥代動力學有諸多復雜的特性，針對不同的心律失常，其用藥途徑、方法和劑量均有不同的要求。同時，由于用藥不當尚可造成急性低血壓、休克或慢性心外并發(fā)癥，因此必須針對具體的患者慎重選擇用藥途徑、劑量并進行必要的監(jiān)測和隨訪。中華心血管病學會于2004年專門制定了《胺碘酮抗心律失常治療應用指南》供臨床應用參考。

中華心血管病雜志2004.122023/5/1847第四十七頁，共六十二頁。第四十七頁，共62頁。Ⅰ室顫或無脈室速的搶救

對心性猝死證明為室顫或無脈性室速，經(jīng)連續(xù)3次有效放電除顫并在加用腎上腺素后再次除顫未能成功復律者：1.即刻用胺碘酮300mg靜脈注射，以5%葡萄糖稀釋，于10min注射完畢（切忌快速推注）。2.如仍無效除再次試用除顫外，可于10~15min后重復追加胺碘酮150mg，仍應稀釋后于10min注射完畢。2023/5/1848第四十八頁，共六十二頁。第四十八頁，共62頁。3.室顫轉(zhuǎn)復后，胺碘酮可靜脈滴注維持量。在初始6小時內(nèi)以1mg/min速度給藥；隨后18小時內(nèi)以0.5mg/min速度給藥；注意在第一個24小時內(nèi)用量總量（靜脈首次注射、追加用量及維持用藥）應控制在2000mg以內(nèi)。4.第2個24小時及以后的維持量一般推薦720mg/24h，即0.5mg/min。5.根據(jù)病情決定靜脈用藥維持的天數(shù)及是否改用口服用藥維持。2023/5/1849第四十九頁，共六十二頁。第四十九頁，共62頁。Ⅱ持續(xù)性室速

對于血流動力學尚穩(wěn)定的持續(xù)性室速，胺碘酮亦可作為藥物復律的選擇之一。1.靜脈用藥150mg首劑，用5%葡萄糖稀釋，于10min注入。2.首劑用藥10~15min后如仍不見轉(zhuǎn)復可重復追加150mg靜脈注射（稀釋后10min注完）。3.維持用藥同室顫或無脈性室速4.如需改用口服維持用藥者，口服與靜脈用藥應重疊數(shù)日。

2023/5/1850第五十頁，共六十二頁。第五十頁，共62頁。Ⅲ惡性室性心律失常的預防非可逆原因引起的室顫或室速在復律后為預復發(fā)常需在靜脈用藥后繼續(xù)口服維持；非持續(xù)性陣發(fā)性室速的治療和預防胺碘酮口服亦屬優(yōu)選藥物之一。1.起始負荷量600~1200mg/d分次服用×2~3周，宜在住院期內(nèi)開始應用。2.維持用量200~400mg/d，女性或低體重者可減至200~300mg/d維持。3.對已置入ICD者，合并應用小劑量胺碘酮（200mg/d）可以減少VF/VT發(fā)作次數(shù)，降低VT的頻率，使發(fā)作時血流動力學變化易于耐受。2023/5/1851第五十一頁，共六十二頁。第五十一頁，共62頁。Ⅳ房顫（AF）的治療與預防復發(fā)

口服胺碘酮用于治療AF，用量明顯低于治療有致命危險的室性心律失常時。一般可在門診開始用藥。負荷量：600~800mg/d分次服用×2~4周400mg/d×3~6月維持量：100~300mg/d或200mg/每周五次對病情嚴重，AF室率較快時，靜脈注射胺碘酮雖不能使AF轉(zhuǎn)復但對控制心室率有良好的效果。2023/5/1852第五十二頁，共六十二頁。第五十二頁，共62頁。電復律前藥物準備：最好能在用完負荷量后行電復律藥物轉(zhuǎn)復（口服或靜脈給藥）有器質(zhì)性心臟病、心功能不全的患者首選胺碘酮擬用胺碘酮轉(zhuǎn)復者，用完負荷量而未復律時也可試用電復律胺碘酮在轉(zhuǎn)復中的應用2023/5/1853第五十三頁，共六十二頁。第五十三頁，共62頁。[藥動學]口服給藥作用慢而持久，服藥一周后才出現(xiàn)作用；有明顯個體差異。[不良反應]不良反應與用藥劑量大小及用藥時間長短有關(guān)。常見竇性心動過緩，對竇房結(jié)功能低下者慎用。2023/5/1854第五十四頁，共六十二頁。第五十四頁，共62頁。應用胺碘酮實驗室常規(guī)檢查

檢測項目治療前3個月6個月12個月有癥狀時全血細胞計數(shù)√血肌酐、電解質(zhì)√心電圖√√√√肺功能√√胸部X線√√甲狀腺功能√√√肝臟酶學√√√眼科檢查治療期間常規(guī)眼科檢查，包括眼底鏡和裂隙燈檢查2023/5/1855第五十五頁，共六十二頁。第五十五頁，共62頁。索他洛爾sotalol

[藥理作用]屬于受體阻斷藥?？蛇x擇性阻滯心肌細胞膜的K+通道，明顯延長浦氏纖維和心室肌APD和ERP。并可降低竇房結(jié)和希浦系統(tǒng)的自律性，減慢房室傳導

[藥動學]口服吸收快完全，生物利用度高。主要經(jīng)腎排泄。2023/5/1856第五十六頁，共六十二頁。第五十六頁，共62頁。

[臨床應用]