藥物設計的基本原理和方法

關于藥物設計的基本原理和方法第1頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月新藥創(chuàng)制安全性有效性穩(wěn)定性可控性藥物分子設計是新藥創(chuàng)制主要途徑和手段化學結構是創(chuàng)制新藥的起始點、主要點引言（Introduction）設計和發(fā)現新藥為創(chuàng)制新藥提供基礎研究是藥物化學的根本任務第2頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物分子設計

（Moleculardrugdesign）藥物分子設計是指通過科學的構思和理論的規(guī)劃，構建具有預期藥理活性的新化學實體（newchemistryentities，NCE）的分子操作。

第3頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月新藥分子設計的四要素

（一）藥物作用靶點的確定（二）活性評價系統(tǒng)的建立（三）先導化合物的發(fā)現（四）先導化合物的優(yōu)化藥物化學內容藥理學范疇第4頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點治療藥物的作用靶點總數483第5頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物靶點據估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質藥物靶標，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標。第6頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月

當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷，即達到治療的目的。所以靶點的選擇是新藥的起點。但如何利用分子生物學來發(fā)現諸如酶和受體等新靶點，就顯得十分重要。

第7頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物設計方法以受體為靶點，可分別設計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

p16第8頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物設計的兩個階段（p16)先導化合物的發(fā)現（leaddiscovery）先導化合物的優(yōu)化（leadoptimization）※先導化合物（leadcompound）簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質。第9頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月先導化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.第10頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月由于先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結構不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質不合理等等，需要對其進行化學修飾，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為高效低毒的理想藥物，這一過程稱為先導化合物的優(yōu)化。

第11頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物分子設計的策略基礎藥物分子的多樣性藥物分子的互補性藥物分子的相似性第12頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)分子的多樣性－先導化合物的發(fā)現第13頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)

1.植物來源青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導物，發(fā)現蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導物，發(fā)現多西他賽等。第14頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月青蒿素系列第15頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月2.微生物來源美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）第16頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月3.動物來源九肽替普羅肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導物，發(fā)現了血管緊張素轉化酶ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。第17頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月4.海洋生物來源?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，具有強心作用，以此為先導物，得到一些重組蛋白。第18頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月二、組合化學組合化學是近十年發(fā)展起來的化學合成的新方法，是藥物化學的一個重要組成部分。組合化學是基于一系列組建模塊（buildingblock），可能發(fā)生不同的組合方式，從而可快速合成數目巨大的化學實體，構建化合物庫，配合高通量篩選（highthroughputscreening，HTS），在同一時間內合成數目眾多、用于生物評價的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機化學分子。第19頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月經典合成法和組合化學法比較第20頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月組建模塊與形成化合物數量間的關系以代數級數增加組建模塊的數目，所生成的化合物數雖則成幾何級數的增加。一個分子中連接的模塊數模塊總數為10個模塊總數為100個3103106410410851051010第21頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月組合化學和高通量篩選第22頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月三、通過隨機機遇發(fā)現

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結構改造，發(fā)現β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

第23頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月四、從藥物代謝產物中發(fā)現

(FromMetabolites)

藥物在體內經過生物轉化后，有些藥物代謝產物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產物，可直接作為藥物使用，也可作為先導化合物，進行進一步的結構修飾和優(yōu)化。第24頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。第25頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月從代謝產物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定第26頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導物→結構優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥第27頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結果，不少試用者拒絕交回，……第28頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月六、從藥物合成的中間體中發(fā)現

(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結構上有相似性，經過篩選也可發(fā)現先導化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

第29頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。第30頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)分子的互補性－先導化合物的發(fā)現又稱：基于結構的藥物設計一、分子識別配體與受體相互作用的本質是分子識別。分子識別是由于兩個分子的多個特定的原子或基團性質的互補性和空間的適配所驅動的，這種特異性的本質是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用，大都形成非共價鍵作用，與維持機體的生物大分子的空間結構的鍵合力在本質上是相似的（氫鍵、靜電引力和疏水作用）。藥物和受體分子構象變化，誘導契合。第31頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月二、基于受體結構的藥物分子設計確定并了解受體分子的三維結構，特別是受體與配體分子形成的復合物的三維結構，是基于受體結構的分子設計的前提。受體蛋白的空間結構可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計算化學與分子圖形學結合。第32頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月卡托普利(Captopril)血管緊張素轉化酶抑制劑第33頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結構，設計寡核苷酸是藥物分子設計的一種方法。DNA雙螺旋的互補性結合是通過核酸A與T、G與C之間的氫鍵所維持。第34頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細胞分裂蛋白質DNA復制轉錄翻譯第35頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月反義寡核苷酸與mRNA結合的模式圖AGATCCATCTAGGT第36頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結構，根據核酸之間堿基互補原理，設計能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結合的互補鏈，分別阻斷核酸的轉錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關的核酸或蛋白質（酶或受體）的生物合成。許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉錄或翻譯過程中的失常，迄今為止研究的比較清楚的是癌癥和病毒性疾病。第37頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月反義寡核苷酸作為藥物應滿足條件容易合成并可大量制備；在體內穩(wěn)定，能夠耐受核酸酶對它的磷酸二酯鍵的水解；能夠進入并停留在靶組織處；能夠穿越細胞膜；能夠與靶細胞內核酸發(fā)生作用，但不與其它生物大分子反應。第38頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月反義核苷酸分子結構的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般15～20堿基。增加核苷酸數會通過選擇性，因而降低毒副作用，但超過25個堿基的寡核苷酸難以透過細胞膜，不宜作為反義寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯鍵很容易被核酸酶水解，可把反義寡核苷酸制成核苷酸模擬物，包括改變磷酸二酯、脫氧核糖、堿基和末端的結合物。第39頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月設計反義寡核苷酸的修飾位點第40頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’1020

抗炎藥5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-31020

抗艾滋病藥阿福韋生第41頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月四、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）

利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)現先導化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。第42頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結構新穎性篩選（5）與受體對接的研究第43頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月第44頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月PresumptionofBindingSites第45頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月PresumptionofBindingSitesEBOB第46頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月PossibleInteractionofGABAAntagonistswithTheirBindingSites第47頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月Compound14第48頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月LowestEnergyConformationofCompound14第49頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月AlignmentofTheTrainingSet

第50頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月PharmacophoreMapofHouseflyGABAReceptor第51頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月PharmacophoreMapofRatGABAReceptor第52頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月HouseflyRatComparisonofHouseflyandRatGABAReceptors

第53頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)分子的相似性－

先導化合物的發(fā)現和優(yōu)化第54頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月一、基于內源性配體分子的藥物設計一些內源性物質例如激素、維生素、神經遞質等過多或過少產生時，造成異常的失衡和病理狀態(tài)。它們及其代謝中間體或產物，都可以作為生物活性物質設計的出發(fā)點，對它們的結構變換，或增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的機體功能起到調節(jié)或糾正作用。模擬內源性分子的化學結構，通過改變分子的某些原子、基團或片斷，或模仿分子的形狀和性質，仍保持對受體的分子識別能力，以激活受體的作用（激動劑），或阻斷受體的功能（拮抗劑）。第55頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶第56頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結構，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設計酶的抑制劑，是藥物設計的一種重要方法。第57頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月腺苷脫氨酶抑制劑的設計腺苷脫氨酶第58頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經遞質、細胞因子等有多種生物活性，與相應受體結合，過多或過少會引發(fā)特異生理作用。然而肽作為藥物具有許多缺點，例如口服生物利用度低；難以穿越血腦屏障；在體內易被水解失活；注射異源性肽會產生過敏反應；具有多種構象，產生副作用。為克服這些缺點，對肽結構進行化學結構修飾，成為肽模擬物。第59頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成為可激活或阻斷某種生物活性的非肽、類肽或擬肽。其特征是，用非肽或擬肽作骨架，在適宜的位置連接藥效團，使得藥效團的空間分布相似于肽的活性構象的藥效團分布。第60頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月肽的結構修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構象。例如α-碳的氫原子被烷基取代，α-氨基的烷基化，引入α、β-不飽和雙鍵，引入或并合脂環(huán)，L-構型變成D-構型氨基酸，β-氨基酸替換α-氨基酸等。骨架的改變，由于不能被水解酶識別，因而增加了代謝穩(wěn)定性。第61頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑1.5~1.7nm非肽類抑制劑羅昔非班IC50=0.25nmol.L-1肽類抑制劑DMP728防治血小板聚集第62頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月四、生物電子等排置換Me-too，me-better第63頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應用，還可以根據先導物的結構復雜性和要達到的目的而變換。結構復雜的先導物可設計剖裂物。分子大小適中的化合物則可用同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)等變換。第64頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）剖裂物先導物為天然產物，結構一般比較復雜，常常用剖裂方法，作分子剪切進行結構優(yōu)化。第65頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥第66頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數的不同所構成的化合物系列，這是最常見的優(yōu)化方法。烷基鏈的增長或縮短，會影響化合物的疏水性和立體性(尤其是含支鏈如叔丁基)，但對電性影響較小。通過對同系物增加或減少飽和碳原子數，改變分子的大小可以優(yōu)化先導物。第67頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶R=CH3C4H9親和力Ki(μmol.L-1)85017M1受體激動劑第68頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月利福噴汀（Rifapentine）藥效增加2~10倍第69頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月烷基碳數對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征的不同，無固定規(guī)律。第70頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數的變化還會引起藥理作用的翻轉。第71頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。雙鍵的引入改變了分子的構型、構象和分子形狀，生物活性會有較大的影響。雙鍵的加入，可認為添加了功能基，可增強生物活性。例如含雙鍵的巴比妥藥物的鎮(zhèn)靜作用強于飽和化合物，順式苯丙烯酸具有植物生長調節(jié)作用，而無插烯的苯甲酸和飽和的苯丙酸則無此活性。第72頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是：分子A-B可以制成

A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或對位，在電性分布上A、B基團猶如直接相連。設計新藥時根據插烯原理，有時可以得到活性相似或活性更強的藥物。第73頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月普魯卡因局麻作用局麻作用第74頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月胡椒堿第75頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時對生物活性有較大的影響。第76頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物是藥物設計中常見的方法。閉環(huán)或開環(huán)后，對分子的形狀，表面積和構象引起的變化，會對藥代動力學有影響，也會直接或間接地影響藥效學。藥效團或重要功能基的立體配置，可經合環(huán)方法將柔性的結構“固定”于特定的構象，有利于提高藥理作用的特異性和確定藥效構象。鏈狀肽環(huán)合成環(huán)肽，構象受到限制，可提高選擇性作用，而且也增加了代謝穩(wěn)定性。第77頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥效構象的確定活性強第78頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月氧氟沙星第79頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月六、藥物合成的中間體合成天然活性物質或在藥物合成的反應中，產生的中間體與目的物之間，結構往往具有相似性或相關性，或有相同的藥效團配置，這時合成的中間體會呈現與終產物相似或相同的活性。第80頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）硫脲和肼類藥物抗結核藥第81頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）

第82頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月七、基于代謝轉化的先導化合物結構優(yōu)化機體通過生物轉化反應，使藥物代謝失活或代謝活化。在化學結構上原藥與代謝物是具有相似性的。在藥物化學上，利用代謝活化原理，設計前藥；利用代謝失活，設計軟藥。第83頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學基團、片斷或分子經共價鍵形成暫時性鍵合。這樣形成的新化學實體，本身無活性，到達體內的適當時刻或部位，經機體代謝作用或化學水解過程，裂解掉暫時的轉運基團，生成原藥，呈現藥理活性。第84頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月Prodrug

Prodrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.第85頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉運基團化學合成體內再生藥物暫時轉運基團共價鍵前藥第86頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月前藥的特征1.原藥與暫時轉運基團以共價鍵連接，在體內可斷裂，形成原藥。

2.前藥無活性或活性低于原藥。

3.前藥或暫時轉運基團無毒性。4.前藥在體內產生原藥的速率是快速的，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且在體內應當盡量減少前藥的直接代謝。第87頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月原藥分子中可形成前藥的基團包括：OHCOOHNH2（CONH2）C=O第88頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能2.部位特異性3.增加藥物的化學穩(wěn)定性4.消除不適宜的制劑性質5.延長作用時間第89頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月丁酰噻嗎洛爾治療青光眼降低眼壓透過角膜的能力增加4~6倍第90頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月海他西林口服生物利用度低第91頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高活性的谷氨酸轉移酶和芳香氨基酸脫羧酶擴張腎臟血管第92頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月N不同酰肼對單胺氧化酶抑制作用的組織特異性化合物心肌兒茶酚胺增加％腦內5-羥色胺增加％比值1001001.0752503.3145600.4第93頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月前列腺素E2軟化子宮頸使子宮成熟第94頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月毛果蕓香酸二酯降低眼壓，治療青光眼第95頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月氯霉素棕櫚酯水溶解度小，無苦味，無活性第96頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月林可霉素和氯潔霉素棕櫚酸酯無苦味，無活性第97頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月雌二醇烯醇醚(EBCO)長效第98頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月氟奮乃靜長效第99頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月※抗體導向酶催化前藥（ADEPT)(Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy)抗體對應于相應的抗原有高度的識別能力和特異性結合，因而將抗體作為載體與酶相連結，應顯示很強的靶位特異性和選擇性，把酶帶到到有表面抗原的細胞和組織處。前藥在體內代謝或水解生成原藥，呈現藥理活性。第100頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月抗體導向酶催化前藥的原理將單克隆抗體與酶經共價鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對應抗原的動物體內，由于單克隆抗體的導向作用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細胞周圍。經一段時間后，體內給予前藥，則細胞附近的酶將前藥轉變?yōu)榛钚孕问?，發(fā)揮療效。而正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會被活化。第101頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用前藥抗體導向酶催化前藥作用模式酶＋單克隆抗體對應抗原的動物注射導向表面抗原周圍細胞原藥偶聯(lián)物偶聯(lián)物第102頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月抗體導向酶催化前藥的酶系羧肽酶G2、羧肽酶A0、堿性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脫氨酶、青霉素酰胺酶、?－內酰胺酶等。第103頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）堿性磷酸酶堿性磷酸酶沒有免疫原性，可以活化許多前藥，它對底物結構的特異性不高。人的堿性磷酸酶與人源性單抗偶聯(lián)物，在正常組織存在會因前藥水解而產生毒性。用牛小腸的堿性磷酸酶與抗體偶聯(lián)，提高特異性。第104頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月依托泊苷第105頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月N-羥基絲裂霉素C膦酸酯膦酸酯第106頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）糖苷酶ADEPTIC50=34μmol.L-1?－葡糖苷酶對羥基苯胺氮芥ProdrugIC50=1890μmol.L-1第107頁，課件共119頁，創(chuàng)作于2023年2月癌細胞?－葡糖苷酶抗體導向催化前藥示意圖人結腸癌細胞抗體CEA抗原β-葡糖苷酶細胞毒作用－S－對羥基苯胺氮芥IC50=3