乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識

乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識1第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五背景知識目前缺乏乳腺癌骨轉移診療規(guī)范及專家共識遵循科學性與可行性相結合原則，運用循證醫(yī)學方法，基于目前研究進展和相關研究數(shù)據(jù)達成共識，為臨床醫(yī)生提供幫助。2第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五參與專家名單總牽頭人：孫燕院士于世英教授乳腺癌執(zhí)筆人：江澤飛教授3第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五顧問組成員和起草小組顧問組成員（按姓名漢語拼音排序）馮奉儀中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院郭衛(wèi)北京大學人民醫(yī)院李龍蕓北京協(xié)和醫(yī)院廖美琳上海市胸科醫(yī)院申文江北京大學第一醫(yī)院腫瘤中心沈鎮(zhèn)宙復旦大學腫瘤醫(yī)院宋三泰解放軍307醫(yī)院吳一龍廣東省人民醫(yī)院謝廣茹天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院余子豪中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院乳腺癌起草小組（按姓名漢語拼音排序）姜文奇中山大學腫瘤醫(yī)院內科江澤飛解放軍307醫(yī)院林桐榆中山大學腫瘤醫(yī)院羅榮城第一軍醫(yī)大學南方醫(yī)院腫瘤中心任軍北京大學臨床腫瘤醫(yī)院沈坤煒復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院徐兵河中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院于世英華中科技大學統(tǒng)同濟醫(yī)院腫瘤中心4第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五專家共識的產生多學科：腫瘤內科、放療、外科、統(tǒng)計、藥學復習公開發(fā)表文獻（到2010年3月為止）和處方資料根據(jù)文獻或資料的可信等級確定GUIDELINE。對現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問題,采用專家共識的方法解決。5第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用6第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移發(fā)生率為65%～75%。乳腺癌遠處轉移首發(fā)癥狀為骨轉移占27%～50%骨痛、骨損傷、骨相關事件（SREs）及生活質量降低是乳腺癌骨轉移的常見并發(fā)癥骨相關事件包括（SREs)1-3：病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）脊髓壓迫骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)骨手術高鈣血癥1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.7第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用8第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五骨轉移的診斷方法骨轉移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT）推薦用于出現(xiàn)骨疼痛、骨折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規(guī)初篩診斷檢查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常規(guī)檢查復發(fā)轉移乳腺癌患者的常規(guī)檢查骨轉移的影像學確診檢查方法：骨X線/CT/MRI骨活檢：必要時可獲病理診斷PET-CT和骨代謝生化指標目前不能成為常規(guī)診斷方法9第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用10第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五乳腺癌骨轉移的臨床表現(xiàn)多發(fā)溶骨性病變常見乳癌骨轉移特點：骨轉移疼痛嚴重影響QOL，但骨轉移本身一般不直接威脅生命；有效治療手段多，未合并內臟轉移的生存期相對較長11第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用12第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五治療目標預防和治療骨相關事件（SREs）緩解疼痛恢復功能，改善生活質量控制腫瘤進展，延長生存期13第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五治療方法化療、內分泌治療、分子靶向治療等雙膦酸鹽治療手術治療放射治療鎮(zhèn)痛和其他支持治療14第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五治療原則全身治療為主，參照2010年中國乳腺癌臨床實踐指南(cNCCN)1化療內分泌治療分子靶向治療雙膦酸鹽類可以預防和治療SREs局部治療控制骨轉移癥狀手術治療單發(fā)骨轉移放射治療1.江澤飛等，《乳腺癌臨床實踐指南(中國版)》2009年第一版(源自英文版V.1.2009)15第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五治療的原則考慮癌組織ER/PR、Her-2、年齡、月經狀態(tài)以及疾病進展是否緩慢疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌可以首選內分泌治療疾病進展迅速的復發(fā)轉移病人應首選化療Her-2過表達可考慮化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療EubankWB,MankoffDA.SeminNuclMed.2005Apr;35(2):84-99.16第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五治療的原則乳癌骨轉移本身一般不直接威脅生命，而不合并內臟轉移的患者生存期相對較長，所以盡量避免不必要的強烈化療內分泌治療更適合長期用藥，可盡量延長用藥時間以延長疾病控制時間持續(xù)長期SD應視為臨床獲益，因為SD＞6月的生存期與CR+PR相同17第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五進展緩慢的復發(fā)轉移乳腺癌特點原發(fā)和(或)復發(fā)轉移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性術后無病生存期較長(如術后2年以后才出現(xiàn)復發(fā)轉移)僅有軟組織和骨轉移或無明顯癥狀的內臟轉移(如非彌散性肺轉移和肝轉移，腫瘤負荷不大，不危及生命的其他內臟轉移)18第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五激素反應性乳腺癌特點滿足下列條件1項或多項的患者內分泌治療可能獲益原發(fā)灶和(或)復發(fā)轉移灶ER和(或)PR陽性老年患者術后無病間期較長既往內分泌治療曾獲益19第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五內分泌治療方案推薦絕經后復發(fā)轉移乳腺癌一線內分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑：阿那曲唑、來曲唑、依西美坦二線內分泌治療可以選擇孕激素，如甲地孕酮、甲孕酮絕經前首選化療，適合或需要內分泌治療時，可卵巢去勢＋芳香化酶抑制劑20第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五化療方案的推薦乳腺癌骨轉移患者，如果ER和PR陰性、術后無病生存期短、疾病進展迅速、合并內臟轉移、對內分泌治療無反應者可考慮化療推薦用于轉移性乳腺癌化療藥物：蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱21第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五化療方案的推薦化療方案：CMF、CAF/AC、AT、XT、GT輔助治療未用過蒽環(huán)類和紫杉類：首選AT方案用過A/T類，但不認為A/T耐藥：仍可選AT蒽環(huán)類輔助治療失?。篨T，GT紫杉類治療失?。耗壳吧袩o標準方案推薦，選擇卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類，單藥或聯(lián)合化療22第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五放射治療放療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法放療的主要作用緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險放射治療方法體外照射放射性核素23第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五放射治療放射治療緩解骨痛的總有效率59%~88%放療緩解骨痛的顯效需要一定的時間對于放療明顯顯效前的患者及放療不能完全控制疼痛的患者，仍需根據(jù)疼痛程度來使用止痛藥和雙膦酸鹽，而且可以根據(jù)病情使用負荷劑量24第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五體外照射體外照射是骨轉移姑息性放療的首選方法主要適應癥有癥狀的骨轉移用于緩解疼痛及恢復功能選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移25第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五體外照射骨轉移體外照射三種常用劑量及分割方法300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射注：三種方法緩解骨疼痛的療效及耐受性無明顯差異單次照射方案費用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療單次照射方案尤適于活動及搬動困難的晚期患者1ChowE,HarrisK,FanG,etal.JClinOncol2007,25:1423-1436.26第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五放射性核素治療緩解全身廣泛性骨轉移疼痛有效，但是骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復較緩慢（約12周）27第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五手術治療治療方法：固定術、置換術和神經松解術治療選擇固定術：選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間＞4周預防性固定術：可以考慮選擇性用于股骨轉移灶直徑>2.5cm股骨頸骨轉移骨皮質破壞>50%預期生存時間>4周的乳腺癌骨轉移患者28第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五止痛藥治療骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌癥治療基本原則1首選口服及無創(chuàng)給藥途徑按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意細節(jié)

WHO.Medicalneedforopioidanalgesics.Achievingbalanceinnationalopioidscontrolpolicy:GuidelinesforAssessment.Geneva:WHOPublication,2000,3-429第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五止痛藥物包括：非甾體類抗炎藥（乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉等）阿片類止痛藥（嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片等）輔助用藥(三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、NMDA受體拮抗劑）止痛藥治療30第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五止痛藥治療非甾體類抗炎藥是骨轉移疼痛止痛治療的基礎用藥當止痛效果不佳或出現(xiàn)中、重度疼痛時，推薦聯(lián)用阿片類止痛藥止痛藥可與雙膦酸鹽、放療等聯(lián)用綜合治療31第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用32第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五作用原理雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物作用機制1抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用抑制破骨細胞成熟抑制成熟破骨細胞的功能抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附于骨基質RussellRG.Ann.N.Y.Acad.Sci.2006Apr;1068:367-40133第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五適應癥高鈣血癥骨痛治療和預防骨相關事件（SREs）明確有骨轉移的乳腺癌患者，應首先考慮給予雙膦酸鹽作為基礎治療34第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五雙膦酸鹽的簡介由于雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連接的側鏈不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸鹽為代表第二代（含氮）：帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，抑制骨吸收的作用強于第一代藥物第三代（雜環(huán)結構含氮）：唑來膦酸和依班膦酸，在作用強度和療效方面比第二代又有了進一步提高RussellRG,XiaZ,DunfordJE,etal.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57.35第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五常用雙膦酸鹽的用量和用法第一代：氯屈膦酸二鈉，口服1600mg/d，共3~4周第二代：帕米膦酸鹽60~90mg，靜脈滴注>2小時，1次/3~4周第三代：唑來膦酸4mg，靜脈滴注>15分鐘，1次/3~4周36第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用37第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五雙膦酸鹽的使用適應癥和用藥時機專家觀點推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽骨轉移引起的高鈣血癥√骨轉移引起的骨痛√ECT異常，X線(或CT、或MRI)證實的骨轉移√ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞√影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀√ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√存在骨轉移風險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-5738第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用39第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五雙膦酸鹽的使用方法及注意事項在使用雙膦酸鹽前應檢測患者的血清電解質水平臨床研究表明，第一代氯屈膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都具有治療乳腺癌骨轉移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療SREs選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時接受的治療藥物

40第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五雙膦酸鹽的使用方法及注意事項雙膦酸鹽可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯(lián)用長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充500mg鈣和適量的維生素D對于腎功能不全(肌酐清除率>30ml/min)的患者中除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據(jù)不同產品的說明書進行減量調整或延長輸注時間41第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五雙膦酸鹽的使用方法及注意事項鑒于有文獻報告少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風險，因此使用前應注意進行口腔檢查、對進行適當?shù)念A防性治療，使用期間注意口腔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙在內的口腔手術，如治療期間無誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合，應盡早聯(lián)系專科處理1WeitzmanR,SauterN,EriksenEF,etal.CritRevOncolHematol.2007May;62(2):148-52.42第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用43第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五用藥時間雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為6~18個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年并應該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時可能成為晚期骨轉移患者唯一保留的全身用藥44第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五停藥指征用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關嚴重不良反應治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉移并危及生命臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥但專家組指出，經其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征45第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五發(fā)生SREs后是否可換藥預防再次SREs如果在應用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術、放療)，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物，但臨床實踐中不應停用，應該繼續(xù)用藥如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實46第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用47第四十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五生化標記物的作用骨生化標記物可反應骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度目前有部分生化指標可能幫助醫(yī)生了解患者對雙膦酸鹽的治療反應，但目前僅限于供研究使用，不建議臨床上作為常規(guī)應用48第四十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五目錄乳腺癌骨轉移概述乳腺癌骨轉移診斷方法乳腺癌骨轉移臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移治療乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識雙膦酸鹽類藥物的共性和個性雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機雙膦酸鹽的使用方法及注意事項用藥時間及停藥指征生化標記物的作用抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用49第四十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)CTIBL可以發(fā)生在不同年齡的患者，在化療、激素治療尤其是