清潔驗(yàn)證管理規(guī)程

清潔驗(yàn)證管理規(guī)程目的為規(guī)范生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施清潔驗(yàn)證，特制定本規(guī)程。范圍和生效日期定義已清潔指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。清潔規(guī)程書面的、確定的清洗方法，應(yīng)包括清潔方式以及影響清潔效果的各項(xiàng)具體規(guī)定，例如清洗前設(shè)備的拆卸，清潔劑的種類，濃度，溫度，清洗的次序和各種參數(shù)，清洗后的檢查或清潔效果的確認(rèn)等，以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長(zhǎng)時(shí)間和清洗后至下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)存放時(shí)間等。清潔驗(yàn)證通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按照規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。職責(zé)詳述5.1 清潔驗(yàn)證工作的分段5.1.1開發(fā)階段＞根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等因素?cái)M定清洗方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)5.1.2方案準(zhǔn)備階段＞對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點(diǎn)＞計(jì)算設(shè)備內(nèi)表面積。＞根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后不高于允許的最大殘留量作為合格標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證中通過(guò)檢驗(yàn)其含量確定設(shè)備清潔的程度，必要時(shí)還需考察清潔劑的殘留量。＞開發(fā)驗(yàn)證取樣方法和檢驗(yàn)方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在驗(yàn)證開始前需對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)＞制定并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案5.1.3方案實(shí)施階段＞按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案開展驗(yàn)證獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)果并得出結(jié)論。如驗(yàn)證的結(jié)果表明清潔程序無(wú)法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需要查找原因、修改程序并重新驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。5.1.4監(jiān)控及再驗(yàn)證階段對(duì)已驗(yàn)證并投入運(yùn)行的清潔工藝進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)清潔工藝的變更實(shí)行變更管理，根據(jù)監(jiān)測(cè)的結(jié)果來(lái)看各種生產(chǎn)活動(dòng)中所采用的清潔工藝能達(dá)到的實(shí)際效果，以確定再驗(yàn)證的周期，實(shí)施再驗(yàn)證5.2 清潔方式的選取5.2.1清潔方式工藝設(shè)備的清潔，通?？梢苑譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣?dòng)清潔方式，或者兩者的結(jié)合。手工清潔方式是由人工持清潔工具，按照預(yù)定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測(cè)確定清潔的程度，直至清潔完成。常用的清潔工具一般有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍，刷子、尼龍清潔塊等。清洗前通常需要將設(shè)備拆卸到一定程度并轉(zhuǎn)移到專門的清洗場(chǎng)所。>自動(dòng)清潔方式是由自動(dòng)化的專門設(shè)備按照一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過(guò)程的方式。通常只要將清洗裝置同待清洗的設(shè)備相連接，由清洗裝置按照預(yù)定的程序完成整個(gè)清潔過(guò)程，整個(gè)清潔過(guò)程通常不需要人工檢查已清潔的程度，乃至干預(yù)程序的執(zhí)行。5.2.2清潔規(guī)程的要點(diǎn)5.2.2.1拆卸如必要，應(yīng)規(guī)定清潔一臺(tái)設(shè)備需要拆卸的程度。應(yīng)有書面的，內(nèi)容清晰完整的拆卸指導(dǎo)，最好附有圖表或者示意圖，以使操作人員容易理解。5.2.2.2預(yù)洗/檢查預(yù)洗的目的是除去大量的（可見(jiàn)的）殘留產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個(gè)基本一致的起始條件，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。預(yù)洗所使用的水質(zhì)，通常是飲用水或者經(jīng)過(guò)一定程度凈化（如過(guò)濾）的飲用水使用水管或手持高壓噴槍以新鮮的流水沖洗設(shè)備以除去殘留物。讓操作者檢查是否還有可見(jiàn)的殘留物，持續(xù)噴淋設(shè)備直至可見(jiàn)殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)。操作者判斷預(yù)洗完成與否的標(biāo)準(zhǔn)必須盡可能的明確，特別是應(yīng)檢查的部位。例如，可在規(guī)程中作出這樣的規(guī)定：用熱的飲用水持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面，使所有可見(jiàn)的殘留顆粒消失。特別注意檢查不易清潔的部位。清洗清洗的目的是用清潔劑以一定的程序（如固定的方法，清洗時(shí)間等）除去設(shè)備上看不到的產(chǎn)品。這種一致性是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的基礎(chǔ)。如果清潔程序中要使用專門的清潔劑，為了獲得穩(wěn)定的結(jié)果，減少偏差的發(fā)生，必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格和使用的濃度以及配制該清潔溶液的方法。應(yīng)當(dāng)明確清潔劑的組成，以便驗(yàn)證時(shí)檢查是否有殘留的清潔劑。>本步清潔實(shí)質(zhì)是清潔劑對(duì)殘留物的溶解過(guò)程，而溶解往往隨著溫度的升高而加快，因此溫度是這一過(guò)程的重要參數(shù)，必須規(guī)定溫度控制的范圍、測(cè)量以及控制溫度的方法。>為了提高清潔效率，可采用多步清洗的方式。在這種情形下兩步清洗之間可以加入淋洗操作。>配置清潔溶液的水可以根據(jù)需要采用飲用水或者純化水。淋洗淋洗的目的是用水以固定的方法和固定的淋洗時(shí)間淋洗設(shè)備表面，以除去設(shè)備上的清潔劑。清洗步驟通常溶解了大部分的殘留物，但設(shè)備上殘留的清洗液中含有水、清潔劑和殘留的產(chǎn)品或者原料。本步驟用水對(duì)其進(jìn)行充分的淋洗使得殘留物的濃度降至規(guī)定的限度之下，以不造成新的潛在的污染。為了提高淋洗效率，宜采用多次的淋洗方法。>在淋洗階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的類型采用工藝用水或者符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或者注射用水。淋洗最初階段，可以使用質(zhì)量較低的水如飲用水。如由電腦按照預(yù)定的程序自動(dòng)執(zhí)行的淋洗程序進(jìn)行淋洗，可以通過(guò)淋洗效果確認(rèn)來(lái)保證其可靠性。干燥＞根據(jù)需要決定是否進(jìn)行干燥。除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長(zhǎng)，因?yàn)樗び锌赡苎谏w殘留物，一定程度上有礙檢查。對(duì)于須暴露保存的設(shè)備，應(yīng)進(jìn)行干燥。對(duì)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序，如果設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，則不一定要進(jìn)行干燥處理。檢查＞通常經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備不殘留可見(jiàn)的殘余物。進(jìn)行目檢可在發(fā)生意外時(shí)，仍能及時(shí)發(fā)現(xiàn)而采取補(bǔ)救措施，而不危及下批產(chǎn)品。在規(guī)程中可做出類似規(guī)定，如:目檢所有設(shè)備的表面，不得有可見(jiàn)的殘余物。如發(fā)現(xiàn)，則向上級(jí)匯報(bào)以采取糾偏措施。儲(chǔ)存＞規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲(chǔ)存條件和最長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間，以防止再次污染。裝配＞如必要，應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。此外，要注意裝配期間避免污染設(shè)備和部件。5.2.3清潔劑的選擇＞清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，可自行配制成分簡(jiǎn)單確切的清潔劑，如一定濃度的酸堿溶液等。清潔驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備清潔方案準(zhǔn)備前的三大要素：＞參照物質(zhì)或者最難清潔物質(zhì)＞最難清潔部位和取樣部位＞驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)（即最大允許殘留）5.3.1參照物質(zhì)與最難清潔物質(zhì)＞從各組分中確定最難清潔的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對(duì)于輔料，活性成分的殘留更重要，可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。活性成分的殘留限度必須作為驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)之一。如當(dāng)存在兩個(gè)以上的活性成分時(shí)，其中最難溶解的成分即可作為最難清潔物質(zhì)論處。5.3.2最難清潔部位和取樣點(diǎn)5.3.2.1除手工擦洗主要依靠機(jī)械摩擦力將附著在設(shè)備表面的殘留物除去外，常規(guī)的清洗過(guò)程從清洗液對(duì)殘留物的作用角度可分為溶解、乳化和化學(xué)反應(yīng)等不同的機(jī)制，都存在殘留物與清洗液接觸、被潤(rùn)濕、脫離設(shè)備表面等共同的過(guò)程。5.3.2.2在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位，較難被清潔。對(duì)有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。有些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如一般需安裝防爆安全閥（膜）的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔的部位。5.3.2.3取樣點(diǎn)應(yīng)包括各類最難清潔部位。殘留物限度的確定5.3.3.1確立殘留物限度所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。5.3.3.2目前普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則：分析方法客觀上能夠達(dá)到的能力，如濃度限度：10ppm>生物活性的限度，如正常治療劑量的1/1000基于毒性數(shù)據(jù)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，如，無(wú)作用量的1/1000以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見(jiàn)的殘留物最后一項(xiàng)為半定量標(biāo)準(zhǔn)，是限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。5.3.3.3殘留物濃度的限度>上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所導(dǎo)致的濃度不高于10ppm，即10mg/kg>驗(yàn)證時(shí)一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時(shí)的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后取樣，測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的濃度。5.3.3.4生物學(xué)活性的限度一一最低日治療劑量的1/1000在可能存在的某些特殊表面上，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個(gè)批中，而是全部進(jìn)入一瓶產(chǎn)品中。制定特殊表面限度的依據(jù)是以最低日治療劑量（minimumtreatmentdailydosage,MTDD）為基礎(chǔ)的生物學(xué)活性的限度。從確保安全的角度出發(fā)，一般取最低日治療劑量的1/1000為殘留物限度的計(jì)算出發(fā)點(diǎn)。計(jì)算公式：MACO=CTDDpreviousxMBS）/CSFxTDDnext）其中：MACO:最大允許攜帶量，從被調(diào)查產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的可接受量TDDprevious:被調(diào)查產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)治療劑量（劑型同TDDnext）TDDnext:下批產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)日治療劑量MBS：下批產(chǎn)品的最小批量（MACO在此結(jié)束）SF：安全因子，通?；赥DD計(jì)算時(shí)取10005.3.3.5基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)殘留物的計(jì)算可以基于藥品的安全量（也可稱為無(wú)作用量），根據(jù)前一產(chǎn)品的LD”50（半數(shù)致死量）進(jìn)行計(jì)算。計(jì)算公式：MACO=（LD50x7Ox2O00）/（仍嘰xSFx2O00）其中：MACO：最大允許攜帶量，從被調(diào)查產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的可接受量ld50：動(dòng)物半數(shù)致死量。動(dòng)物類型（大鼠、小鼠等）以及給藥方式（靜脈注射、口服等）是很重要的70：70kg，成人的平均體重2000：經(jīng)驗(yàn)常數(shù)TDDnext：下批產(chǎn)品的最大日常劑量（MACO在此結(jié)束）MBS：下批產(chǎn)品的最小批量SF：安全因子，通常取10005.3.3.6肉眼觀察限度一不得有可見(jiàn)的殘留物>清潔規(guī)程中要求在清潔完成或某些步驟完成后檢查不得有可見(jiàn)的殘留物。根據(jù)文獻(xiàn)，如果設(shè)備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低至1四/cm2的殘留物。5.3.4殘留溶劑的限度標(biāo)準(zhǔn)>殘留溶劑的限度應(yīng)當(dāng)符合ICHQ3C中的要求，在無(wú)法避免時(shí)，三級(jí)溶劑如乙醇、丙酮，可作為清潔劑，其在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過(guò)初始溶劑濃度的0.5%5.3.5微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)>微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。對(duì)無(wú)菌制劑，產(chǎn)品最終滅菌或除菌過(guò)濾前的微生物污染水平必須嚴(yán)格控制。如果設(shè)備清潔后立即投入下批生產(chǎn)，則設(shè)備中的微生物污染水平必須足夠低，以免產(chǎn)品配制完成后微生物項(xiàng)目超標(biāo)。應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況和需求，制定微生物污染水平應(yīng)控制的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)貯存期限。5.3.6取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)5.3.6.1最終淋洗水取樣最終淋洗水取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)于不便拆卸或者不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多而且常的液體制劑生產(chǎn)設(shè)備>取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。也可在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量必須小于最小生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置取樣。>對(duì)淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。如生產(chǎn)有澄明度與不溶性微粒要求的制劑，通常要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。5.3.6.2擦拭取樣>計(jì)算所要擦拭表面的面積。每個(gè)擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測(cè)方法的線性范圍內(nèi)為原則。通常可取25cm2或100cm2。>用適宜的溶劑潤(rùn)濕藥簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，見(jiàn)下圖。擦拭完成后，將藥簽放入試管，并用螺旋蓋旋緊密封。按照下述方法制備對(duì)照樣品：按上述濕潤(rùn)藥簽的方法濕潤(rùn)藥簽，將藥簽直接放入試管并旋緊密封。將該樣品與其他樣品一起送至實(shí)驗(yàn)室。>取樣完成后應(yīng)在試管上注明有關(guān)取樣信息。擦拭取樣也用于設(shè)備表面微生物的取樣。應(yīng)使用無(wú)菌的擦拭棒，按取表面微生物樣的要求取樣。5.3.6.3擦拭工具和溶劑選擇進(jìn)行擦拭取樣時(shí)應(yīng)注意擦拭工具和溶劑對(duì)檢驗(yàn)的干擾。常用的擦拭工具為藥簽，在一定長(zhǎng)度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。藥簽應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解。溶劑用于擦拭時(shí)溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來(lái)以便檢測(cè)。用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可不同。一般為水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。>選擇溶劑的原則：■溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)；應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率；■不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。>藥簽的選擇原則：■能被擦拭溶劑良好地潤(rùn)濕；有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維；■能同擦拭和萃取的溶劑相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。5.3.6.4分析方法驗(yàn)證>用于清潔驗(yàn)證檢測(cè)的分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。分析方法對(duì)被分析的物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和定量限。方法驗(yàn)證還應(yīng)包括檢測(cè)限、精密度、線性范圍和準(zhǔn)確度。針對(duì)用于清潔驗(yàn)證的分析方法的定量要求不必像成品檢驗(yàn)?zāi)菢訃?yán)格。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度值的50%~150%，RSD小于20%即可。分析方法回收率可與取樣的回收率結(jié)合進(jìn)行。5.3.6.5取樣方法驗(yàn)證取樣過(guò)程需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。要求包括取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50%。多次取樣回收率的RSD不大于20%。取樣過(guò)程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)藥簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽、樣品溶出（萃取）過(guò)程的全面考察。>取樣方法驗(yàn)證步驟如下：■準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的500mmx500mm的板材。如平整光潔的不銹鋼板。在鋼板上用鋼錐劃出400mmx400mm的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成16塊100mmx100mm的方塊?！雠渲坪龣z測(cè)物適量溶液，定量裝入噴霧器。將約10ml溶液盡量均勻地噴在400mmx400mm的區(qū)域內(nèi)。根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的物質(zhì)量（約1〃g/cm2）?！鲎匀桓稍锘蛴秒姶碉L(fēng)溫和地吹干不銹鋼板?！鲇眠x定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭工具，按前述擦拭取樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個(gè)方塊（100cm2）換一根擦拭棒，共擦6?10個(gè)方塊。將擦拭棒分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出。用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。取樣人員的取樣方式是產(chǎn)生較大RSD的主要原因。應(yīng)盡可能的采用固定的力度，擦拭速度和線路。取樣人員可根據(jù)擦拭棒彎曲的程度估算加在擦拭表面的壓力。5.3.7清潔驗(yàn)證方案至少應(yīng)當(dāng)包含以下內(nèi)容：>目的：明確待驗(yàn)證的設(shè)備和清潔工藝清潔規(guī)程：應(yīng)當(dāng)在驗(yàn)證開始前確定，在方案中列出其名稱和編號(hào)以表明已經(jīng)制定確定參照物和限度標(biāo)準(zhǔn)：在本部分應(yīng)詳細(xì)闡述確定參照物的依據(jù)，確定限度標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算過(guò)程和結(jié)果。一般可將相關(guān)設(shè)備列表，計(jì)算總表面積，特殊表面面積；將相關(guān)產(chǎn)品列表，列入主要活性成分及其相關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，MTDD值等，確定參照物質(zhì)，計(jì)算限度標(biāo)準(zhǔn)。分析方法：本部分應(yīng)說(shuō)明取樣方法、工具、溶劑，主要檢驗(yàn)儀器，取樣方法和分析方法的驗(yàn)證情況等。取樣要求：用示意圖、文字等指明取樣點(diǎn)的具體位置和取樣計(jì)劃，明確規(guī)定何時(shí)、何地、取多少樣品，如何給各樣品標(biāo)記。這部分的內(nèi)容對(duì)方案的實(shí)施和保證驗(yàn)證結(jié)果的客觀性是至關(guān)重要的。可靠性判斷標(biāo)準(zhǔn)：在本部分，應(yīng)規(guī)定為證明待驗(yàn)證清潔規(guī)程的可靠性，驗(yàn)證試驗(yàn)須重復(fù)的次數(shù)。一般起碼連續(xù)進(jìn)行3次試驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)都符合限度標(biāo)準(zhǔn)方可。清潔驗(yàn)證的實(shí)施5.4.1當(dāng)驗(yàn)證方案獲得批準(zhǔn)，所有準(zhǔn)備工作進(jìn)行完畢后，即進(jìn)入了驗(yàn)證實(shí)施階段。驗(yàn)證實(shí)施應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的方案執(zhí)行。本階段的關(guān)鍵在于清潔規(guī)程的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的采集，取樣與檢驗(yàn)。5.4.2驗(yàn)證實(shí)施后寫出驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)當(dāng)及時(shí)、準(zhǔn)確的填寫清潔規(guī)程執(zhí)行記錄，保證清潔過(guò)程完全按照規(guī)程來(lái)執(zhí)行。5.4.3執(zhí)行規(guī)程的人員應(yīng)當(dāng)是將來(lái)進(jìn)行正式操作的那些人員，而不應(yīng)由方案設(shè)計(jì)人員或其他技術(shù)人員代替。有